ESSDAI評分對干燥綜合征向淋巴瘤轉(zhuǎn)化風(fēng)險(xiǎn)評估的相關(guān)研究進(jìn)展

李金徽，李文倩，樊家梅，陳婷

(1.青海大學(xué)研究生院，青海 西寧 810016；2.青海省人民醫(yī)院，青海 西寧 810007)

0 引言

原發(fā)性干燥綜合征(primary Sj?gren’s syndrome，PSS)是淋巴細(xì)胞浸潤外分泌腺體的一種自身免疫性疾病，臨床表現(xiàn)是多樣的，常見的癥狀為口干、眼干。臨床癥狀也可以來源于淋巴細(xì)胞浸犯其他的器官，如腎臟、肺等。本病常見于女性，發(fā)病的年齡多在40歲到60歲之間。在最近的研究中檢測到更多的風(fēng)險(xiǎn)因素會導(dǎo)致更高的淋巴瘤風(fēng)險(xiǎn)。PSS患者患淋巴瘤的風(fēng)險(xiǎn)是健康人的10-44倍，高于其他免疫系統(tǒng)疾病的發(fā)病幾率，且隨著病程時(shí)間的延長，患病率會逐漸增高[1]。這也使淋巴瘤成為了干燥綜s合征最嚴(yán)重的并發(fā)癥之一。盡管PSS合并淋巴瘤的患者只占了5%左右，但是如能夠幫助醫(yī)生更好的去識別哪些患者有著高的淋巴瘤發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)，并將這些患者進(jìn)行早期的檢測及干預(yù)，那將會給患者、家庭及社會減輕負(fù)擔(dān)。而ESSDAI評分是對干燥綜合征疾病活動(dòng)度的評分，具有較高的靈敏度。但現(xiàn)有的研究，并非ESSDAI評分中所有的領(lǐng)域都對評估淋巴瘤轉(zhuǎn)化風(fēng)險(xiǎn)有關(guān)，故本文就對近年來ESSDAI評分中部分領(lǐng)域?qū)SS合并淋巴瘤的風(fēng)險(xiǎn)評估進(jìn)行綜述。

1 ESSDAI評分

ESSDAI評分是歐洲風(fēng)濕病聯(lián)盟提出的PSS疾病活動(dòng)指數(shù)，其對PSS的評分內(nèi)容豐富，幾乎包括了全部PSS患者可能的系統(tǒng)變化，其中包括了全身癥狀、淋巴結(jié)病變、腺體病變、關(guān)節(jié)病變、皮膚病變、肺部病變、腎臟病變、肌肉病變、外周神經(jīng)病變、中樞神經(jīng)病變、血液系統(tǒng)病變、血清學(xué)變化12個(gè)系統(tǒng)變化。其中有著生物學(xué)的領(lǐng)域，并根據(jù)累及器官的嚴(yán)重程度來對其領(lǐng)域的項(xiàng)目評分。相較于其他活動(dòng)性指數(shù)評分來說，具有更高的靈敏度。但是對于現(xiàn)有的研究，并不是所有的領(lǐng)域評分對淋巴瘤風(fēng)險(xiǎn)評估有意義。全球ESSDAI評分分為低活動(dòng)(ESSDAI<5)、中等活動(dòng)(5≤ESSDAI≤13)和高活動(dòng)(ESSDAI≥14)[2]。在臨床實(shí)踐中觀察到PSS患者根據(jù)ESSDAI評分大多數(shù)疾病活動(dòng)度較低，但可能存在sicca表現(xiàn)、疲勞、體質(zhì)癥狀以及淋巴瘤風(fēng)險(xiǎn)因素。在一項(xiàng)獨(dú)立研究中，約三分之一的PSS患者出現(xiàn)淋巴瘤，ESSDAI分?jǐn)?shù)也都非常低[3]。

2 原發(fā)性干燥綜合征合并淋巴瘤的分型

淋巴瘤是PSS主要的惡性腫瘤，因不斷的對淋巴瘤進(jìn)行研究，故現(xiàn)在普遍接受世界衛(wèi)生組織對其進(jìn)行的分類。世界衛(wèi)生組織的分類將淋巴瘤分為B細(xì)胞或T、NK細(xì)胞腫瘤，然后將這些實(shí)體分為許多特定的亞型。雖然浸潤PSS患者唾液腺的絕大多數(shù)細(xì)胞是T細(xì)胞[4]，但是大部分的報(bào)道還是以B型淋巴瘤為主。在PSS合并有淋巴瘤常見的組織分型有黏膜相關(guān)淋巴組織型淋巴瘤、淋巴結(jié)邊緣區(qū)淋巴瘤、彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤、濾泡中心細(xì)胞淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤等。而其中粘膜相關(guān)淋巴組織型淋巴瘤、彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤及MZ淋巴瘤這三型就在占了PSS合并淋巴瘤的90%以上[5-7]。

3 干燥綜合征合并淋巴瘤的預(yù)測因素

3.1 全身癥狀

PSS患者常有全身乏力、疲倦感的癥狀，這樣的癥狀可能和患者全身性的炎癥有關(guān)。但ESSDAI評分中并未包括患者的自主癥狀，而是以發(fā)熱程度及體重的減輕來對該項(xiàng)進(jìn)行評分。這可能是制定ESSDAI評分時(shí)是通過醫(yī)生的客觀評價(jià)來對其評分，與患者的主觀因素區(qū)分開。比如對于非霍奇金淋巴瘤的患者常伴有發(fā)熱，且淋巴結(jié)及脾臟增大的癥狀少，而因?yàn)榻櫜煌钠鞴伲憩F(xiàn)的癥狀也是不同的，所以對于無法解釋的發(fā)熱并伴有PSS的患者，需警惕淋巴瘤的可能。

3.2 淋巴結(jié)病變

粘膜相關(guān)淋巴組織型淋巴瘤經(jīng)常累及局部淋巴結(jié)和脾臟。然而，彌漫性淋巴結(jié)腫大在非粘膜相關(guān)淋巴組織型淋巴瘤中更為常見。Brito-Zeron等報(bào)告，PSS診斷時(shí)淋巴結(jié)腫大的數(shù)量及脾臟是否腫大與所有血液腫瘤亞型的高風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)[8]。既往的研究也早已證明了患有和不患有相關(guān)自身免疫性疾病的非霍奇金淋巴瘤患者之間存在著顯著差異，伴有自身免疫性疾病的非霍奇金淋巴瘤的患者淋巴結(jié)外受累的比例高達(dá)87%，并且淋巴瘤特定的結(jié)外部位與自身免疫性疾病之間存在顯著關(guān)聯(lián)[9]。也有META分析將淋巴結(jié)的病變看做了淋巴瘤的獨(dú)立風(fēng)險(xiǎn)因素[10]。這PSS患者出現(xiàn)淋巴結(jié)腫大可能與B淋巴細(xì)胞活化因子促進(jìn)B淋巴細(xì)胞的分化有關(guān)。

3.3 腺體病變

大多數(shù)PSS患者的表現(xiàn)是以干燥癥狀為主的低疾病活動(dòng)期，但淋巴瘤可在約5%的病例中發(fā)生，且通常發(fā)生在腮腺或其他黏膜相關(guān)淋巴組織型淋巴瘤部位[11]。而大唾液腺腫脹通常涉及腮腺，這就意味著可能會使PSS中淋巴瘤演變的風(fēng)險(xiǎn)更高[12]。雖然唾液腺腫脹的癥狀發(fā)生在約30%的患者中[13]，但早有研究闡明了，與正常的人群相比，PSS相關(guān)的淋巴瘤對腮腺有著顯著的影響，該研究表明PSS患者患腮腺B細(xì)胞淋巴瘤的風(fēng)險(xiǎn)比正常人群高22-260倍，患腮腺黏膜相關(guān)淋巴組織淋巴瘤的風(fēng)險(xiǎn)高達(dá)90-1000倍[14,15]。這可能與PSS患者腺體中大量淋巴細(xì)胞浸潤，逐漸進(jìn)展為異位生發(fā)中心，而異位生發(fā)中心可以促進(jìn)淋巴瘤的發(fā)生。在隨訪中，很少有唾液腺腫脹的PSS患者發(fā)展為淋巴瘤。這也與Quartuccio等所報(bào)道不謀而合，只有當(dāng)在出現(xiàn)腮腺腫大的患者中，同時(shí)出現(xiàn)生物標(biāo)志物時(shí)，患者的淋巴瘤風(fēng)險(xiǎn)增加[16]。所以對于有持續(xù)腮腺腫脹的PSS患者，應(yīng)該行做腮腺活檢，這樣可能能夠更好地對其進(jìn)行淋巴瘤的風(fēng)險(xiǎn)評估。

3.4 關(guān)節(jié)病變

對于ESSDAI評分中的關(guān)節(jié)病變需排除骨性關(guān)節(jié)炎，且根據(jù)患者關(guān)節(jié)疼痛及累及關(guān)節(jié)滑膜炎的計(jì)數(shù)對其評分?，F(xiàn)已有多項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)了PSS患者中IgA-RF濃度普遍高于類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者，且IgA-RF在診斷PSS的靈敏度及特異性都較高[17,18]。Nocturne等通過多中心病例對照調(diào)查發(fā)現(xiàn)，RF濃度高的PSS患者發(fā)生淋巴瘤的風(fēng)險(xiǎn)增加[19]。而非惡性唾液腺腫脹和淋巴瘤的存在與陽性類風(fēng)濕因子和高丙種球蛋白血癥顯著相關(guān)，這可能與在PSS中，包括類風(fēng)濕因子陽性細(xì)胞在內(nèi)的B細(xì)胞的擴(kuò)增，然后b細(xì)胞在從多克隆向單克隆分化的過程中向淋巴瘤發(fā)展[20]。因此從目前的研究來看，RF適合用于PSS的疾病活動(dòng)度，也可作為PSS患者的預(yù)后因素。但在ESSDAI評分中的PSS患者，RF陽性并不一定會引起患者的多關(guān)節(jié)疼痛及滑膜炎的產(chǎn)生。所以單以關(guān)節(jié)疼痛及關(guān)節(jié)滑膜炎的個(gè)數(shù)來評估PSS的疾病活動(dòng)度或PSS向淋巴瘤轉(zhuǎn)化的風(fēng)險(xiǎn)度是有局限性的?？稍黾宇愶L(fēng)濕因子和其他相關(guān)指標(biāo)評估。

3.5 皮膚病變

系統(tǒng)性血管炎是PSS患者死亡的主要原因之一，發(fā)病原因主要與冷球蛋白有關(guān)[21]。其皮膚是主要的受累器官。ESSDAI主要是根據(jù)皮膚病變的范圍和潰瘍的存在將皮膚血管炎活性分為中度或高度。而皮膚紫癜伴或不伴有潰瘍的存在已被一致報(bào)道為原發(fā)性系統(tǒng)性紅斑狼瘡淋巴瘤發(fā)展的一個(gè)關(guān)鍵預(yù)后標(biāo)志。在PSS患者中，冷丙種球蛋白血癥與高丙種球蛋白血癥性紫癜是不同的，后者與多克隆B細(xì)胞過度活躍有關(guān)，而冷球蛋白血癥性血管炎是一種單克隆血管炎性過程，可將其視為前淋巴瘤的狀態(tài)[22,23]。而冷球蛋白血癥及高球蛋白血癥也正是在血清學(xué)變化中的指標(biāo)。

3.6 肺部病變

據(jù)統(tǒng)計(jì)有大約10%-20%的PSS患者存在肺的病變，主要癥狀是咳嗽或者呼吸困難，而其引起的肺疾病的病理變化主要是支氣管擴(kuò)張、肺間質(zhì)纖維化等?，F(xiàn)已有研究證明PSS合并肺疾病的患者與非B細(xì)胞血液學(xué)癌癥的高風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)[8]。現(xiàn)有的研究暫未證明肺疾病與淋巴瘤的發(fā)病有關(guān)。但已有多項(xiàng)病理報(bào)道PSS伴肺黏膜相關(guān)淋巴組織淋巴瘤。但曾有一例PSS伴淋巴瘤的患者，尸檢發(fā)現(xiàn)肝、肺、腎、骨髓、淋巴結(jié)等受彌漫大B淋巴瘤細(xì)胞浸潤[24]。肺黏膜淋巴相關(guān)組織淋巴瘤是一種少見的低度惡性的B淋巴細(xì)胞型非霍奇金淋巴瘤。這可能與慢性炎癥刺激或PSS引起的慢性B細(xì)胞功能失調(diào)有關(guān)，故對PSS合并肺部疾病的患者也需警惕淋巴瘤相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)。

3.7 血液系統(tǒng)病變

PSS的實(shí)驗(yàn)室預(yù)后標(biāo)志重要的是血細(xì)胞減少癥，尤其是白細(xì)胞計(jì)數(shù)低。Theander等也首次報(bào)道原發(fā)性干燥綜合征患者可能出現(xiàn)CD4+淋巴細(xì)胞減少癥，這主要與抗Ro抗體有關(guān)，同樣的也報(bào)道了CD4+淋巴細(xì)胞減少癥是淋巴增生性疾病的重要預(yù)測因子[25]。在多項(xiàng)研究中發(fā)現(xiàn)，白細(xì)胞減少癥、淋巴細(xì)胞減少癥已被報(bào)告為淋巴瘤的預(yù)測指標(biāo)[8,19]。所以PSS合并白細(xì)胞減少的患者需警惕淋巴瘤的發(fā)生。

3.8 血清學(xué)變化

血清學(xué)變化是根據(jù)PSS患者血清中單克隆抗體、補(bǔ)體、IGg水平以及高球蛋白血癥、冷球蛋白血癥分為低活動(dòng)度和高活動(dòng)度。與冷球蛋白相比，低補(bǔ)體血癥也是干燥綜合征的另一個(gè)關(guān)鍵免疫預(yù)后因素。多中心國家隊(duì)列中的幾項(xiàng)研究報(bào)告了低補(bǔ)體水平與PSS特征之間的顯著聯(lián)系，低補(bǔ)體血癥與淋巴瘤發(fā)展和死亡密切相關(guān)[26]?，F(xiàn)已公認(rèn)PSS患者伴有冷球蛋白血癥性血管炎可能會更頻繁地發(fā)展為淋巴瘤[27]。一項(xiàng)研究報(bào)告了冷球蛋白患者的平均ESSDAI評分為17.7，低C3評分患者的平均ESSDAI評分為11.3，低C4評分患者的平均ESSDAI評分為9.2，而陰性標(biāo)志物患者的平均ESSDAI評分為3.8[28]，而ESSDAI評分與淋巴瘤發(fā)展有著密切的關(guān)系。而Quartuccio等還報(bào)告了冷球蛋白陽性患者的ESSDAI和臨床ESSDAI評分明顯較高。冷球蛋白血癥與ESSDAI結(jié)構(gòu)域顯著相關(guān)，ESSDAI結(jié)構(gòu)域與淋巴瘤發(fā)展(體質(zhì)、淋巴結(jié)病、腺性、血液學(xué)和生物學(xué))更密切相關(guān)[29]。Retamozo等也發(fā)現(xiàn)原發(fā)性干燥綜合征患者的臨床癥狀和冷球蛋白血癥相關(guān)標(biāo)志物越多，淋巴瘤的風(fēng)險(xiǎn)則會越高[30]。在原發(fā)性干燥綜合征伴淋巴瘤的患者和PSS伴冷球蛋白血癥性血管炎但無淋巴瘤的患者中，所選生物標(biāo)志物的患病率沒有發(fā)現(xiàn)差異[31]。這表明淋巴瘤和冷球蛋白血癥在PSS中有非常嚴(yán)格的聯(lián)系。這也許PSS患者患有冷球蛋白血管炎時(shí)，淋巴瘤可能已經(jīng)存在，或者如果沒有檢測到淋巴瘤，應(yīng)考慮淋巴瘤發(fā)展的極高風(fēng)險(xiǎn)。

4 結(jié)論

Fragkioudaki等提出了一個(gè)包括七個(gè)預(yù)后標(biāo)記的NHL發(fā)展預(yù)測風(fēng)險(xiǎn)評分，并發(fā)現(xiàn)至少有三個(gè)因素的患者有40%的NHL發(fā)展概率，這對于那些有七個(gè)預(yù)后因素的患者來說是100%[32]。張等報(bào)告稱，與無風(fēng)險(xiǎn)因素的患者相比，有三個(gè)或三個(gè)以上風(fēng)險(xiǎn)因素的患者惡性腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)增加了約30倍(只有一個(gè)風(fēng)險(xiǎn)因素的患者惡性腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)僅增加了3倍)[33]。Quartuccio等使用了四種獨(dú)立的生物標(biāo)志物，并報(bào)道了在這些標(biāo)志物中至少有兩種存在的情況下診斷淋巴瘤的敏感性為72%，特異性為79%，陽性和陰性預(yù)測值分別為44%和92%[16]。ESSDAI評分的增加是PSS患者發(fā)生淋巴瘤的一個(gè)預(yù)測因素，但如果目前僅基于ESSDAI對原發(fā)性干燥綜合征活動(dòng)的評分可能具有一定的局限性，需要再次修改評分系統(tǒng)。評估腺體腫脹和冷球蛋白血癥，提示更高的炎癥和MALT淋巴增生，可能比ESSDAl更好地預(yù)測淋巴瘤的發(fā)展，與未發(fā)生淋巴瘤的PSS患者相比總的來說，PSS中這兩種預(yù)測淋巴瘤的有用性得到了證實(shí)，在目前PSS對照組中更長的隨訪可能顯示出更強(qiáng)的相關(guān)性。其他的淋巴瘤預(yù)測因子在PSS中也得到了強(qiáng)調(diào)。但仍需要在ESSDAI的基礎(chǔ)上進(jìn)行修改，才能更好地對PSS向淋巴瘤轉(zhuǎn)化的風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行評估。