PLR、胱抑素C與阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征 血管內(nèi)皮功能研究進(jìn)展

王圓鶴，韓吉祥

(青海大學(xué)附屬醫(yī)院，青海 西寧 810000)

0 引言

隨著生活水平的提高，阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征目前已成為發(fā)病率極高的一種影響多系統(tǒng)的疾病，發(fā)病率逐年上升。

阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征(OSAS)是一種常見的疾病，其特征是睡眠期間反復(fù)出現(xiàn)上呼吸道阻塞，導(dǎo)致許多病理事件，包括睡眠中反復(fù)出現(xiàn)的血氧飽和度降低、高碳酸血癥和睡眠碎片。阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征幾乎影響到每個(gè)系統(tǒng)，并可能導(dǎo)致心血管疾病、2型糖尿病、代謝綜合征、中風(fēng)和心源性猝死[1-3]，同時(shí)阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣的發(fā)病率逐年上升。阻塞性睡眠呼吸暫停(OSA)以慢性間歇性缺氧(CIH)為特征，它常常與氧化應(yīng)激增加和細(xì)胞損傷有關(guān)，會(huì)導(dǎo)致內(nèi)皮功能障礙、血管炎癥和血小板活化和聚集性增加[4-8]。內(nèi)皮功能障礙是動(dòng)脈粥樣硬化和其他心血管疾病發(fā)病機(jī)制中的一個(gè)重要的早期事件，其特征是一氧化氮(NO)的產(chǎn)生減少導(dǎo)致內(nèi)皮依賴性血管舒張功能受損[9-11]。氧化應(yīng)激增加和炎癥與一氧化氮(NO)水平降低是導(dǎo)致內(nèi)皮功能障礙的根本機(jī)制[12,13]。在阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征患者中，氧化應(yīng)激被認(rèn)為是由CIH引起的，這是阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征的一個(gè)標(biāo)志，氧化應(yīng)激引發(fā)炎癥，進(jìn)而促進(jìn)氧化應(yīng)激[14-15]，這兩種成分會(huì)產(chǎn)生氧化應(yīng)激和炎癥相互加強(qiáng)的惡性循環(huán)，從而導(dǎo)致內(nèi)皮功能障礙，從而導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化[16-19]。本文簡單總結(jié)了目前PLR、胱抑素C與OSAHS血管內(nèi)皮功能損害的研究現(xiàn)狀。

1 氧化應(yīng)激、血小板與血管內(nèi)皮的關(guān)聯(lián)

1.1 氧化應(yīng)激

氧化應(yīng)激是氧化與抗氧化相互作用的失衡導(dǎo)致的一種反應(yīng)，從而使氧化物在體內(nèi)或細(xì)胞內(nèi)蓄積，最終導(dǎo)致組織損傷的過程。其中間歇性缺氧被認(rèn)為是氧化應(yīng)激最主要的原因。間歇性缺氧導(dǎo)致與低氧相關(guān)的自由基的形成和氧化應(yīng)激的增加[20]。自由基或活性氧物種(ROS)是具有一個(gè)或多個(gè)未配對的原子或分子外軌道上的電子，因此很容易發(fā)生化學(xué)反應(yīng)。由于ROS是正常的氧代謝的副產(chǎn)物，在正常的細(xì)胞呼吸過程中產(chǎn)生，酶和非酶的抗氧化系統(tǒng)已經(jīng)進(jìn)化出來以消除多余的自由基。當(dāng)ROS的生成超過細(xì)胞抗氧化機(jī)制清除它們的能力時(shí)，氧化應(yīng)激和對細(xì)胞和組織的損害就會(huì)隨之而來[21]。

1.2 血小板

血小板(Platelets，PLT)與氧化應(yīng)激相關(guān)，血小板是血液成分的一種，屬于無核血細(xì)胞，主要來源于骨髓的巨核細(xì)胞，血小板也是可溶性的最大來源CD40L這導(dǎo)致了活性氧化簇(ROS)并上調(diào)中性粒細(xì)胞中黏附分子，血小板能夠與外周血液中循環(huán)的所有類型的細(xì)胞相互作用[22]。隨著慢性間歇性低氧患者中大量活性氧的產(chǎn)生，氧化活性產(chǎn)物堆積導(dǎo)致氧化應(yīng)激損傷，從而導(dǎo)致血管壁、內(nèi)皮細(xì)胞受損。損傷的內(nèi)皮細(xì)胞會(huì)發(fā)生變性、壞死、脫落等，暴露出血流環(huán)境中的內(nèi)皮下的膠原纖維，從而激活內(nèi)源性凝血系統(tǒng)，最終形成血栓[23]。受損的內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生白細(xì)胞介素(Interleukin IL)-1，IL-6，IL-8，IL-11，IL-18和一氧化氮等多種細(xì)胞因子，繼而導(dǎo)致骨髓產(chǎn)生體積增大的血小板，受損的內(nèi)皮細(xì)胞也可導(dǎo)致血管舒張功能障礙，加速血小板的聚集和黏附，導(dǎo)致出現(xiàn)血栓，使得管腔出現(xiàn)堵塞和狹窄，血液流動(dòng)受阻，導(dǎo)致患者出現(xiàn)心肌缺血、缺氧等一系列的功能改變以及結(jié)構(gòu)改變[24]。血小板/淋巴細(xì)胞比值(PLR)可評(píng)價(jià)血小板潛在炎癥作用和急性應(yīng)激狀態(tài)下皮質(zhì)醇功能的綜合效應(yīng)[25]，在炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)中血小板、淋巴細(xì)胞以及內(nèi)皮細(xì)胞相互作用可以促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生是OSAHS患者體內(nèi)普遍存在慢性炎癥反應(yīng)[26]。

2 氧化應(yīng)激與淋巴細(xì)胞

氧化應(yīng)激同時(shí)也是缺氧-復(fù)氧機(jī)制，氧化應(yīng)激可引起全身性炎癥反應(yīng)，而全身的炎癥反應(yīng)更可進(jìn)一步加重炎癥細(xì)胞的活躍。缺氧的同時(shí)加重氧化應(yīng)激導(dǎo)致自由基或活性氧物種(ROS)的明顯增多，ROS的來源可以是線粒體、白細(xì)胞或內(nèi)皮細(xì)胞，自內(nèi)皮和白細(xì)胞的循環(huán)和細(xì)胞黃嘌呤氧化酶以及膜結(jié)合的NADPH氧化酶可導(dǎo)致氧化應(yīng)激進(jìn)一步增加，缺氧后的再灌注-復(fù)氧激活了多種細(xì)胞，包括內(nèi)皮細(xì)胞、白細(xì)胞和淋巴細(xì)胞等，因此在缺氧-復(fù)氧的不斷循環(huán)中激活的細(xì)胞的反復(fù)作用更進(jìn)一步加重了血管內(nèi)皮的損傷[27]。

3 氧化應(yīng)激與胱抑素C

胱抑素家族由一組參與多種生物學(xué)過程的蛋白質(zhì)組成，包括免疫調(diào)節(jié)和炎癥，胱抑素c(CysC) 是機(jī)體內(nèi)部氧化應(yīng)激等最常用的指標(biāo)，抵御微生物的免疫防御中起著關(guān)鍵作用，可反映機(jī)體的氧化應(yīng)激狀態(tài)[28]。胱抑素c(CysC) 是一種在體液中大量表達(dá)的分泌型半胱氨酸蛋白酶抑制劑，也是一種低分子量蛋白質(zhì)，對維持細(xì)胞外基質(zhì)的平衡具有重要作用[29]，胱抑素c(CysC) 在轉(zhuǎn)錄和翻譯后水平都受調(diào)控，造血細(xì)胞系產(chǎn)生的胱抑素c(CysC) 對胱抑素c(CysC) 的系統(tǒng)庫有重要貢獻(xiàn)，此外，胱抑素c(CysC) 通過各種機(jī)制與許多病理過程直接相關(guān)，新的研究報(bào)告胱抑素c(CysC) 直接參與了除腎臟疾病以外的許多致病過程，如心血管疾病和炎癥[30,31]。胱抑素c(CysC) 在心腦血管疾病發(fā)病時(shí)敏感性較高，是心腦血管疾病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素之一[32]。低氧血癥可導(dǎo)致氧化應(yīng)激和炎細(xì)胞因子表達(dá)異常，引起血管內(nèi)皮損傷，胱抑素C調(diào)控基因相關(guān)蛋白酶含量升高，進(jìn)而促使胱抑素C大量表達(dá)[33]。胱抑素c(CysC) 也具有抑制血管緊張素轉(zhuǎn)換酶活性的作用[34]，進(jìn)一步導(dǎo)致血管活性物質(zhì)-內(nèi)皮素(ET)的增加，血管活性物質(zhì)-內(nèi)皮素(ET)最強(qiáng)最持久的縮血管升壓活性多肽，其產(chǎn)生的強(qiáng)力縮血管效應(yīng)對血管的牽拉產(chǎn)生的血管壁剪切應(yīng)力可激活血小板，增強(qiáng)血小板的聚集、黏附反應(yīng)，抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞抗纖溶物質(zhì)的釋放，故胱抑素c(CysC)的升高在一定程度上也可以反映內(nèi)皮細(xì)胞損傷的程度。

綜上所訴，睡眠呼吸暫停低通氣綜合征是因反復(fù)的夜間缺氧從而引起多系統(tǒng)損害的一種疾病。近年來，世界各地針對睡眠呼吸暫停低通氣綜合征的關(guān)注越來越多，而因缺氧所致的氧化應(yīng)激的機(jī)制及對血管內(nèi)皮功能的影響受到普遍的關(guān)注與重視，從而尋找能夠造成影響最小的方法，因此，對于睡眠呼吸暫停低通氣綜合征所導(dǎo)致的血管內(nèi)皮功能的損害探索新型有效、尋找簡便易行、經(jīng)濟(jì)有效的生物學(xué)標(biāo)志物，可為OSAHS的病情評(píng)估及相關(guān)治療療效判斷提供更有價(jià)值的方法和手段。