飲食鉀與腎功能關(guān)系的研究進(jìn)展

丁 妍 1，常立陽

1.浙江中醫(yī)藥大學(xué)，浙江 310053；2.杭州市中醫(yī)院

慢性腎臟病(chronic kidney disease,CKD)是一個重大的全球公共衛(wèi)生健康問題，我國成年人中未標(biāo)化慢性腎臟病患病率為12.49%[1]，不僅與心血管疾病(cardiovascular disease,CVD)、高血壓、糖尿病等疾病發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)，還與醫(yī)療費用增加、住院率和死亡率增加相關(guān)[2]。慢性腎臟病一體化治療的重要部分之一是飲食營養(yǎng)治療，由于高鉀血癥(hyperkalemia,HK)發(fā)生率為14%～20%[3]，除了引起慢性腎臟病病人肌無力、軟癱外，最嚴(yán)重的后果是心搏驟停導(dǎo)致猝死，所以在飲食鉀攝入方面，公共衛(wèi)生工作主要關(guān)注慢性腎臟病病人的低鉀飲食(2～3 g/d)，以預(yù)防高鉀血癥。近年來，越來越多研究發(fā)現(xiàn)飲食鉀攝入能夠延緩慢性腎臟病腎功能下降[4?9]，但也有研究得出完全相反的結(jié)論[10]。關(guān)于飲食鉀與腎功能的關(guān)系一直備受爭議[11]，為進(jìn)一步明確，現(xiàn)從鉀的生理與代謝、鉀與腎功能、有機(jī)鉀與無機(jī)鉀3個方面進(jìn)行綜述。

1 鉀的生理與代謝

鉀是生命必需的電解質(zhì)之一。人體內(nèi)鉀總量約為50 mmol/kg，其中98%分布在細(xì)胞內(nèi)液，2%分布在細(xì)胞外液。細(xì)胞內(nèi)液高濃度鉀(120～140 mmol/L)是細(xì)胞進(jìn)行功能活動的必需，有助于維持細(xì)胞生長和酸堿平衡、酶系統(tǒng)的生物化學(xué)作用、DNA與蛋白質(zhì)的合成[12]。細(xì)胞外液鉀離子濃度為4～5 mmol/L，若血漿鉀離子濃度失衡會導(dǎo)致肌肉無力、癱瘓和心律失常。鉀穩(wěn)態(tài)是通過內(nèi)部和外部鉀平衡的綜合作用實現(xiàn)的，當(dāng)體內(nèi)鉀含量波動時，調(diào)節(jié)鉀平衡的短時機(jī)制是鉀在細(xì)胞內(nèi)外液間的轉(zhuǎn)移，鉀平衡的長期調(diào)節(jié)最終取決于腎臟[13]。人體飲食鉀攝入約100 mmol/d，通常汗液排鉀量約5 mmol/d，糞便排鉀量5～10 mmol/d，尿液中鉀排泄量約90 mmol/d，所以腎臟排鉀在維持鉀穩(wěn)態(tài)中起著至關(guān)重要的作用。在正常狀態(tài)下，腎小球濾過的鉀80%～90%在近曲小管被重吸收，尿鉀排泄主要取決于遠(yuǎn)曲小管和集合管分泌。并且，這一排鉀機(jī)制受到許多因素的影響，影響尿鉀排泄的主要因素為飲食鉀攝入量、腎鉀排泄功能、藥物的使用與酸堿平衡狀態(tài)[14]。

2 鉀與腎功能

6項隊列研究[4?9]表明，較高的尿鉀排泄與更好的腎臟預(yù)后相關(guān)。但其中1項研究[10]得出相反的結(jié)果，尿鉀排泄量越高，腎功能下降越快。另外兩項研究[15?16]發(fā)現(xiàn)，較低的尿鈉/鉀能延緩慢性腎臟病進(jìn)展。在基于人群的研究中，Smyth等[4]在隊列研究中進(jìn)行了分析，28 879名受試者腎小球濾過率（e GFR）為（68±18）mL/（min?1.73 m2），平均隨訪時間4.5年。結(jié)果顯示，尿鉀排泄量越高，腎功能下降(e GFR下降30%或開始透析)風(fēng)險越低。Kieneker等[5]在隊列研究中進(jìn)行了分析，5 315名受試者e GFR為（97±6）mL/（min?1.73 m2），中位隨訪時間10.3年。結(jié)果顯示，尿鉀排泄量每標(biāo)準(zhǔn)差減少21 mmol/d，腎功能下降[eGFR<60 mL/（min?1.73 m2）或蛋白尿>30 mg/d]風(fēng)險高16%。Araki等[6]分析了日本2型糖尿病病人24 h尿鉀排泄和腎不良結(jié)局之間的關(guān)系，在11年的隨訪中，高尿鉀排泄組的病人比低尿鉀排泄組e GFR下降的更少。Van Noordenne等[7]分析了腎病門診病人，隨訪時間為12.7年，發(fā)現(xiàn)高鉀攝入(>80 mmol/d)發(fā)生e GFR降低和腎臟代替治療的風(fēng)險更低。

在基于慢性腎臟病人群的研究中，Kim等[8]在KNOW?CKD(Korean Cohort Study for Outcomes inPatients with Chronic Kidney Disease)隊列中進(jìn)行了研究，1 821例慢性腎臟病1～5期的受試者，e GFR中位數(shù)為47 mL/（min?1.73 m2）。這個研究用24 h尿鉀、點尿鉀/尿肌酐、點尿鉀濃度3種測量方式評估尿鉀的排泄水平，均表明尿鉀排泄水平越高，慢性腎臟病進(jìn)展風(fēng)險越低。Leonberg等[9]在MDRD(modification of diet in renal disease)隊列中進(jìn)行了研究，5 840例慢性腎臟病2～4期的受試者，eGFR為（32±12）mL/（min?1.73 m2），中位隨訪時間為6.1年。結(jié)果顯示，尿鉀排泄量每增加1個標(biāo)準(zhǔn)差(23 mmol/d)，全因死亡率降低17%，但尿鉀排泄高低與腎衰竭無關(guān)?？赡苁且驗檠芯繉ο笾饕悄贻p、晚期慢性腎臟病人群，所以此結(jié)論無法推廣到一般慢性腎臟病人群。但是，He等[10]在CRIC(chronic renal insufficiency cohort)隊列中分析，得出了完全相反的結(jié)論。3 939例慢性腎臟病1～5期的受試者，eGFR為（44±15）mL/（min?1.73 m2）。結(jié)果顯示，尿鉀排泄越高，腎功能下降(eGFR下降50%或終末期腎臟病)風(fēng)險越高，慢性腎臟病進(jìn)展風(fēng)險越高。

Kim等[8]的KNOW?CKD隊列研究結(jié)果是可靠的，因為3種不同的尿鉀排泄評估方式均顯示出一致的結(jié)果，其他隊列研究的相似結(jié)果也能證明這一點。He等[10]的CRIC隊列研究結(jié)論完全相反的原因可能有以下幾點：①結(jié)果差異可能是由于受試者存在種族差異。有研究顯示，鉀離子的代謝因種族因素會存在差異；Palacios等[17]采用對照飲食試驗比較黑人和白人鉀平衡之間的種族差異，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，黑人的尿鉀排泄率均低于白人；Kim等[8]的KNOW?CKD隊列研究只涉及韓國人，而He等[10]的CRIC研究有40%黑人、60%白人。②參與的受試者腎功能水平不同。He等[10]的CRIC隊列研究的受試者大多處于慢性腎臟病中期，平均e GFR低于Kim等[8]的KNOW?CKD隊列中的受試者。③樣本個體之間有差異，慢性腎臟病病人平均eGFR低者可能接受過飲食療法的教育，限制鈉、鉀的攝入。④當(dāng)前的研究假設(shè)尿鉀排泄是飲食鉀攝入的估計值，但是隨著eGFR的下降，直腸代償泌鉀會增強(qiáng)，所以尿鉀排泄無法完全反映飲食攝入量[18]。⑤可能與不同的慢性腎臟病病人使用不同藥物的混雜作用有關(guān)。

目前，尿鈉/鉀預(yù)測腎功能進(jìn)展的結(jié)果相對一致。Koo等[15]研究2 238例慢性腎臟病1～5期的受試者，根據(jù)24 h尿鈉/鉀比值分成4組，結(jié)果顯示，尿鈉/鉀越高，腎功能下降(eGFR下降50%或終末期腎臟病)的風(fēng)險越高。Deriaz等[16]進(jìn)行了24 h尿鈉/鉀是否為腎功能下降預(yù)測因子的研究，也得出了一致的結(jié)論，尿鈉/鉀越高，慢性腎臟病進(jìn)展風(fēng)險越大。

隊列研究不能推導(dǎo)出因果關(guān)系的結(jié)論，因此，有必要進(jìn)行臨床試驗證明飲食鉀對腎功能的影響。盡管臨床試驗有待驗證，仍有實驗數(shù)據(jù)支持鉀可以通過多種途徑保護(hù)腎臟。①第1種途徑是延緩腎臟纖維化進(jìn)程。Ardiles等[19]進(jìn)行了一項白蛋白超負(fù)荷慢性腎臟病模型大鼠高鉀飲食(2%KCl)和無鉀飲食的對照研究，結(jié)果顯示，無鉀飲食組大鼠腎間質(zhì)纖維化以及近曲小管上皮細(xì)胞微結(jié)構(gòu)重塑，而高鉀飲食組大鼠的腎纖維化顯著降低。這與Cárdenas等[20]的研究結(jié)果一致，該研究關(guān)注緩激肽在超負(fù)荷蛋白尿大鼠模型中的抗纖維化作用，通過給予大鼠高鉀飲食，能上調(diào)激肽系統(tǒng)，下調(diào)腎轉(zhuǎn)化生長因子(TGF?β)表達(dá)，觀察到大鼠腎小管間質(zhì)纖維化減少。腎纖維化的最終通路主要是TGF?β的mRNA和蛋白質(zhì)的表達(dá)，TGF?β是一種促纖維化的關(guān)鍵因子。鉀攝入會刺激激肽通路的活性，增強(qiáng)激肽釋放酶的合成和排泄，緩激肽可以減輕腎小管上皮細(xì)胞轉(zhuǎn)分化，降低白蛋白誘導(dǎo)的TGF?β生成，能夠改善腎臟纖維化。研究證明，補(bǔ)充鉀在慢性腎纖維化的治療中有價值。②鉀離子保護(hù)腎臟的第2種途徑是減輕腎臟炎癥狀態(tài)。Wang等[21]發(fā)現(xiàn)，在經(jīng)過腎大部分切除術(shù)造成慢性腎功能不全的大鼠中，補(bǔ)鉀組能夠抑制腎臟炎癥，表現(xiàn)為巨噬細(xì)胞浸潤減少，炎性細(xì)胞因子表達(dá)降低，NF?kappa B活性降低。研究表明，補(bǔ)充鉀可以減輕腎臟炎癥狀態(tài)，從而調(diào)節(jié)慢性腎臟病腎臟損傷的進(jìn)程。③鉀離子保護(hù)腎臟的第3種途徑是促進(jìn)醛固酮離子轉(zhuǎn)運。With Nolysine Kinase(WNK1)激酶是一種絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶，它有兩個轉(zhuǎn)錄本，長轉(zhuǎn)錄本W(wǎng)NK1?L和短轉(zhuǎn)錄本W(wǎng)NK1?KS。WNK1是腎臟多個離子轉(zhuǎn)運體及其通道的轉(zhuǎn)運蛋白，與醛固酮離子的轉(zhuǎn)運途徑有關(guān)。WNK1?KS能夠促進(jìn)鈉離子通道（ENaC）介導(dǎo)的Na離子重吸收，拮抗WNK1?L對腎臟髓質(zhì)外鉀通道(ROMK)介導(dǎo)的鉀離子分泌的抑制作用，從而促進(jìn)鉀離子分泌，降低尿鈉排泄。呂晶玉等[22]發(fā)現(xiàn)，給予小鼠高鉀飲水后，小鼠尿鉀的濃度會提高，尿鈉的濃度會降低。結(jié)果顯示，鉀攝入使WNK1?KS作用增強(qiáng)，增加尿鉀的排泄，降低尿鈉的排泄。研究證明，尿鈉/肌酐每增加100 mmol/g,腎病發(fā)展成終末期腎臟病的風(fēng)險就增加1.61倍,從而鉀攝入可以降低病人腎臟替代治療的風(fēng)險[23]。④鉀離子保護(hù)腎臟的第4種途徑是降低體內(nèi)酸負(fù)荷，減輕腎臟負(fù)擔(dān)。機(jī)體內(nèi)酸與堿的差異會導(dǎo)致酸負(fù)荷(凈內(nèi)源性酸產(chǎn)生)，必須通過腎臟排泄來維持酸堿平衡。Scialla等[24]描述了酸負(fù)荷和腎臟惡化之間的直接關(guān)聯(lián)，體內(nèi)酸負(fù)荷越重，腎臟惡化程度越快。在慢性腎臟病病人中，隨著腎單位的減少，剩余的腎單位為了增加酸排泄，會激活腎單位血管緊張素醛固酮系統(tǒng)，內(nèi)皮素?1氨生成增加，導(dǎo)致遠(yuǎn)端腎小管酸排泄增加，加重腎損傷。更多的鉀攝入可以結(jié)合體內(nèi)有機(jī)陰離子檸檬酸根和乙酸根，減輕酸負(fù)荷，從而延緩慢性腎臟病的進(jìn)展。

飲食鉀攝入對腎臟的有益影響還與以下原因有關(guān)。飲食鉀攝入可以減弱血管阻力[25?26]，降低血壓[27]，減輕腎小球的高壓力狀態(tài)，減慢腎功能下降。此外，一項大型流行病學(xué)研究表明，在調(diào)整血壓變量和心血管危險因素后，飲食鉀攝入量低與心血管疾病的發(fā)生率高有關(guān)[28]。高血壓或心血管疾病是導(dǎo)致腎功能下降的危險因素之一，所以飲食鉀攝入對合并高血壓、心血管疾病的慢性腎臟病病人有益。綜上所述，鉀對腎臟有保護(hù)作用[29]，但不同分期慢性腎臟病病人攝入鉀仍需謹(jǐn)慎，對于合并高鉀血癥的慢性腎臟病病人有必要實施飲食鉀限制[13]。因此，仍需要進(jìn)行臨床研究以識別可受益的慢性腎臟病病人。

3 有機(jī)鉀與無機(jī)鉀

植物性飲食是強(qiáng)調(diào)豆類、全谷物、蔬菜和水果為基礎(chǔ)的飲食模式并攝入少量動物食品[30?31]。由于植物食品中的高鉀含量，傳統(tǒng)上認(rèn)為植物性飲食對慢性腎臟病病人存在高鉀血癥的風(fēng)險[32]，但當(dāng)前文獻(xiàn)中尚未檢索到隨機(jī)對照試驗支持這個觀點[33]。2020年，改善全球腎臟病組織(Kidney Disease:Improving Global Out?comes，KDIGO)的報告指出[34]，缺乏直接證據(jù)支持慢性腎臟病病人的鉀限制，并認(rèn)為限制鉀攝入以預(yù)防高鉀血癥的做法會使慢性腎臟病病人失去植物性飲食的益處。盡管植物性飲食中含大量鉀離子，但高膳食纖維可增加腸運動防止鉀的吸收[35]，使其生物利用度低，且鉀離子通常與非氯化物陰離子碳酸氫鹽一起攝入，可促進(jìn)尿鉀排泄[36]。Claudia等[32]研究顯示，870例慢性腎臟病1～5期的受試者隨訪時間為（40±14）個月，基于植物性飲食和基于動物性飲食的慢性腎臟病病人血鉀水平和高鉀血癥患病率差異無統(tǒng)計學(xué)意義。目前，已有研究證明，增加蔬菜、水果的攝入量不會引起慢性腎臟病3～4期病人的高鉀血癥[37?39]，并且可以降低飲食中酸負(fù)荷[40]，延緩慢性腎臟病病人腎功能下降[41]。Goraya等[37,42]進(jìn)行了兩項試驗，對慢性腎臟病3期病人實施植物性飲食，將飲食酸減少50%，隨訪3年發(fā)現(xiàn)，與對照組相比，植物性飲食組能保持eGFR，減輕腎損傷。對慢性腎臟病4期的病人實施植物性飲食，將飲食酸減少50%，隨訪1年，結(jié)果顯示腎臟損傷的尿液指標(biāo)下降，且未增加慢性腎臟病病人的血清鉀離子濃度。這兩項研究表明，植物性飲食不僅能減輕慢性腎臟病3～4期腎臟損害，而且沒有產(chǎn)生高鉀血癥。但這些研究在納入病人時，都排除了晚期慢性腎臟病病人，所以植物性飲食對晚期慢性腎臟病病人的影響并不清楚。高鉀血癥的主要決定因素是e GFR[32]，隨著e GFR的下降，高鉀血癥患病率逐漸增加。在eGFR<20 mL/（min?1.73 m2）的病人中，高鉀血癥的患病率高達(dá)31%[43]。所以，在晚期慢性腎臟病病人中，建議臨床醫(yī)生使用新型鉀結(jié)合劑作為輔助治療，可使晚期慢性腎臟病病人獲得植物性飲食的益處，又不會增加高鉀血癥的風(fēng)險[44]。

綜上所述，植物性飲食能延緩慢性腎臟病進(jìn)展，除了降低飲食酸負(fù)荷，還能降低磷負(fù)荷，增加膳食纖維、抗氧化物、礦物質(zhì)、維生素和蘿卜硫烷等有益物質(zhì)，這些都與改善慢性腎臟病預(yù)后有關(guān)[45]。但目前尚無臨床研究能保證慢性腎臟病病人實施植物性飲食的安全性，仍需進(jìn)行隨機(jī)對照試驗以進(jìn)一步探究。

植物性飲食存在諸多好處，比口服無機(jī)鉀補(bǔ)充劑更具有優(yōu)勢，但慢性腎臟病病人飲食鉀攝入量比較模糊[46]。無機(jī)鉀補(bǔ)充劑的優(yōu)點是較為方便，更容易掌握鉀攝入量，誘發(fā)高鉀血癥的風(fēng)險較低。Gritter等[47]進(jìn)行的“K+in CKD”研究，選取了399例慢性腎臟病3b～4期的受試者(eGFR為15～44 mL/（min?1.73 m2）)，接受氯化鉀、檸檬酸鉀(K+為40 mmol/d)或安慰劑治療2年。這是較早研究鉀補(bǔ)充劑是否具有腎臟保護(hù)作用、是否能夠延緩慢性腎臟病病人腎功能下降的臨床試驗。初步數(shù)據(jù)顯示，鉀攝入不是血清鉀離子濃度的主要決定因素，對非晚期慢性腎臟病病人補(bǔ)充鉀離子(K+為40 mmol/d)是安全的，無機(jī)鉀對慢性腎臟病病人的作用仍需要進(jìn)一步研究。

4 小結(jié)

大多數(shù)研究證明，飲食鉀攝入能夠保護(hù)腎臟，延緩腎功能下降。目前富含有機(jī)鉀的植物性飲食備受關(guān)注，但尚未檢索到有臨床研究能保證其安全性。目前，關(guān)于無機(jī)鉀補(bǔ)充劑的隨機(jī)對照試驗正處于研究中，以明確攝入鉀離子是否能夠改善慢性腎臟病病人的腎功能。未來需要多中心、大樣本的隨機(jī)對照試驗，以確定補(bǔ)充鉀離子對不同分期慢性腎臟病病人的作用。