高尿酸血癥與心血管疾病關(guān)系的研究進(jìn)展

李毓龍，余松川，賀臘

(簡陽市人民醫(yī)院 實(shí)驗(yàn)醫(yī)學(xué)科，四川 簡陽 641400)

0 引言

由于全球經(jīng)濟(jì)的快速發(fā)展，加之人們的生活方式和飲食結(jié)構(gòu)的改變，全球高尿酸血癥(hyperuricemia, HUA) 的發(fā)病率逐年升高，且此病癥出現(xiàn)年輕化的趨勢，由此造成的經(jīng)濟(jì)損失和社會(huì)負(fù)擔(dān)不可估量。尿酸(uric acid，UA)是嘌呤的代謝產(chǎn)物，當(dāng)機(jī)體代謝發(fā)生改變時(shí)可導(dǎo)致體內(nèi)UA 濃度的改變。國際上將HUA 的診斷定義為：正常嘌呤飲食狀態(tài)下，非同日兩次空腹SUA 水平：男性＞420 μmol/L，女性＞360 μmol/L[1]。HUA 已成為繼糖尿病之后的第二大代謝疾病。傳統(tǒng)觀念認(rèn)為UA 與痛風(fēng)有著密切關(guān)系，近年來，隨著研究的不斷深入，越來越多的文獻(xiàn)指出SUA 與心腦血管疾病的發(fā)生和發(fā)展息息相關(guān)。本文就HUA 與心血管統(tǒng)疾病之間的關(guān)系作一綜述，旨在提高臨床認(rèn)識(shí)，并為臨床診治及研究提供依據(jù)。

1 尿酸

尿酸是由C、H、O、N 等元素構(gòu)成的有機(jī)化合物，分子式為C5H4N4O3。其合成代謝有兩種途徑[2]: 一種是以甘氨酸、天冬氨酸、谷氨酰胺、甲?；O2等為原料經(jīng)過一系列的步驟合成次黃嘌呤，經(jīng)黃嘌呤氧化酶兩次氧化生成尿酸；二是利用體內(nèi)游離的核苷和(或)堿基，經(jīng)簡單反應(yīng)過程生成嘌呤核苷酸進(jìn)而氧化生成尿酸。正常情況下，人體每天要產(chǎn)生并排出UA 800-1000 mg[3]，使機(jī)體處于平衡狀態(tài)。其中大約70%經(jīng)腎臟排泄，只有30%從腸道和膽道排泄[4]。但如果體內(nèi)UA 產(chǎn)生過多來不及排泄或者UA 排泄機(jī)制退化(如腎小球?yàn)V過率下降)，則會(huì)導(dǎo)致體內(nèi)UA 滯留過多，影響機(jī)體細(xì)胞的正常功能，從而導(dǎo)致一系列氧化應(yīng)激和細(xì)胞功能障礙，引起系列疾病。

2 高尿酸血癥的流行病學(xué)

目前都認(rèn)為HUA 的患病與遺傳、性別、年齡、生活方式等多種外界因素密切相關(guān)，我國不同地區(qū)HUA 患病率存差異較大。一項(xiàng)基于我國15 個(gè)省份的18~59 歲成年居民血清尿酸水平及高尿酸血癥患病狀況顯示[5]：我國成年居民血清尿酸平均水平為288.0μmol/L，總患病率為9.8%；其中男性高尿酸血癥患病率為15.1%高于女性(5.8%)，城市居民高尿酸血癥患病率為10.9%高于農(nóng)村居民(9.1%)。在中國西南地區(qū)，一項(xiàng)報(bào)道[6]指出 35-79 歲成年人的高尿酸血癥患病率為13.5%，男性(17.3%)高尿酸血癥的患病率高于女性(10.0%)?？傮w上，中國北方地區(qū)成年人高尿酸血癥患病率達(dá)13.7%，南方和沿海經(jīng)濟(jì)發(fā)達(dá)地區(qū)的患病率高于國內(nèi)其他地區(qū)[7-9]。

3 高尿酸血癥與心血管疾病關(guān)系

眾多最新的研究顯示,HUA 與心血管疾病之間存在關(guān)聯(lián)，一項(xiàng)薈萃分析研究發(fā)現(xiàn)高尿酸血癥每增加1 mg/dL 則冠心病的死亡率增加12%[10]。Grassi 等[11]研究表明，HUA 似乎是發(fā)生高血壓、心血管疾病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。Li 等[12]研究表明SUA 水平升高可能與老年心肌梗死患者近期結(jié)局有關(guān)，是老年STEMI 患者30 天心血管事件的獨(dú)立預(yù)測因子。von Lueder 等[13]研究發(fā)現(xiàn),SUA 增高與心肌梗死合并降低左心室功能、心力衰竭或兩者的不良預(yù)后有關(guān)。

3.1 高尿酸血癥與高血壓

日本一項(xiàng)納入3584 例成人的一項(xiàng)回顧性隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn)，HUA 患者5 年內(nèi)進(jìn)展為高血壓的累積發(fā)生率顯著高于無HUA 的患者(0.7%VS 24.0%)[14]。在我國，有學(xué)者報(bào)道成年HUA 患者發(fā)生高血壓的風(fēng)險(xiǎn)是SUA 正?；颊叩? 倍左右。尤其是在老年人群中，較高的SUA 水平也與高血壓風(fēng)險(xiǎn)的增加有關(guān)，這也在很多文獻(xiàn)有過陳述。HUA 導(dǎo)致高血壓的過程涉及氧化應(yīng)激、免疫 反應(yīng)、RAAS 激活、鈉離子重吸收和平滑肌細(xì)胞增生等多方面機(jī)制[15]。反過來，高血壓引起的腎功能損害導(dǎo)致SUA 排泄減少，又會(huì)導(dǎo)致HUA。并且，長時(shí)間的血壓過高將導(dǎo)致微血管損傷，從而引起局部組織因缺血、缺氧而導(dǎo)致乳酸堆積，乳酸在腎臟排泄過程中可與SUA 競爭，導(dǎo)致SUA 排泄減少；同時(shí)由于腎小管局部缺氧，能量供應(yīng)障礙，進(jìn)而導(dǎo)致離子交換與轉(zhuǎn)運(yùn)受限，更加使得腎小管對SUA 的分泌受到抑制；這兩種機(jī)制均可能會(huì)引起HUA 的發(fā)生。總的來說，HUA 是高血壓發(fā)展過程中的危險(xiǎn)因素，并可能與高血壓共同作用，對機(jī)體造成損失，最終導(dǎo)致更壞的結(jié)果。

3.2 高尿酸血癥與冠心病

Kim 等[16]研究顯示HUA 每增加1 mg/dL 則冠心病的死亡率增12%。呂賽等[17]研究發(fā)現(xiàn)HUA 是35 歲以下青年非吸煙人群冠心病的獨(dú)立相關(guān)危險(xiǎn)因素。一些研究表明，動(dòng)脈粥樣硬化的加速可能是高同型半胱氨酸血癥和高尿酸血癥共同作用的結(jié)果，多項(xiàng)橫斷面研究顯示冠心病患者的SUA 水平與其疾病嚴(yán)重程度呈正相關(guān)[16-18]。SUA 水平與缺血和缺氧的嚴(yán)重程度有關(guān)，一些研究表明HUA 會(huì)引起細(xì)胞內(nèi)應(yīng)激和炎癥，導(dǎo)致內(nèi)皮損傷和血管收縮作用增強(qiáng)，從而導(dǎo)致冠心病的產(chǎn)生。HUA 患者尿酸升高易形成尿酸結(jié)晶，該結(jié)晶可直接損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞，同時(shí)加重血管炎癥及氧化應(yīng)激，刺激血管平滑肌的增生，從而加速冠心病的產(chǎn)生。有研究者在人體冠狀動(dòng)脈粥樣硬化斑塊中發(fā)現(xiàn)存在尿酸成分，并且斑塊嚴(yán)重程度與SUA 水平顯著相關(guān)，然而，HUA 導(dǎo)致或加重冠心病的確切機(jī)制尚不明確，但結(jié)合各項(xiàng)研究，認(rèn)為與HUA 引起血管內(nèi)皮功能障礙、誘發(fā)冠狀動(dòng)脈內(nèi)血栓形成、促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化形成、引起高血壓等幾個(gè)方面的機(jī)制相關(guān)。一項(xiàng)對673 例≥60 歲的老年急性心肌梗死患者的研究發(fā)現(xiàn)[12]高SUA 水平組患者術(shù)后心絞痛、心力衰竭和總的不良心血管事件的發(fā)生率明顯高于低SUA 水平組患者，提示SUA 水平與冠心病的預(yù)后有關(guān)，其中因果關(guān)系還有待進(jìn)一步研究證實(shí)?？傊?，對于冠心病合并HUA 的患者需引起更多的重視，應(yīng)該盡早通過臨床手段干預(yù)治療，比如可通過有效地控制SUA 水平，以期防止和延緩冠狀動(dòng)脈病變的發(fā)生和發(fā)展，從而減少心血管事件的發(fā)生。

3.3 高尿酸血癥與心力衰竭

眾所周知，HUA 是一種與氧化應(yīng)激相關(guān)的疾病，是心力衰竭患者不良預(yù)后的標(biāo)志。王傳合等[19]研究發(fā)現(xiàn)HUA 可能是慢性心力衰竭發(fā)生的危險(xiǎn)因素，心衰合并高尿酸血癥者遠(yuǎn)期死亡率更高。有研究顯示血清尿酸水平與心力衰竭病人死亡率之間呈線性關(guān)系，多項(xiàng)研究證明HUA 是普通社區(qū)居民心力衰竭的一個(gè)新的、獨(dú)立的危險(xiǎn)因素。HUA 易引發(fā)急性心力衰竭，是誘發(fā)心功能發(fā)生改變的危險(xiǎn)因素，更是急性心衰患者長期全因死亡的獨(dú)立預(yù)測因素。濮存瑩等[20]學(xué)者報(bào)道經(jīng)多變量調(diào)整后，結(jié)果顯示高尿酸血癥為急性心力衰竭患者全因死亡的獨(dú)立預(yù)測因素 (HR=1.64, 95%CI:1.07~2.53,P=0.025)。總之，HUA 的早期診斷及治療對心力衰竭患者具有重要的臨床價(jià)值，且SUA 水平可用于心力衰竭患者病情的判斷以及預(yù)后的評估。鑒于目前大多數(shù)學(xué)者和臨床試驗(yàn)研究證實(shí)了HUA 與心力衰竭患者死亡及不良心血管事件的發(fā)生密切相關(guān)，一些學(xué)者力求從HUA 與心力衰竭發(fā)生的病理機(jī)制去尋找它們之間的聯(lián)系。然而，任何疾病機(jī)理的改變和機(jī)制的產(chǎn)生是復(fù)雜的，多年來，關(guān)于SUA 本身是否是心力衰竭疾病過程中發(fā)揮作用的直接因素又或者僅僅是疾病進(jìn)展標(biāo)志的爭論仍在繼續(xù)。當(dāng)然，我們并不是一無所獲，至少可以從以下兩個(gè)方面的方向去探尋：(1)心力衰竭的進(jìn)展可能與HUA 患者循環(huán)血液中的炎癥因子增加有關(guān)，SUA 水平方可反映心力衰竭患者的氧代謝情況；(2)SUA 升高常常與腎功能損傷相關(guān)，而腎功能異常與心力衰竭的預(yù)后密切相關(guān)。

3.4 高尿酸血癥與心房顫動(dòng)

心房顫動(dòng)(atrial fibrillation，AF)是臨床上最常見的心律失常，嚴(yán)重增加了腦卒中、心衰和心源性死亡的風(fēng)險(xiǎn)。隨著心血管疾病的發(fā)生率逐漸升高，AF 的發(fā)病也呈增高趨勢，相關(guān)的病理發(fā)病機(jī)制的研究也越來越多。日本的一項(xiàng)回顧性研究[21]共納入49292 例體檢受試者，結(jié)果顯示SUA 水平AF組 高 于 非AF 組 的SUA 水 平(OR：1.35，95% 置 信 區(qū) 間(CI)：1.22-1.50)，在調(diào)整了多項(xiàng)因素后發(fā)現(xiàn)HUA 是AF 的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(OR=3.19，95%置信區(qū)間(CI)：1.81~5.62)。Mantovani等[22]回顧性評估了245 位未曾患有房顫、癌癥、肝硬化和終末期腎臟疾病的T2DM 門診患者的2 型糖尿病患者，結(jié)果顯示高尿酸血癥患者陣發(fā)性AF 的發(fā)生率高于無高尿酸血癥患者(10.2 vs. 2.7%，P=0.026)，即使在調(diào)整了年齡、代謝綜合征和慢性腎臟疾病之后，這種關(guān)聯(lián)仍然很顯著。我國的一項(xiàng)橫斷面研究[23]顯示，高尿酸血癥的受試者AF 患病率高于SUA水平正常的參與者(1.1%vs 0.5%；P=0.02)，所有參與者調(diào)整各種心血管危險(xiǎn)因素后，高尿酸血癥與AF 相關(guān)(OR= 2.051，95%CI ：1.063-3.856)，并指出女性的這種關(guān)聯(lián)性更強(qiáng)。有相關(guān)研究表明，機(jī)體的氧化應(yīng)激反應(yīng)參與AF 的發(fā)生發(fā)展，并可能導(dǎo)致心房結(jié)構(gòu)重建及電重建，而心房結(jié)構(gòu)重構(gòu)是房顫發(fā)生的組織基礎(chǔ)，這有可能是SUA 與房顫發(fā)生的病理機(jī)制關(guān)聯(lián)。George 等[24]的研究證實(shí)血清尿酸通過免疫反應(yīng)介導(dǎo)心房肌內(nèi)皮細(xì)胞的直接損傷，同時(shí)導(dǎo)致炎性反應(yīng)進(jìn)一步加重，增加心房肌細(xì)胞跨膜電位的不穩(wěn)定性。HUA 可能通過炎癥反應(yīng)和氧化應(yīng)激兩個(gè)方面促進(jìn)房顫的發(fā)生。

4 總結(jié)與展望

目前，SUA 水平與心血管疾病的相關(guān)性已得到眾多學(xué)者和臨床專家的認(rèn)識(shí)，并已經(jīng)將尿酸作為一種新的心血管疾病的危險(xiǎn)因素納入患者的健康管理，這對預(yù)防心血管疾病的發(fā)生和進(jìn)展具有積極作用。高尿酸血癥與心血管統(tǒng)疾病之間的關(guān)系密切，常常導(dǎo)致高血壓、冠心病、心力衰竭等多種代謝性疾病的發(fā)生，加重疾病風(fēng)險(xiǎn)，造成不良的預(yù)后。能否通過控制UA 水平，從而減少心血管疾病的發(fā)生，并改善預(yù)后，這需要我們通過大量前瞻性的隊(duì)列研究去證實(shí)，并將是我們醫(yī)療行業(yè)研究發(fā)展的一個(gè)方向。未來，隨著HUA 與心血管疾病之間關(guān)系的不斷研究，希望我們能為心血管疾病的預(yù)防、診療及預(yù)后做出更多貢獻(xiàn)。