飲食、腸道菌群與銀屑病

龔 堅，劉 巧

銀屑?。╬soriasis）是一種免疫介導的慢性炎癥性皮膚病，其發(fā)病與遺傳易感性和環(huán)境因素有關，影響全球人口的2%～3%[1]。在遺傳易感人群中，銀屑病可能由細菌感染、抗生素治療或飲食改變等環(huán)境因素誘發(fā)或加重[2]。目前，臨床上飲食誘發(fā)及加重銀屑病的情況逐漸增多，銀屑病的飲食調(diào)護規(guī)范也不明確，因此，加強對飲食與銀屑病相關性研究是有必要的。隨著近年對腸道菌群與銀屑病相關性研究的深入，通過改變食物攝入及飲食方式調(diào)節(jié)腸道菌群平衡繼而改善銀屑病的研究逐漸受到廣泛關注。本文總結了近年來的文獻，對飲食調(diào)控腸道菌群與銀屑病關系的研究作一綜述。

1 腸道菌群與銀屑病

1.1 銀屑病中的腸道菌群改變

近年來，隨著對腸道菌群研究的深入，越來越多的證據(jù)表明腸-皮膚軸之間存在聯(lián)系，腸道菌群失調(diào)能影響全身免疫功能，導致體內(nèi)穩(wěn)態(tài)失調(diào)和皮膚功能受損，進而導致皮膚疾病的發(fā)生[3]。而在銀屑病患者中存在嚴重的腸道營養(yǎng)不良，某些腸道菌群的多樣性較低且相對豐度發(fā)生了變化。早期國外學者研究發(fā)現(xiàn)，銀屑病和銀屑病關節(jié)炎患者的腸道微生物多樣性與健康人相比顯著降低；其中在銀屑病患者中，擬桿菌門（Bacteroidetes）和放線菌門（Actinobacterial phyla）的相對豐度降低，而糞芽孢菌屬（Coprobacillus）、胃瘤球菌屬（Ruminococcus）和副擬桿菌屬（Parabacteroides）在屬水平降低[4]。Codo?er等[5]也獲得了類似的結果，他們發(fā)現(xiàn)在銀屑病中擬桿菌屬（Bacteroides）減少，但艾克曼菌（Akkermansia）和胃瘤球菌屬在屬水平增高。同樣在另一項研究中，除了擬桿菌門豐度降低外，還檢測到厚壁菌門（Firmicutes）的胃瘤球菌屬和巨球型菌屬（Megasphaera）豐度增加[6]。這些菌群差異可能是由測序方法和計算分析（包括用于細菌鑒定的數(shù)據(jù)庫）之間的不同造成，但能體現(xiàn)出銀屑病患者腸道菌群存在失衡。除此之外腸道菌群還與銀屑病疾病嚴重程度相關。通過銀屑病患者和健康對照組對比發(fā)現(xiàn)，銀屑病中最常見的分別是厚壁菌門、擬桿菌門和放線菌門，兩組之間的厚壁菌門/擬桿菌門比率差異具有統(tǒng)計學意義，并且與銀屑病皮損面積與嚴重程度指數(shù)（psoriasis area and severity index，PASI）呈 正 相關[7]。這與Huang等[2]研究報道一致，該研究報道顯示，銀屑病患者與健康組的腸道菌群中擬桿菌門及厚壁菌門的相對豐度是相反的，同時在屬的水平上發(fā)現(xiàn)了16種有差異顯著種型；而且不同嚴重程度銀屑病患者腸道菌群存在差異。以上研究均表明，銀屑病患者具有明顯的腸道菌群紊亂，且這些微生物紊亂與銀屑病疾病嚴重程度密切相關。

1.2 腸道菌群調(diào)節(jié)銀屑病機制

銀屑病是一種T淋巴細胞介導的自身免疫性疾病，Th17/Treg細胞軸及白細胞介素（IL）-23/IL-17軸失衡可能是銀屑病發(fā)病的重要環(huán)節(jié)[8]。腸道菌群中腸道分節(jié)絲狀菌（Segmented Filamentous Bacteria）、梭狀芽孢桿菌（Clostridia）、脆弱擬桿菌（Bacteroides fragilis）、羅伊氏乳桿菌（Lactobacillus reuteri）等細菌異常會導致小鼠Th17/Treg的平衡失衡，其具體機制尚不明確[9]。有研究發(fā)現(xiàn)，廣譜抗生素影響腸道菌群組成，進而影響Th17細胞減輕咪喹莫特乳膏誘導的皮膚炎癥反應[10]。同時，腸道菌群部分代謝產(chǎn)物亦具有免疫調(diào)節(jié)作用，如代謝產(chǎn)物之一的短鏈脂肪酸（short-chain fatty acids，SCFAs），其主要成分丁酸鹽可誘導幼稚T淋巴細胞分化為Treg細胞，繼而參與免疫性疾病中[11]；同時，SCFAs還能通過SCFAs/組蛋白脫乙?；福╤istone deacetylase，HDAC）/G蛋白偶聯(lián)受體（G protein-coupled receptor，GPCR）/缺氧誘導因子（hypoxia inducible factor，HIF）途徑參與某些細胞的分化、增殖和凋亡過程[12]。由此可知，腸道菌群可參與免疫調(diào)節(jié)，參與銀屑病發(fā)生。

除此之外，銀屑病、腸道菌群、腸道屏障和免疫系統(tǒng)之間可能存在聯(lián)系。有研究表明，在銀屑病患者中腸道通透性的生物標志物腸上皮緊密連接蛋白3（claudin-3）、腸脂肪酸結合蛋白（intestinal fatty acid binding protein，I-FABP）表達中增加，并且與疾病嚴重程度相關[13-15]；腸道菌群的變化可改變腸道通透性，隨后細菌代謝產(chǎn)物向血液中的轉移調(diào)節(jié)了免疫反應，繼而誘發(fā)或加重銀屑病。

2 飲食干預腸道菌群對銀屑病的影響

飲食因素是誘發(fā)或加重銀屑病的危險因素之一，然而其具體機制尚不清楚。飲食中部分營養(yǎng)物質(zhì)可直接參與銀屑病的氧化應激、炎癥或免疫反應，如人體必需的微量元素之一硒（Se），是細胞質(zhì)超氧化物歧化酶和谷胱甘肽過氧化物酶的主要成分，它可能參與銀屑病的氧化應激反應；在銀屑病患者中，頭發(fā)、頭皮Se濃度平均值顯著低于健康對照組，較低的頭發(fā)和血清硒水平與PASI相關[16]。同時近期一項研究表明，無菌小鼠飲食方式轉變可在24 h內(nèi)改變腸道微生物群，從而證明了腸道微生物組可以在很短的時間內(nèi)被修改[17]。這些研究為飲食干預腸道菌群誘發(fā)或加重銀屑病奠定了基礎。

2.1 飲食方式干預作用

由于國家、地區(qū)、氣候、風俗、種族等不同，形成了多種不同的飲食方式，這些各異的飲食方式對腸道菌群及銀屑病有不同程度的影響。廣泛存在于歐美地區(qū)的西方飲食（Western diet，WD）被認為是一種不健康的飲食方式，長期的WD會激活G蛋白 偶 聯(lián) 受 體5（takeda G protein receptor 5，TGR5)和S1P受 體2（sphingosine-1-phosphate receptor 2，S1PR2）等膽汁酸受體表達，誘導和促進角質(zhì)形成細胞增殖、皮膚炎癥、瘙癢，最終導致小鼠出現(xiàn)具有Th2和Th17通路特征的皮炎，如銀屑病、特應性皮炎等[18]；同時WD的動物喂養(yǎng)還會顯著增加了γδT淋巴細胞上程序性細胞死亡蛋白1（programmed cell death protein 1，PD-1）的表達，而PD-1與銀屑病發(fā)病亦密切相關[19]。WD誘發(fā)銀屑病可能有以下兩方面的機制：一方面，WD中飽和脂肪酸及高脂飲食可以通過增加皮膚中IL-17A、IL-1β、天冬氨酸蛋白水解酶1等炎性因子活化加劇銀屑病性皮炎的炎癥反應[20,21]；另一方面，WD可誘導腸道微生物豐度和多樣性下降，它能改變包括小腸在內(nèi)的腸道長度方向上的菌群結構；同時WD還與擬桿菌屬有關，能降低總細菌數(shù)及有益的雙歧桿菌屬（Bifidobacteria）、真細菌（Eubacteria）的水平[22]。與WD相對的地中海飲食（Mediterranean diet，MD）被認為是一種健康飲食，其飲食結構是大量的蔬菜、水果、堅果、豆類、魚、海鮮、橄欖油以及少量至中度的家禽、奶制品以及低乙醇攝入等。與WD相比，MD具有明顯的抗炎、抗氧化等特性；堅持MD與銀屑病及銀屑病關節(jié)炎嚴重程度、生活質(zhì)量之間呈負相關，同時可以降低心血管疾病、代謝綜合征等銀屑病并發(fā)癥發(fā)病風險[23-25]；而且MD還能增加雙歧桿菌屬、乳桿菌屬（Lactobacillus）、普雷沃菌屬（Provetella）、真細菌和羅斯氏菌屬（Roseburia）的水平[22]；同時，MD依從性降低會導致腸道厚壁菌門——擬桿菌門比例升高，而厚壁菌門/擬桿菌門比例異常與銀屑病發(fā)病密切相關[26,27]。

除外上述兩種飲食方式外，某些特殊飲食方式亦可改善銀屑病癥狀，如素食飲食[28]，無麩質(zhì)飲食[29]，低熱量無碳水化合物（生酮）飲食[30]，周期性禁食（齋月禁食）[31,32]等。與雜食性人群相比，素食主義者及素食人群腸道微生物總數(shù)未發(fā)生變化，但是微生物群變化明顯，其中擬桿菌屬、雙歧桿菌屬、大腸桿菌（Escherichia coli）和腸桿菌科（Enterobacteriaceae）的細菌總數(shù)明顯低于雜食性人群，普雷沃菌屬水平增加[33]；這些改變的菌群會影響個體代謝物水平，繼而影響疾病發(fā)生。無麩質(zhì)飲食可以減少腸道中乳桿菌屬和雙歧桿菌屬表達水平，增加大腸桿菌和腸桿菌科等機會病原體的數(shù)量，是乳糜瀉患者的標準飲食；同時無麩質(zhì)飲食還能降低漏泄性腸道誘導的神經(jīng)膠質(zhì)的免疫功能和毒性，進而改善伴有乳糜瀉等腹部疾病的銀屑病癥狀[34,35]。由此可見，飲食方式的改變可通過改變腸道菌群改善銀屑病癥狀，這對臨床指導銀屑病患者飲食有重要意義。

2.2 膳食營養(yǎng)補充劑干預作用

現(xiàn)代社會為更有針對性的補充營養(yǎng)物質(zhì)，開發(fā)出基于各種類型富含膳食營養(yǎng)的保健品或補充劑，其中部分產(chǎn)品可通過調(diào)節(jié)腸道菌群輔助改善或治療銀屑病。與常規(guī)療法結合使用時，魚油及其成分可改善對銀屑病皮損嚴重程度及生活質(zhì)量[36,37]；研究表明，魚油中富含的Omega-3脂肪酸具有抗炎及調(diào)節(jié)免疫作用，補充Omega-3不飽和脂肪酸還會增加產(chǎn)生SCFA的細菌，如增加雙歧桿菌屬，羅斯氏菌屬和乳桿菌屬等多個屬的數(shù)量[38,39]。膳食多酚會改變腸道菌群，增加腸道屏障保護細菌（如雙歧桿菌屬和乳桿菌屬）、產(chǎn)丁酸鹽細菌（如普拉梭菌和羅斯氏菌屬）以及普通擬桿菌、艾克曼菌，抑制產(chǎn)脂多糖細菌[如大腸桿菌 和陰溝腸桿菌（Enterobacter cloacae）]以及梭狀芽胞桿菌、鼠傷寒沙門菌（Salmonella typhimurium）、金黃色葡萄球菌（Staphylococcus aureus）[40]；通過影響這些菌群變化影響代謝產(chǎn)物生成，進而影響機體健康。近期對以橄欖多酚為基礎的營養(yǎng)保健品研究發(fā)現(xiàn)，這類保健品可改善輕度至中度銀屑病的皮膚表現(xiàn)，表現(xiàn)出一定的輔助治療作用[41]。除此之外，膳食纖維、維生素類制品（包括維生素D、維生素B12等）等[42,43]營養(yǎng)素均能調(diào)節(jié)腸道菌群，在一定程度上輔助和改善銀屑病癥狀。這些研究表明膳食營養(yǎng)補充劑在銀屑病輔助治療中具有廣闊前景。

2.3 益生菌、益生元干預作用

隨著對健康食品的追求，含有益生菌及益生元食品逐漸受到重視。益生菌可通過定殖在人體內(nèi)，改變宿主某一部位菌群組成。在一項隨機雙盲對照臨床試驗中，口服益生菌菌株混合物后能降低銀屑病PASI評分且延緩疾病復發(fā)[44]。益生菌一方面能通過定向調(diào)節(jié)腸道微生物群，調(diào)控CD4+T淋巴細胞及其炎性因子的釋放，繼而改善銀屑病皮膚炎癥及皮損嚴重程度，如清酒乳桿菌proBio-65提取物可調(diào)節(jié)IL-19、IL-17A和IL-23等促炎性因子的基因表達水平，改善咪喹莫特誘導的銀屑病樣小鼠皮膚炎癥的嚴重程度[45]。唾液乳酸桿菌LA307和鼠李糖乳桿菌 LA305可降低炎癥小鼠模型血清中的IL-1β、IL-6、腫瘤壞死因子（TNF）-α、IL-17和IL-22等促炎性細胞因子水平[46]。另一方面，益生菌可調(diào)節(jié)腸道菌群來改善腸道屏障功能，如植物乳桿菌ZLP001可增加腸道中有益乳酸桿菌，降低梭狀芽胞桿菌的密度，提高緊密連接蛋白1（claudin-1），閉鎖蛋白（occludin），閉鎖小帶蛋白1（zonula occludens 1，ZO-1）等緊密連接蛋白表達，增加宿主防御肽豬β防御素2（porcine beta defensin 2，pBD2）和protegrin1-5（PG1-5）以及pBD2分泌水平，進而增強上皮防御功能及調(diào)節(jié)腸道菌群來增強腸道屏障[47]。益生元作為一種膳食補充劑，它可選擇性刺激特定細菌種群的活性及生長，如添加低聚果糖和低聚半乳糖等益生元的嬰兒配方奶粉與母乳相比，雙歧桿菌升高20%[48]；同時，益生元還可以減少致病細菌，如益生元母乳低聚糖顯著減少致病性大腸桿菌（Enteropathogenic Escherichia coli，EPEC）對培養(yǎng)的上皮細胞的附著[49]。由此可見，益生菌及益生元可通過調(diào)控腸道菌群參與輔助治療及改善銀屑病癥狀。

2.4 飲料干預作用

酒、咖啡、茶是目前世界最為廣泛飲用的飲料。過量攝入乙醇已被明確與誘導及加重銀屑病相關，特別是女性銀屑病患者。在美國女性中，每周喝＞2、3次乙醇飲料的患銀屑病的風險增加72%，特別是每周喝≥5杯非清淡啤酒的女性；同時過量飲酒（≥30.0 g/d）還與增加銀屑病關節(jié)炎患病風險有關[50]；在國內(nèi)，有學者對350例銀屑病患者進行研究發(fā)現(xiàn)，高頻次飲酒（包括白酒、紅酒、啤酒等）及單次大量飲酒均為銀屑病發(fā)病的危險因素[51]。乙醇一方面可直接或間接地提高多種細胞類型的促炎性細胞因子的產(chǎn)生，從而導致持續(xù)的系統(tǒng)性炎癥并促進淋巴細胞增殖[52]。另一方面乙醇也會影響腸道菌群的生長；在乙醇過度消費人群中的薩特氏菌屬（Sutterella），霍爾德曼氏菌屬（Holdemania）和梭菌屬（Clostridium）的相對豐度較高，糞桿菌屬（Faecalibacterium）細菌的相對豐度較低[53]；這些菌群失調(diào)可影響腸道代謝產(chǎn)物及腸道屏障完整性，繼而導致及加重銀屑病?？Х仁橇硪环N普遍受歡迎的飲料，咖啡攝入量與代謝綜合征患病率和銀屑病的臨床嚴重程度之間存在負相關關系[54]?？Х戎械目Х纫蚓哂锌寡准懊庖咭种谱饔?；它能通過減少單核細胞、中性粒細胞的遷移，抑制促炎性細胞因子的釋放和Th1/Th2細胞增殖發(fā)揮作用。當咖啡攝入量＜200 ml/d時，可導致炎癥反應加劇[54,55]；同時咖啡中還含有較多的多酚類物質(zhì)，亦可通過影響這些菌群變化影響代謝產(chǎn)物生成。除咖啡外，茶及含可可飲料也含有豐富的多酚，亦可調(diào)節(jié)腸道菌群，因此在銀屑病輔助治療中展現(xiàn)出一定價值。

3 小結與展望

在物質(zhì)豐富的現(xiàn)代，飲食多樣性選擇勢必成為影響疾病的重要外在因素。而在銀屑病中，飲食對銀屑病的影響一直存在爭議；但是無論是從臨床觀察角度，還是從銀屑病影響因素的相關研究方面，越來越多的證據(jù)表明飲食是影響銀屑病發(fā)病、預后及轉歸的重要因素；一方面，食物可通過調(diào)節(jié)腸道菌群豐度和多樣性變化影響代謝產(chǎn)物生成，這些代謝產(chǎn)物繼而參與炎性因子或免疫細胞的調(diào)節(jié)；另一方面，食物可通過腸道菌群影響腸道屏障完整性，進而干預食物中具有抗炎、調(diào)節(jié)免疫作用的有效成分的吸收；由此可見，與食物密切接觸的腸道菌群在飲食與銀屑病之間發(fā)揮重要作用。然而，目前研究中食物攝入量及膳食營養(yǎng)量與腸道菌群、銀屑病相關性研究相對較少；同時相對于豐富的飲食物產(chǎn)品，還存在目前的研究涵蓋面不足的缺點；因此通過擴大及深入對飲食物的研究，開發(fā)更多適合銀屑病患者輔助治療食品及制定出適合銀屑病患者生活飲食規(guī)范指南是未來應努力的方向。