丁丙諾啡透皮貼劑治療老年椎間盤(pán)源性腰痛患者的療效與安全性研究*

常磊 吳環(huán)宇 孫榮祥 沈雄杰 張超 周金華

（湖南省人民醫(yī)院湖南師范大學(xué)附屬第一醫(yī)院脊柱外科，長(zhǎng)沙 410005）

椎間盤(pán)源性腰痛（discogenic low back pain,DLBP）是慢性下腰痛最常見(jiàn)的原因之一，它是由腰椎間盤(pán)自身內(nèi)部結(jié)構(gòu)的變化，引起椎間盤(pán)間隙內(nèi)壓力增加而誘發(fā)疼痛[1,2]。隨著社會(huì)的老齡化，DLBP的患病率越來(lái)越高，由此引發(fā)的腰痛嚴(yán)重影響著老年人的身體健康和生活質(zhì)量[3]。越來(lái)越多的臨床證據(jù)支持積極地使用鎮(zhèn)痛藥物對(duì)慢性非癌痛進(jìn)行治療[4]。塞來(lái)昔布等非甾體抗炎藥是治療DLBP的一線藥物，但其本身存在胃腸道出血、潰瘍和穿孔等一系列副作用[5]。而阿片類藥物丁丙諾啡透皮貼劑具有鎮(zhèn)痛效果明顯、無(wú)肝臟首過(guò)效應(yīng)和生物利用度高等優(yōu)點(diǎn)[6]而逐漸得到廣泛應(yīng)用。本研究擬與塞來(lái)昔布膠囊對(duì)比，評(píng)估丁丙諾啡透皮貼劑治療老年患者DLBP的療效和安全性，旨在為臨床提供參考。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡≥65 歲的老年患者；②腰痛時(shí)間＞1個(gè)月；③單節(jié)段DLBP患者；④無(wú)鎮(zhèn)痛藥物長(zhǎng)期使用史；⑤體重指數(shù)為20～28 kg/m2；⑥采用保守治療。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①有丁丙諾啡透皮貼劑或塞來(lái)昔布膠囊用藥禁忌者；②肌無(wú)力患者；③嚴(yán)重心肺疾病、肝腎功能不全及代謝性疾病患者；④有藥物濫用史者；⑤精神疾病史患者；⑥貼劑部位皮膚感染者；⑦近1 周內(nèi)使用鎮(zhèn)痛類藥物者；⑧存在明確手術(shù)指征，需手術(shù)治療者。

1.2 研究對(duì)象

前瞻性選擇2015 年12 月至2018 年12 月湖南省人民醫(yī)院收治的行保守治療的老年DLBP 患者160例。依據(jù)隨機(jī)數(shù)字表法隨機(jī)均分為丁丙諾啡貼劑組和塞來(lái)昔布膠囊組兩組，每組各80例。丁丙諾啡貼劑組80 例患者中，男42 例，女38 例，年齡65～78歲，平均年齡（73.7±4.4）歲，患椎：L4/5 52 例，L5/S1 28 例；塞來(lái)昔布膠囊組80 例患者中，男44例，女性36 例，年齡65～79 歲，平均年齡（75.1±3.8）歲，患椎：L4/5 54例，L5/S1 26例。

1.3 治療方案

1.3.1 丁丙諾啡貼劑組：予該組患者丁丙諾啡貼劑[5 mg/貼，釋放速率5 μg/h，萌蒂（中國(guó)）制藥有限公司，生產(chǎn)批號(hào)71174A1]。丁丙諾啡貼劑最佳貼敷部位為上臂外側(cè)、上胸壁、上背部及胸側(cè)，視患者具體局部皮膚情況用藥。丁丙諾啡的血藥濃度將在3 d內(nèi)達(dá)到趨于穩(wěn)定的水平，達(dá)到穩(wěn)定的鎮(zhèn)痛效果后，每7 d更換1次貼劑，連續(xù)使用2周。

1.3.2 塞來(lái)昔布膠囊組：予該組患者口服塞來(lái)昔布膠囊200 mg （輝瑞制藥有限公司，生產(chǎn)批號(hào)J20080058），2次/d，連續(xù)口服2周。

1.4 觀察指標(biāo)

記錄患者治療后3 d、7 d、14 d 腰背痛視覺(jué)模擬評(píng)分（visual analogue score,VAS）、Oswestry 功能障礙指數(shù)（Oswestry disability index,ODI）。以腰背痛VAS 評(píng)分下降≥2 分為改善，ODI 下降≥20%為改善，計(jì)算患者治療后3 d、7 d、14 d 腰背痛VAS 評(píng)分改善率、ODI 改善率。同時(shí)記錄患者不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SAS 9.2統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。計(jì)量資料經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)分析符合正態(tài)分布，以表示。采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)比較兩組患者計(jì)量資料；采用χ2檢驗(yàn)比較兩組患者計(jì)數(shù)資料。以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者一般臨床資料比較

兩組患者年齡、性別、體重及患椎分布差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（表1），具有可比性。

2.2 兩組患者治療前后腰背痛VAS評(píng)分、ODI比較

兩組患者治療前、治療后3 d 腰背痛VAS 評(píng)分、ODI 差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；丁丙諾啡貼劑組患者治療后7 d、14 d腰背痛VAS評(píng)分、ODI均低于塞來(lái)昔布膠囊組患者，且差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（表2）。兩組患者治療后3 d 腰背痛VAS 評(píng)分改善率、ODI 改善率差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；丁丙諾啡貼劑組患者治療后7 d、14 d 腰背痛VAS 評(píng)分改善率、ODI改善率均高于塞來(lái)昔布膠囊組患者，且差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（表3）。

2.3 兩組患者不良反應(yīng)

兩組患者均有不良反應(yīng)出現(xiàn)，其中丁丙諾啡貼劑組4 例患者（5.0%）發(fā)生消化道不良反應(yīng)，無(wú)嗜睡等不良反應(yīng)。而塞來(lái)昔布膠囊組7 例患者（8.7%）發(fā)生消化道不良反應(yīng)，3例患者（3.7%）出現(xiàn)嗜睡。兩組患者均無(wú)尿潴留、呼吸抑制和頭暈等不良反應(yīng)出現(xiàn)（表4）。

3 討論

DLBP 是老年脊柱外科患者臨床上常見(jiàn)的一種癥狀，常常嚴(yán)重影響患者的日?；顒?dòng)，因此，DLBP的治療一直是臨床上關(guān)注的焦點(diǎn)[15]。丁丙諾啡屬于強(qiáng)效阿片類鎮(zhèn)痛劑，是中樞作用的鎮(zhèn)痛劑。應(yīng)用傳統(tǒng)阿片類藥物，常常出現(xiàn)惡心、嘔吐、頭暈、乏力等不良反應(yīng)，易產(chǎn)生藥物依賴性而出現(xiàn)嚴(yán)重的戒斷反應(yīng)以及不良反應(yīng)，如嗎啡樣呼吸抑制出現(xiàn)時(shí)間晚而持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)。而現(xiàn)有相關(guān)文獻(xiàn)表明[16-18]，丁丙諾啡相較于嗎啡、芬太尼等阿片類藥物，減少了患者呼吸抑制的不良反應(yīng)，且患者癥狀較輕；當(dāng)使用最大劑量的丁丙諾啡再戒斷藥物后，患者的戒斷反應(yīng)小，藥物依賴性小，濫用性小。丁丙諾啡透皮貼劑作為該藥的特殊劑型，不僅具有丁丙諾啡的優(yōu)點(diǎn)，而且藥物主要透皮緩慢擴(kuò)散，存在血藥濃度穩(wěn)定、鎮(zhèn)痛時(shí)間長(zhǎng)、呼吸抑制及相關(guān)其他不良反應(yīng)較小的特點(diǎn)[19-21]。長(zhǎng)期口服非甾體抗炎藥或激素類藥物的老年DLBP 患者，常常造成一定程度的肝腎功能不全或消化道功能障礙。丁丙諾啡主要在肝臟進(jìn)行代謝，其代謝產(chǎn)物混于膽汁，通過(guò)膽汁的分泌，從消化道排出，腎臟代謝量較少，腎毒性較小。丁丙諾啡透皮貼劑通過(guò)與人體表皮接觸的限速膜以持續(xù)而穩(wěn)定的藥物釋放速度通過(guò)透皮吸收進(jìn)入循環(huán)系統(tǒng)而直接作用，有充足的藥物利用率，不需口服經(jīng)過(guò)肝腎代謝［18-21］，因此對(duì)老年患者的肝腎功能影響較小。同時(shí)，丁丙諾啡貼劑通過(guò)透皮吸收，產(chǎn)生穩(wěn)定的丁丙諾啡血藥濃度，從而達(dá)到持續(xù)的鎮(zhèn)痛效果，避免了口服藥物產(chǎn)生的胃腸道反應(yīng)及肝腎功能損害，對(duì)患者的副作用較小，適用度較好。一份針對(duì)老年患者重度疼痛管理的臨床研究，針對(duì)最常用的6 種阿片類藥物：丁丙諾啡、芬太尼、氫嗎啡酮、美沙酮、嗎啡和羥考酮（WHO三階梯用藥方案）進(jìn)行了回顧性研究，推薦使用丁丙諾啡作為老年患者鎮(zhèn)痛治療的主要阿片類藥物［19,20］，因此，丁丙諾啡貼劑可作為臨床鎮(zhèn)痛藥物的優(yōu)選。

表1 兩組患者一般臨床資料比較

表2 兩組患者治療前后腰背痛VAS評(píng)分、ODI比較（）

表2 兩組患者治療前后腰背痛VAS評(píng)分、ODI比較（）

表3 兩組患者治療前后腰背痛VAS評(píng)分改善率、ODI改善率比較[%（例）]

表4 兩組患者不良反應(yīng)[例（%）]

本研究旨在使用前瞻性研究方法比較丁丙諾啡透皮貼劑與塞來(lái)昔布膠囊治療老年DLBP 患者的鎮(zhèn)痛效果。結(jié)果顯示，丁丙諾啡透皮貼劑組患者治療后7 d、14 d時(shí)腰背痛VAS評(píng)分和ODI均低于塞來(lái)昔布膠囊組患者，且差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。治療后14 d，丁丙諾啡貼劑組患者腰背痛VAS 評(píng)分的改善率為52.5%，塞來(lái)昔布膠囊組患者為35.0%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；丁丙諾啡貼劑組患者ODI 改善率為57.5%，塞來(lái)昔布膠囊組患者為41.2%，且差異也有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。丁丙諾啡貼劑組4例患者（5.0%）發(fā)生消化道不良反應(yīng)，而塞來(lái)昔布膠囊組7 例患者（8.7%）發(fā)生消化道不良反應(yīng)。這說(shuō)明，丁丙諾啡透皮貼劑應(yīng)用于老年DLBP 患者的鎮(zhèn)痛效果顯著，且安全性較高，尤其是對(duì)合并有胃腸道疾患如潰瘍、胃炎、出血病史的老年患者優(yōu)勢(shì)明顯。丁丙諾啡透皮貼劑可作為老年DLBP 患者的臨床鎮(zhèn)痛藥物之一，具有較好的安全性及應(yīng)用價(jià)值[18-21]。

本研究也存在一些不足：①試驗(yàn)總樣本量有限，治療時(shí)間短；②雖然疼痛VAS 評(píng)分和ODI 是臨床應(yīng)用最廣泛、疼痛評(píng)估最敏感可靠的指標(biāo)，但仍受到患者主觀因素的影響，因此結(jié)果可能存有偏倚。還需后期研究進(jìn)一步擴(kuò)大樣本含量，同時(shí)采用更精確、更有效的方法進(jìn)行評(píng)估，從而取得更有說(shuō)服力的研究結(jié)果。