原發(fā)性Tau蛋白病的新分類

張穎冬

Tau蛋白病是一組tau蛋白沉積于神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)、具有臨床和神經(jīng)病理異質(zhì)性的神經(jīng)變性病；細(xì)胞tau免疫反應(yīng)性的異構(gòu)體成分、形態(tài)學(xué)和解剖學(xué)分布確定獨(dú)特性tau蛋白病為分子病理疾病實(shí)體[1-2]。Tau蛋白病的臨床譜系復(fù)雜、多樣，主要有運(yùn)動(dòng)癥狀和認(rèn)知障礙癥狀等。目前在基于傳統(tǒng)綜合征的分類基礎(chǔ)補(bǔ)充分子病理學(xué)分類，更加有助于對此類神經(jīng)變性疾病發(fā)病機(jī)制的認(rèn)識(shí)，也為研發(fā)和采用分子定制疾病修飾治療策略提供理論基礎(chǔ)。

1 Tau蛋白及其修飾

微管相關(guān)蛋白tau(microtubule-associated proteintau,MAPT)是神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)神經(jīng)元表達(dá)最高水平的蛋白質(zhì)，對穩(wěn)定神經(jīng)元微管系統(tǒng)、調(diào)控神經(jīng)細(xì)胞生長發(fā)育、以及神經(jīng)傳導(dǎo)功能等具有重要作用，可以說是維持神經(jīng)元生存和功能的必需物質(zhì)[3]。

Tau蛋白[1,3]是由位于常染色體12q21.31位點(diǎn)上MAPT基因編碼生成，該基因含有16個(gè)外顯子，基因組DNA跨度約159 kb。在人腦內(nèi)，外顯子2和3的選擇性剪切致3種異構(gòu)體，分別有0、1或2個(gè)29氨基酸插入(0N、1N、2N)；3種異構(gòu)體的每一種均有外顯子10編碼的3次重復(fù)(3R)或4次重復(fù)(4R)的微管結(jié)合域，由此構(gòu)成6種異構(gòu)體。在0N、1N和2N tau中3R-和4R-tau異構(gòu)體大致相等。

另外tau蛋白主要有2種結(jié)構(gòu)性單倍型(hapotypes)：H1和H2，是由其基因位點(diǎn)內(nèi)900 kb的轉(zhuǎn)換(H1)或非轉(zhuǎn)換(H2)多態(tài)性所致；而H1單倍型及其基因型(H1/H1)是4R-tau蛋白異常沉積的遺傳性危險(xiǎn)因素[4]。

生理?xiàng)l件下，tau生成后進(jìn)行了相當(dāng)程度的翻譯后修飾，包括磷酸化、N-和O-糖基化、泛素化、截?cái)?、糖化和氧化等修飾，而研究最深入的為磷酸化[1,5]。Tau磷酸化增加可降低其與微管的親和力，保障對神經(jīng)元可塑性必須的動(dòng)力特性。但是，tau翻譯后修飾，如過度磷酸化則會(huì)動(dòng)搖了tau-微管相互作用的穩(wěn)定性，導(dǎo)致微管不穩(wěn)定和轉(zhuǎn)運(yùn)缺損；過度磷酸化還會(huì)增加tau本身聚集和纖維化能力，并使聚集和蓄積tau蛋白具有朊蛋白樣播種特性。如此，致病性MAPT突變[2]可導(dǎo)致：(1)抑制tau的正常微管結(jié)合功能；(2)促進(jìn)tau功能聚集；(3)影響外顯子10剪切而致3R/4R tau異構(gòu)體失衡。

在病理?xiàng)l件下[1,5]，tau蛋白可實(shí)施各種翻譯后修飾，包括磷酸化、乙?；?、糖基化、甲基化、類泛素化、裂解、構(gòu)象改變、寡聚化和聚集，在胞內(nèi)形成神經(jīng)原纖維纏結(jié)(neurofibrillary tangles, NFTs)。這些機(jī)制可損壞神經(jīng)元和膠質(zhì)細(xì)胞，導(dǎo)致其功能障礙、最后神經(jīng)細(xì)胞變性。一些致病性tau種樣(specimen)還具有從疾病神經(jīng)元傳播至未被累及神經(jīng)元播種tau病理的特性，即朊蛋白樣特性，引起臨床癥狀譜系進(jìn)行性加重和擴(kuò)大。

疾病狀態(tài)下，病理過程可涉及不同tau異構(gòu)體(3R-tau、或4R-tau、或混合性3R-/4R-tau異構(gòu)體)，生成不同超微結(jié)構(gòu)聚集(如配對螺旋狀 vs. 直線狀微絲)，影響不同細(xì)胞類型(星形膠質(zhì)細(xì)胞、少突膠質(zhì)細(xì)胞、神經(jīng)元)，有不同聚集形態(tài)(如球形Pick小體 vs. 神經(jīng)元內(nèi)神經(jīng)微絲纏結(jié)；簇生星形膠質(zhì)細(xì)胞 vs. 星形細(xì)胞斑塊)、以及影響不同腦區(qū)[5]。

由此，將生化、形態(tài)學(xué)和解剖學(xué)結(jié)合神經(jīng)病理學(xué)對tau蛋白病分類，形成分子水平確定的疾病實(shí)體現(xiàn)代概念，這也是研發(fā)精準(zhǔn)定向至致病tau種樣的現(xiàn)代治療基礎(chǔ)，如靶向獨(dú)特tau 表位的抗體。

2 tau神經(jīng)病理學(xué)定義

Tau蛋白病是一組神經(jīng)變性病[1,5]，特征為神經(jīng)元或膠質(zhì)細(xì)胞內(nèi)病理性tau蛋白異常聚集、沉積；細(xì)胞內(nèi)tau免疫反應(yīng)性的異構(gòu)體成分、形態(tài)學(xué)和解剖學(xué)分布具有明顯異質(zhì)性，所致臨床認(rèn)知和運(yùn)動(dòng)功能障礙表現(xiàn)既有相似和重疊、又具各自傾向特征。此類具有獨(dú)特tau病理的神經(jīng)變性疾病使之確定為分子病理疾病實(shí)體。

傳統(tǒng)對tau蛋白病主要基于臨床癥候群分類。雖然基于臨床表現(xiàn)的分類有助于選擇對癥治療，但顯然實(shí)現(xiàn)分子定制(molecularly tailored)的疾病修飾治療、阻止或逆轉(zhuǎn)病理過程需要針對潛在病因和發(fā)病機(jī)制的干預(yù)[1-2]。由此，闡明和確定tau蛋白病的分子病理分類就勢在必行、并已可行。

3 tau蛋白病的分子病理學(xué)分類

Tau蛋白病的特征為病理性神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)tau蛋白沉積。當(dāng)前對tau蛋白病分類集中在對純3R或4R和混合3R/4R-tau蛋白病的鑒別，是采用異構(gòu)體特異性抗體(如p-tau抗體AT8)或Western免疫印跡檢查評估腦樣本可溶性和不可溶性tau和去磷酸化tau制備液的條帶類型以明確3R-tau(60和64 kDa條帶型)或4R-tau(64和68 kDa條帶型)或混合3R/4R-tau(60、64和68 kDa條帶型)異構(gòu)體；再通過對神經(jīng)元、星形膠質(zhì)細(xì)胞和少突膠質(zhì)細(xì)胞內(nèi)免疫反應(yīng)性的形態(tài)學(xué)和解剖分布而進(jìn)一步分類[5-6]。而根據(jù)tau病理累及神經(jīng)細(xì)胞分布[7]，可分為神經(jīng)元型，包括Pick病(PiD)、原發(fā)性年齡相關(guān)tau蛋白病(primary age-related tauopathy, PART)；神經(jīng)元和膠質(zhì)細(xì)胞混合型，包括進(jìn)行性核上性麻痹(progressive superanuclear palsy, PSP)、皮質(zhì)基底節(jié)變性(corticobasal degeneration, CBD)和嗜銀顆粒病(argyrophilic grain disease, AGD)；以及膠質(zhì)細(xì)胞為主類型如球形膠質(zhì)tau蛋白病(globular glial tauopathy, GGT)。其中，PiD屬3R-tau蛋白病，PSP、CBD、GGT和AGD屬4R-tau蛋白病，而PART屬混合性3R/4R-tau蛋白病。

目前，原發(fā)性tau蛋白病歸類為額顳葉變性-tau(FTLD-tau)范疇[8]。而根據(jù)tau異構(gòu)體為3R或4R，對此可進(jìn)一步分類為3R-tau蛋白病、4R-tau蛋白病、或混合性3R/4R-tau蛋白病。也有tau蛋白異常沉積是由于其他致病蛋白蓄積觸發(fā)引起，如Alzheimer’s病(AD)的tau病理是繼發(fā)于Aβ病理，所以稱為繼發(fā)性tau蛋白病[5]。

3.1 3R-tau蛋白病 3R-tau蛋白病的原型為PiD，最具特征性病理表現(xiàn)為額葉和顳葉變性及檢出3R-tau免疫反應(yīng)性的神經(jīng)元胞漿Pick小體[2,5]。Pick小體主要位于齒狀回的顆粒細(xì)胞以及海馬和皮質(zhì)區(qū)，也可見于皮質(zhì)下結(jié)構(gòu)；電鏡顯示細(xì)絲物質(zhì)伴嗜鋨顆粒性和小泡結(jié)構(gòu)。皮質(zhì)中部分神經(jīng)元為空泡狀，稱為Pick細(xì)胞。也有生化研究[6]提出PiD中有一定數(shù)量的4R-tau病理，但其最可能是由于同時(shí)出現(xiàn)有神經(jīng)原纖維變性。

3.2 4R-tau蛋白病[1,5,9](1)PSP：腦病理特征為丘腦底核和腦干被蓋萎縮、以及黑質(zhì)脫色素，皮質(zhì)下和腦干神經(jīng)核的神經(jīng)變性伴膠質(zhì)增生；顯微鏡下免疫染色顯示4R-tau陽性而3R-tau陰性的NFT和tau沉積物見于星形膠質(zhì)細(xì)胞(“簇生星形膠質(zhì)細(xì)胞”)和少突膠質(zhì)細(xì)胞(“螺旋小體”)。PSP有相當(dāng)大的臨床和病理解剖異質(zhì)性。Williams等[10]證實(shí)蒼白球-路易體-黑質(zhì)系統(tǒng)早期受累，隨之基底節(jié)、橋腦核和齒狀核受累，再后額葉和頂葉受累，最后累及其他新皮質(zhì)區(qū)和小腦結(jié)構(gòu)。(2)CBD：腦形態(tài)表現(xiàn)為非對稱性皮質(zhì)萎縮和黑質(zhì)脫色素。典型神經(jīng)病理表現(xiàn)的Gallyas銀染/Tau-陽性病損包括神經(jīng)元包涵體、白質(zhì)和灰質(zhì)內(nèi)線狀物、螺旋小體和星形膠質(zhì)細(xì)胞斑塊，均為4R-tau免疫陽性和3R-tau陰性。最輕病理診斷表現(xiàn)為皮質(zhì)和紋狀體tau陽性神經(jīng)元和膠質(zhì)病損，特別是星形膠質(zhì)細(xì)胞斑塊和線形病損，伴有局部平層區(qū)域和黑質(zhì)的神經(jīng)元脫失。Kovacs[6]對CBD與PSP神經(jīng)病理對比分析提出PSP和CBD代表著一個(gè)由病理分布決定臨床表現(xiàn)的疾病譜系。一般來說，CBD中神經(jīng)元tau病理大多累及前腦，而PSP主要是后腦結(jié)構(gòu)。雖然遺傳背景和生化表現(xiàn)相似，但PSP的獨(dú)特星形膠質(zhì)細(xì)胞tau病理結(jié)合出現(xiàn)皮質(zhì)下NFTs可神經(jīng)病理鑒別PSP與CBD。(3)GGT：腦形態(tài)表現(xiàn)出額葉顳葉或中央前回萎縮。鏡下病理特征為Gallyas銀染和4R-tau免疫陽性球形少突膠質(zhì)細(xì)胞包涵體(globular oligodendroglial inclusions, GOI)、以及非嗜銀性(Gallyas染色)和4R-tau免疫陽性球形星形膠質(zhì)細(xì)胞包涵體(globular astroglial inclusions, GAI)，GOI和GAI合并稱為球形膠質(zhì)包涵體。GOI極相似于多系統(tǒng)萎縮(MSA)所見的膠質(zhì)胞漿包涵體(glial cytoplasmic inclusions, GCIs)，但后者為α-突觸核蛋白免疫反應(yīng)性[11]。GGT的tau病理解剖分布與主要臨床癥狀相關(guān)聯(lián)。近期研究共識(shí)[1]提出至少有3種亞型：Ⅰ型為額顳葉受累和白質(zhì)內(nèi)GOIs明顯；Ⅱ型為受累部位更多限于運(yùn)動(dòng)皮質(zhì)和皮質(zhì)脊髓束伴GOIs和GAIs；Ⅲ型為額顳葉、運(yùn)動(dòng)皮質(zhì)和皮質(zhì)脊髓束受累伴皮質(zhì)區(qū)域內(nèi)大量GAIs。(4)AGD：神經(jīng)病理表現(xiàn)為環(huán)周回萎縮和顳中葉邊緣系統(tǒng)星形膠質(zhì)細(xì)胞、少突膠質(zhì)細(xì)胞和神經(jīng)元胞漿內(nèi)嗜銀性和4R-tau免疫陽性顆粒，不同程度伴有海馬和杏仁核周圍白質(zhì)前纏結(jié)(pretangles)和少突膠質(zhì)細(xì)胞螺旋小體。Tolnay和Clavaguera[12]提出病理診斷必須核心病損為嗜銀性顆粒，老年斑數(shù)量很少，且NFTs的Braak分期在Ⅰ-Ⅲ期變化?？捎昧姿峄痶au抗體AT8免疫染色檢測出的顆粒最初被描述為嗜銀顆粒，故稱為AGD。

AGD相關(guān)病理(彌散性顆粒狀神經(jīng)元和膠質(zhì)tau病理)可分期[6]：Ⅰ期，最多累及環(huán)周回和CA1前部大部分，杏仁核和下丘腦外側(cè)核輕度受累；Ⅱ期，CA1更廣泛受累，而且齒狀回(神經(jīng)元)和前下托也顯示出tau病理；在Ⅲ期，CA2/3、下丘腦、前顳葉、扣帶回、島葉、和眶額皮質(zhì)、伏隔核和隔核受累；在Ⅳ期進(jìn)一步擴(kuò)展至新皮質(zhì)和腦干。嗜銀顆粒為年齡相關(guān)性，在老年個(gè)體腦內(nèi)常為伴發(fā)病理表現(xiàn)；嗜銀顆?？山档桶V呆閾值。

3.3 混合性3R/4R-tau蛋白病[1,13,14]如前所述，常見混合性3R/4R-tau蛋白病為繼發(fā)性tau蛋白病的AD；而典型混合性3R/4R-tau蛋白病為PART，也有稱為僅有纏結(jié)性癡呆(tangle-only dementia )、纏結(jié)為主的老年期癡呆(tangle-predominant senile dementia)、NFT型老年期癡呆(Senile dementia of the NFT type, SD-NFT)等多種名稱。

PART主要神經(jīng)病理表現(xiàn)主要為海馬和顳中葉有輕度-中度神經(jīng)元內(nèi)NFTs、包括細(xì)胞死亡致NFT外溢的鬼影纏結(jié)(ghost tangles)，但缺乏Aβ斑塊。此神經(jīng)元tau病理也可見于基底核、黑質(zhì)、藍(lán)斑和伏隔核；甚至約10%患者可有海馬硬化。新近日本提出高齡糖尿病患者發(fā)生的糖尿病相關(guān)性癡呆(Diabetes-relateddementia，DrD)的神經(jīng)病理和臨床表現(xiàn)等均符合PART標(biāo)準(zhǔn)[15]。

3.4 其他tau蛋白病 (1)現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)50多種MAPT基因錯(cuò)義、沉默和內(nèi)含子突變，多數(shù)為致病性突變，呈常染色體顯性遺傳，且具有高度外顯性，導(dǎo)致額顳葉變性(FTLD)的tau蛋白病，即FTLD-MAPT或FTLD-tau；其中最具有特征性意義為染色體17相關(guān)的家族性額顳葉癡呆伴帕金森綜合征(FTDP-17)，神經(jīng)病理表現(xiàn)為大量神經(jīng)元和膠質(zhì)細(xì)胞內(nèi)tau沉積，歸屬為4R、3R或3R/4R tau蛋白?。慌c原發(fā)性tau蛋白病神經(jīng)病理表現(xiàn)有很大重疊[3]。臨床上FTLD-tau可表現(xiàn)有額顳癡呆(FTD)行為(即行為變異型FTD，bvFTD)和/或語言綜合征(即原發(fā)性進(jìn)行性失語，PPA)以及常伴有錐體外系表現(xiàn)(如帕金森綜合征)和運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元病[2,16-17]。發(fā)病年齡根據(jù)特定突變而變化，但一般在45～65歲發(fā)病、伴有不同病程變化(平均10年)，雖然也有20～40歲、甚至80～90歲發(fā)病者。雖然大多數(shù)FTLD-tau患者為散發(fā)性，但<40%有疾病家族史。傳統(tǒng)上，MAPT基因突變所致FTDP-17被單獨(dú)分類，獨(dú)立于散發(fā)型FTLD-tau。但近期澳大利亞[18]對悉尼和劍橋腦庫的FTDP-17患者腦樣本進(jìn)行神經(jīng)病理評估，并與PiD、CBD、PSP和GGT等其他散發(fā)型FTLD-tau亞型比較發(fā)現(xiàn)：特異性MAPT突變患者與散發(fā)型FTLD-tau亞型有相同病理特征；從攜帶S305S、IVS10+16、或R406W突變患者樣本病理類似散發(fā)性CBD患者、攜帶S305S患者相似于PSP、攜帶P301L或IVS10+16突變與GTT病理相同、以及攜帶K257T突變患者病理與PiD相同；提示這些患者可考慮為不同亞型FTLD-tau的家族型。所以，按神經(jīng)病理分型FTLD即包括PiD、PSP、CBD等[1,16-17]。(2)除上述各種神經(jīng)細(xì)胞的tau蛋白病外，還有主要發(fā)生于老齡腦、以星形膠質(zhì)細(xì)胞為主的tau蛋白?。涸趪H共識(shí)研究中稱此病理為“年齡相關(guān)tau星形膠質(zhì)細(xì)胞病(aging-related tau astrogliopathy,ARTAG)”，為腦膜下、室管膜下、白質(zhì)和灰質(zhì)的血管周圍部位有星形膠質(zhì)細(xì)胞tau病理(荊棘形星形膠質(zhì)細(xì)胞和顆粒/茸毛星形膠質(zhì)細(xì)胞)的4R-tau蛋白病[9,19]。由于ARTAG與多種疾病有關(guān)，其是否為原發(fā)性tau蛋白病還待明確。與ARATG相似病理表現(xiàn)的慢性創(chuàng)傷性腦病(chronic traumatic encephalopathy,CTE)[20-21]是一種反復(fù)輕度腦外傷后8～10年發(fā)生的神經(jīng)變性病，多見于身體接觸性運(yùn)動(dòng)如拳擊運(yùn)動(dòng)員，所以也稱為拳擊手癡呆(dementia pugilistica)。CTE的tau病理表現(xiàn)包括NFTs和星形膠質(zhì)細(xì)胞原纖維絲沉積；此tau病理可為3R-和4R-tau免疫陽性，在腦小血管周圍和腦溝深部更明顯。CTE雖歸類為原發(fā)性tau蛋白病，但反復(fù)震蕩性或亞震蕩性頭外傷為明確的環(huán)境因素病因。(3)抗IgLON5自身免疫腦病可表現(xiàn)有明顯的皮質(zhì)下結(jié)構(gòu)多數(shù)神經(jīng)元內(nèi)3R-和4R-tau免疫陽性、相似PSP的tau病理，缺乏星形膠質(zhì)細(xì)胞成分異常[22]。

4 tau蛋白病的臨床譜系

神經(jīng)變性病中，不同疾病可有相同或不同解剖區(qū)域受累；隨疾病進(jìn)展，受累解剖區(qū)域逐漸擴(kuò)大；而臨床表現(xiàn)主要由受累解剖區(qū)域決定，相關(guān)病理變化則起次要作用[5-6,9]。如此導(dǎo)致各疾病臨床癥狀復(fù)雜、多樣。不僅tau蛋白病如此，其他構(gòu)象變化蛋白質(zhì)如α突觸核蛋白、(TAR)DNA結(jié)合蛋白43(TDP-43)、融合肉瘤蛋白(FUS)、朊蛋白、以及Aβ等沉積所致神經(jīng)變性病也可引起相似臨床表現(xiàn)，甚至多種蛋白質(zhì)異常沉積可同時(shí)發(fā)生[7]。對于大多數(shù)神經(jīng)變性病還不能簡單根據(jù)臨床表現(xiàn)推斷出潛在神經(jīng)病理改變特征，只能是根據(jù)相對特異性的癥狀群提示出數(shù)種神經(jīng)變性病的可能性。而且，由于神經(jīng)變性病臨床發(fā)病具有隱匿性，特別是對神經(jīng)變性病定義、分類不斷精準(zhǔn)、細(xì)致，以及對原有認(rèn)識(shí)神經(jīng)變性病的遺傳學(xué)基礎(chǔ)認(rèn)識(shí)不斷更新，致使對各種亞型神經(jīng)變性病的典型發(fā)病年齡很難明確，如既往將PiD、PSP、CBD和GGT作為早老性疾病，但近期研究報(bào)告這些疾患也可在老年發(fā)病。由此，tau蛋白病的臨床譜系很廣，歸納起來主要包括原發(fā)性運(yùn)動(dòng)癥狀和原發(fā)性認(rèn)知功能障礙的綜合征[5]。但各種tau蛋白病的認(rèn)知和運(yùn)動(dòng)綜合征可有很大程度重疊，以及其他無tau病理疾病也可表現(xiàn)如此綜合征。所以不能根據(jù)臨床表現(xiàn)診斷基礎(chǔ)病理，但一定程度上特定臨床表型可反映出病理受累腦區(qū)。

4.1 原發(fā)性認(rèn)知綜合征(primary cognitive syndromes)[2,5,16]Tau蛋白病的典型認(rèn)知表型為額顳葉癡呆的行為變異型(bvFTD)，表現(xiàn)出明顯行為和人格改變伴淡漠、失抑制、執(zhí)行功能障礙，可見于tau陽性病理疾病，包括PSP、CBD、PiD和AGD等。相應(yīng)，CBD臨床表型以海馬型遺忘綜合征為主；類似AD樣認(rèn)知障礙也是GGT、AGD和PART的典型表現(xiàn)；原發(fā)性進(jìn)行性失語的非流利性無語法性變異(non-fluent agrammatic variant of primary progressive aphasia, nfavPPA)為PSP、CBD和PiD的臨床表現(xiàn)，且與言語失用有關(guān)聯(lián)，對PSP或CBD病理極具特異性；進(jìn)行性失語的語義性變異(semantic variant of primary-progressive aphasia, svPPA)可由GGT引起，但此臨床表型更多見于tau陰性FTD。

4.2 原發(fā)性運(yùn)動(dòng)綜合征(primary motor syndromes)[2,5,16]作為PSP經(jīng)典臨床表現(xiàn)的核上性注視麻痹，臨床特征為早期姿位不穩(wěn)、易跌倒，以及垂直性核上性麻痹和慢掃視，常伴有包括左旋多巴抵抗性對稱性和軸性的非典型帕金森綜合征、額葉行為和人格改變、執(zhí)行障礙以及構(gòu)音障礙和吞咽障礙；此稱為Richardson綜合征的臨床表型也可見于CBD。PSP也可以帕金森綜合征為突出表現(xiàn)(PSP-P)，初期可為非對稱性、且對左旋多巴治療具有反應(yīng)性，易于PD混淆。CBD的典型臨床表現(xiàn)為皮質(zhì)基底節(jié)綜合征(corticobasal syndrome,CBS)，特征為非對稱性皮質(zhì)癥狀(失用、皮質(zhì)感覺障礙或異己肢現(xiàn)象)和基底節(jié)癥狀(運(yùn)動(dòng)不能、僵硬、肌陣攣、或肌張力障礙)的聯(lián)合表現(xiàn)；但CBS表現(xiàn)也可見于PSP或AD病理患者。原發(fā)性凍結(jié)步態(tài)(primary gait freezing, PGF)的特征為早期步態(tài)凍結(jié)狀，對PSP和CBD性tau病理有高度特異性。另外，已有報(bào)告極少數(shù)PSP可發(fā)生原發(fā)性小腦綜合征和原發(fā)性側(cè)索硬化；GGT除常見有認(rèn)知障礙，也可臨床表現(xiàn)肌萎縮側(cè)索硬化綜合征[9]。

4.3 各種原發(fā)性tau蛋白病臨床表現(xiàn)特點(diǎn) 以往認(rèn)為，Richardson綜合征是PSP的原型臨床表型，而CBS是CBD最特征性臨床表現(xiàn)；但經(jīng)過20多年的病理與臨床綜合征關(guān)聯(lián)性研究明確，各種tau蛋白病的臨床表現(xiàn)異質(zhì)性很強(qiáng)，相互重疊明顯[9]。(1) PSP是原發(fā)性tau病的原型范例[9]。以往認(rèn)為Richardson綜合征是PSP病理的主要臨床表現(xiàn)，但現(xiàn)已明確PSP的臨床譜系很廣，主要臨床表現(xiàn)受累腦區(qū)嚴(yán)重程度變化而有多種變異表型(表1)[5]，如基底節(jié)區(qū)受累嚴(yán)重可表現(xiàn)為CBS、腦干受累為主可表現(xiàn)為PSP-P或運(yùn)動(dòng)不能伴步態(tài)凍結(jié)、小腦受累嚴(yán)重可表現(xiàn)為進(jìn)行性小腦性共濟(jì)失調(diào)等。由此，臨床亟需高敏感性和特異性診斷標(biāo)準(zhǔn)，特別是在疾病早期診斷。2017年國際運(yùn)動(dòng)障礙協(xié)會(huì)-PSP研究組提出修訂版PSP的臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)[23]，將臨床癥狀、以及影像、檢驗(yàn)和遺傳檢測結(jié)果作為必備納入或排除標(biāo)準(zhǔn)，并將必備納入標(biāo)準(zhǔn)分列出基本、核心和支持表現(xiàn)；同時(shí)將眼球運(yùn)動(dòng)、姿位穩(wěn)定性、運(yùn)動(dòng)能力和認(rèn)知功能的障礙表現(xiàn)4個(gè)功能域作為預(yù)測指標(biāo)并分層出診斷確定級別(極可能、可能、提示PSP)、以及根據(jù)主要表現(xiàn)分類出各種變異型。(2) CBD最特征性表現(xiàn)為CBS[9]，包括各種錐體外系癥狀(僵直、運(yùn)動(dòng)不能、肌張力障礙或肌陣攣)和皮質(zhì)體征(失用、皮質(zhì)性感覺缺失、或異肢現(xiàn)象)。臨床癥狀常為非對稱性，可有姿位不穩(wěn)、吞咽障礙和構(gòu)音障礙、掃視變慢和/或辯距縮量(hypometric)掃視；也少數(shù)患者表現(xiàn)有Richardson綜合征、后部皮質(zhì)萎縮綜合征、相似AD表現(xiàn)的癡呆、以及極少見小腦性共濟(jì)失調(diào)。但一項(xiàng)有21例CBS患者的臨床病理研究[24]中，僅5例有CBD病理、6例有PSP病理、以及5例有AD病理。CBS的其他更罕見病理診斷包括TDP-43病理和帕金森病。(3)GGT無特異性臨床綜合征，可表現(xiàn)出臨床bvFTD、錐體系運(yùn)動(dòng)疾病或二者合并[2,9]。有神經(jīng)病理研究[6]提出GGT可見于晚發(fā)型遺忘型綜合征和少見的FTD譜系病尸檢，但對此缺乏大規(guī)模臨床病理系列證實(shí)。(4) AGD的臨床表現(xiàn)多樣[2,6,9]，包括bvFTD表現(xiàn)，以及AD樣癡呆、精神病癥和抑郁等。由于AGD病理常與其他神經(jīng)變性病如AD、PSP、CBD、LBD和TDP-43蛋白病伴發(fā)而被復(fù)雜化，尚無公認(rèn)的臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)。少數(shù)臨床研究報(bào)告提出AGD多表現(xiàn)為進(jìn)行性認(rèn)知下降、尿失禁、記憶障礙和人格改變，常伴有攻擊性和脾氣暴躁。(5)PiD臨床最多表現(xiàn)有bvFTD臨床綜合征，以及PPA和CBS等[2,15]。(6) PART的臨床表現(xiàn)主要為不同程度的認(rèn)知功能改變，可從正常至遺忘型認(rèn)知改變，以定向障礙為主[2,14]。(7) CTE多見于接觸性運(yùn)動(dòng)者(如拳擊運(yùn)動(dòng)員、橄欖球運(yùn)動(dòng)員等)、軍人及社會(huì)或家庭暴力受害者等；常在反復(fù)輕度腦創(chuàng)傷數(shù)年(8～10年)后出現(xiàn)注意力缺陷、定向障礙、頭痛，并逐漸加重出現(xiàn)記憶減退等認(rèn)知障礙、沖動(dòng)行為，伴有步態(tài)、言語、感覺障礙，以及抑郁、沖動(dòng)型人格等精神癥狀等[4,21]。

4.4 臨床綜合征與tau蛋白病的關(guān)聯(lián)性 (1)bvFTD臨床綜合征[2,9]：表現(xiàn)為明顯行為和人格改變伴淡漠、失抑制、執(zhí)行功能障礙，可見于各種tau陽性病理神經(jīng)變性病，包括PSP、CBD、PiD和AGD等；但約半數(shù)見于TDP-43蛋白病者，甚至少數(shù)發(fā)生于AD病理者。(2)CBS[9,11]：表現(xiàn)為非對稱性皮質(zhì)癥狀(失用、皮質(zhì)感覺障礙或異己肢現(xiàn)象)和基底節(jié)癥狀(運(yùn)動(dòng)不能、僵硬、肌陣攣、或肌張力障礙)；不僅見于CBD病理，約半數(shù)患者可見于PSP、AD病理者。(3)原發(fā)進(jìn)行性流利性失語(PPA)[9,16]：可見于各種tau蛋白病，其中以nfavPPA多見，也可表現(xiàn)為語義變異型PPA(svPPA)，但后者更多見于TDP-43蛋白病。bvFTD/PPA聯(lián)合出現(xiàn)提示為tau蛋白病。nfaPPA為PSP和CBD的較常見表現(xiàn)，包括語法錯(cuò)誤、以及對簡化和復(fù)雜語句不能理解，表現(xiàn)為慢速、費(fèi)力地、扭曲的語言；此表現(xiàn)對潛在4R-tau蛋白病有很高預(yù)測性。nfaPPA還可見于PiD、tau陰性FTD和AD患者。(4)PGF[9,11]：表現(xiàn)為發(fā)病初期(第一年)就有明顯的左旋多巴抵抗性凍結(jié)步態(tài)，對4R-tau蛋白病有高度的特異性，可見于PSP和CBD病理者；但也可見于如Lewy小體癡呆、MSA等其他神經(jīng)變性病。(5)帕金森綜合征[9,11]：各種tau蛋白病均可能表現(xiàn)出帕金森綜合征，相對多見于PSP。PSP-P的突出特征為帕金森綜合征，常為非對稱性、甚至以震顫為主，在發(fā)病第一年可對左旋多巴有一定反應(yīng)性，但隨后減弱；姿位不穩(wěn)、眼球運(yùn)動(dòng)障礙和認(rèn)知缺損可在數(shù)年后發(fā)生。另外，F(xiàn)TLP-17臨床表現(xiàn)構(gòu)成包括帕金森綜合征。(6)運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元病(MND)[1,16]：表現(xiàn)為上運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元受累的皮質(zhì)脊髓束征、或MND與帕金森綜合征伴發(fā)，可見于各種tau蛋白病，包括FTLP-17，但更傾向于發(fā)生于GGT病理者。

表1 PSP臨床亞型及其癥狀[5]PSP類型主要癥狀Richardson綜合征類型PSP(PSP with Richardson syn-drome,PSP-RS)早期姿位不穩(wěn)伴反復(fù)跌倒和掃視運(yùn)動(dòng)減慢的眼球運(yùn)動(dòng)功能障礙及垂直性核上性麻痹眼球運(yùn)動(dòng)障礙為主的PSP(PSP with predominant oculomo-tor disturbance, PSP-OM)掃視運(yùn)動(dòng)減慢的眼球運(yùn)動(dòng)障礙和垂直性核上性麻痹、無姿位不穩(wěn)和跌倒姿位不穩(wěn)為主的PSP(PSP with predominant postural in-stability, PSP-PI)早期姿位不穩(wěn)伴反復(fù)跌倒、無眼球運(yùn)動(dòng)障礙帕金森綜合征為主的PSP(PSP with predominant parkin-sonian syndrome, PSP-P)非對稱性帕金森綜合征伴靜止性震顫和/或非對稱性和/或初期對左旋多巴有反應(yīng)性進(jìn)行性凍結(jié)步態(tài)型PSP(PSP with progressive gait freez-ing, PSP-PGF)早期左旋多巴抵抗性“凍結(jié)步態(tài)”和啟步抑制、部分伴有運(yùn)動(dòng)不能;初期無其他PSP典型癥狀額葉表現(xiàn)為主的PSP(PSP with a predominant frontal presentation, PSP-F)早期額葉功能障礙伴淡漠、智能遲滯、執(zhí)行障礙綜合征、語音流暢性降低、額葉行為障礙語言/言語障礙為主的PSP(PSP with predominant speech/language disorder, PSP-SL)言語失用(AoS)和/或原發(fā)性進(jìn)行性失語的非流利性語法錯(cuò)亂變異型(nfaPPA)皮質(zhì)基底節(jié)綜合征為主的PSP(PSP with predominant cor-ticobasal syndrome, PSP-CBS)至少一個(gè)皮質(zhì)體征(失用、皮質(zhì)性感覺障礙或異肢現(xiàn)象)、以及至少一個(gè)基底節(jié)體征(左旋多巴抵抗性運(yùn)動(dòng)不能-僵直綜合征、肌張力障礙或肌陣攣)原發(fā)性側(cè)索硬化型PSP(PSP with primary lateral sclero-sis, PSP-PLS)上運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元變性的臨床體征伴其他PSP典型癥狀小腦綜合征為主的PSP(PSP with predominant cerebellar syndrome, PSP-C)早期小腦體征,包括肢體共濟(jì)失調(diào)、言語共濟(jì)失調(diào)和眼震,可能伴有其他PSP典型癥狀;病程早期無自主神經(jīng)功能障礙癥狀

4.5 其他罕見相關(guān)疾病[2,4,9]在太平洋關(guān)島Chamorro土著人和日本Kii半島居民有高發(fā)率的肌萎縮側(cè)索硬化和/或帕金森綜合征伴癡呆，腦與脊髓有彌散性3R/4R tau蛋白病理。而在法國West Indies的Guadalupe島異常高發(fā)PSP-S伴非典型視幻覺癥狀、快動(dòng)眼期睡眠行為障礙(RBD)和靜止性震顫，尸檢有類似PSP的tau病理。流行病學(xué)調(diào)查顯示這些有明顯地域限制的特殊疾患與當(dāng)?shù)靥貏e飲食有一定關(guān)聯(lián)性，如法國Guadalupe島盛行食用番荔枝水果，但這些疾患的確切病因仍未明確。

5 小結(jié)

在神經(jīng)變性疾病中，傳統(tǒng)綜合征基礎(chǔ)上的分類目前已被分子-病理分類補(bǔ)充。雖然基于綜合征的分類經(jīng)典上有助于選擇對癥治療，且可能推定潛在病因假說，但分子-病理分類將更有助于闡明潛在發(fā)病機(jī)制、研發(fā)和使用分子定制疾病修飾治療。對tau蛋白病根據(jù)分子-病理新分類，期望能夠幫助揭示各種神經(jīng)變性疾病真諦、探討腦功能形成及受挫的關(guān)聯(lián)性、實(shí)現(xiàn)新認(rèn)識(shí)的分子治療策略、研究衰老和抗衰老內(nèi)在機(jī)制。