化痰法治療非酒精性脂肪性肝病的研究進(jìn)展

蔡曉紅，毛乾國(guó)

(1.福建中醫(yī)藥大學(xué)，福建 福州 350100；2.福建中醫(yī)藥大學(xué)附屬?gòu)B門(mén)市中醫(yī)院，福建 廈門(mén) 361009)

0 引言

非酒精性脂肪性肝病(Nonalcoholic Fatty Liver Disease，NAFLD)是指排除酒精及其他可引起肝損傷的各種因素，以肝細(xì)胞脂肪變?yōu)橹鞯呐R床綜合征，與胰島素抵抗、遺傳易感相關(guān)，隨著發(fā)病率的增長(zhǎng)，已成為我國(guó)第一大慢性肝病[1]。NAFLD的全球流行率約為25%，亞洲的發(fā)生率相似，估計(jì)合并流行率為27.4%(95%CI 23.3-31.9%)[2]。NAFLD對(duì)肝硬化的全球負(fù)擔(dān)占8%，隨著肥胖率的日益增加，NAFLD可能會(huì)成為肝硬化的主要原因[3]。NAFLD和非酒精性脂肪性肝炎(non-alcoholic steatohepatitis，NASH)患者肝病相關(guān)病死率分別為0.77/1000人年和11.77/1000人年，全因病死率分別為15.44/1000人 年、25.56/1000人 年；NAFLD隨 訪5~10年，其代謝綜合征、2型糖尿病、心血管事件的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)分別增加3.22倍、1.86倍及1.64倍[4]。NAFLD的發(fā)病機(jī)制未明，除外“二次打擊假說(shuō)”，還有腸道微生態(tài)、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激、自噬、免疫失調(diào)等。目前NAFLD發(fā)病機(jī)制、相關(guān)特效藥尚無(wú)定論。傳統(tǒng)中醫(yī)藥通過(guò)辨證用藥，在臨床中取得較好療效。以下將中醫(yī)藥從痰論治本病的情況，及實(shí)驗(yàn)研究的相關(guān)文獻(xiàn)綜述如下。

1 古代醫(yī)學(xué)對(duì)NAFLD的認(rèn)識(shí)

NAFLD歸于中醫(yī)“積證”“肥氣”“肝癖”“痞滿”“濕阻”“脅痛”“痰濁”等范疇。NAFLD多由過(guò)食肥甘，情志不調(diào)，濕邪不化，勞逸失衡，形體肥胖，水谷精微運(yùn)化失常，致使肝木不疏、脾土不運(yùn)，隨病情發(fā)展，痰濕、濕濁內(nèi)蘊(yùn)，導(dǎo)致痰瘀互結(jié)。《丹溪治法心要》云“胖人多痰濕”?！疤怠笔且环N病理產(chǎn)物，又是發(fā)病病機(jī)，在疾病發(fā)生發(fā)展過(guò)程中發(fā)揮重要作用?！稄埵厢t(yī)通·脅痛》云“飲食勞倦之傷，皆足以致痰凝氣聚”。肝主疏泄，調(diào)氣機(jī)，機(jī)體水液代謝失常則形成痰，氣能行津，氣行則痰濕易除?！蹲C治準(zhǔn)繩》云“脾虛不能分清濁，停津留液而生痰”。脾主運(yùn)化，脾運(yùn)化失常，則痰濕易生?！杜R證指南醫(yī)案》云“初病濕熱在經(jīng)，久則瘀熱入絡(luò)”，在肝郁脾虛基礎(chǔ)上，日久不愈，則痰蓄積日久，痰濕、濕濁郁而化成熱痰。朱震亨《丹溪心法》云：“血受濕熱，久必凝濁”。濕邪日久化熱，濕熱膠著經(jīng)脈，則化生瘀阻。且痰為瘀之漸，瘀為痰之變。《景岳全書(shū)·痰飲》云“五臟之病，雖皆能生痰，然無(wú)不由于脾腎”，腎陽(yáng)若是不足，氣化不及，則痰濕瘀滯加重[5]。痰若蓄積，排出不及時(shí)，則可隨氣升降、無(wú)處不到，繼發(fā)體內(nèi)外許多復(fù)雜的病變，化生痰濕、痰熱、痰瘀等。在疾病的診療中，把握化痰之法，加以辨證施治，則能取得較好的效果。

2 化痰法在NAFLD中的臨床及實(shí)驗(yàn)研究

2.1 中藥復(fù)方

2.1.1 理氣化痰

《丹溪心法》云：“氣順則一身津液亦隨氣而順矣”。穆杰[6]認(rèn)為NAFLD病機(jī)是肝郁為始、痰濕致病，治療上要重視從肝主疏泄論治。鄭希妮[7]采用自擬降脂疏肝湯聯(lián)合西藥組治療55例NAFLD(降脂疏肝湯組方：白術(shù)、澤瀉、茯苓、決明子、荷葉、雞內(nèi)金、生山楂、丹參、陳皮、郁金、柴胡、法半夏、甘草)，結(jié)果總有效率觀察組明顯高于對(duì)照組(P<0.05)，對(duì)改善癥狀及肝功、改善肝組織脂肪樣病變程度優(yōu)于單純西醫(yī)治療。關(guān)偉[8]運(yùn)用逍遙丸治療NAFLD大鼠，研究發(fā)現(xiàn)逍遙丸組的NAFLD肝郁脾虛證大鼠，其尿液中的乙酸、?；撬?、肌酐、乳酸等共12個(gè)標(biāo)志物發(fā)生回調(diào)，涉及能量代謝、糖代謝、IR等代謝途徑的調(diào)節(jié)，從而起到治療NAFLD的作用。肝主疏泄、調(diào)暢氣機(jī)，氣機(jī)暢，則津液可正常輸布，若肝郁氣滯，則津行不暢、痰濕內(nèi)生，又痰阻氣機(jī)，循環(huán)往復(fù)，所以治以化痰時(shí)，不可忽視肝主疏泄的重要性。

2.1.2 健脾化痰

王靈臺(tái)認(rèn)為脂肪肝的病機(jī)是脾虛痰阻，強(qiáng)調(diào)健脾化痰在治療中的重要性[9]。熊文生等[10]自擬健脾化痰湯(組方：白術(shù)、法半夏、黨參、澤蘭、澤瀉、茯苓、山楂、白背葉根、甘草)治療30例NAFLD患者，對(duì)照組予殼脂膠囊治療，結(jié)果：總有效率治療組和對(duì)照組為90%比76.67%(P<0.05)。薛欣等[11]探討健脾化痰湯(二陳湯合四君子湯)防治大鼠肝細(xì)胞脂肪變性的分子機(jī)制，研究表明健脾化痰湯對(duì)高脂飲食引起的大鼠脂肪肝、血脂增高、機(jī)體炎癥狀態(tài)，有一定的緩解作用，對(duì)肝臟的保護(hù)作用可能與促進(jìn)巨噬細(xì)胞M2分化有關(guān)。Konstantin Kazankov[12]綜述評(píng)估了巨噬細(xì)胞參與NASH中脂肪變性、炎癥、纖維化發(fā)展的證據(jù)，認(rèn)為巨噬細(xì)胞為靶點(diǎn)來(lái)治療NAFLD的方法值得繼續(xù)探索。脾運(yùn)化失常，水液內(nèi)停，化生痰飲等物。痰生于脾，亦化于脾，脾健則痰化，故治以健脾化痰。

2.1.3 清熱化痰

巫翠玲等[13]以葉天士“初病濕熱在經(jīng)，久則瘀熱入絡(luò)”理論為基礎(chǔ)探討，認(rèn)為NAFLD濕之陰邪與熱之陽(yáng)邪互結(jié)，具有黏滯、纏綿、易阻遏氣機(jī)的特性，濕熱蘊(yùn)結(jié)在NAFLD早期臨床辨證起到重要作用，故以清熱祛濕活血為治法。鮑平波[14]認(rèn)為脂肪肝病早中期多見(jiàn)濕熱內(nèi)阻型，治療以清化濕熱為主，根據(jù)王建康醫(yī)師經(jīng)驗(yàn)，采用甘露消毒丹加減(組方：綿茵陳、浙貝母、滑石、藿香、連翹、射干、淡黃芩、石菖蒲、炙甘草)治療濕熱型脂肪肝患者38例，對(duì)照組31例予中成藥參芪肝康膠囊，二組比較總有效率89.5%比58.1%(P<0.05)。劉悅[15]研究96例NAFLD濕熱證患者，對(duì)照組和觀察組各48例，兩組均予常規(guī)西醫(yī)治療，觀察組在此基礎(chǔ)上，加用茵陳蒿湯加減治療，研究發(fā)現(xiàn)茵陳蒿湯加減對(duì)NAFLD濕熱證療效顯著，可保護(hù)患者肝功能、改善腸道微生態(tài)環(huán)境，調(diào)節(jié)血清IL 10、IFN－γ水平。腸道微生物群失調(diào)是NAFLD的潛在病理因素，因此它是一個(gè)可行的治療靶點(diǎn)[16]。肝脾失調(diào)，濕阻則化熱，濕熱蘊(yùn)結(jié)而發(fā)病，故當(dāng)治以清熱化痰祛濕。

2.1.4 祛瘀化痰

NAFLD的重要病理機(jī)制是痰瘀互結(jié)，痰濁、瘀血為人體的內(nèi)生病邪，既是病理因素，亦是病理產(chǎn)物。馬萬(wàn)千[17]根據(jù)臨床經(jīng)驗(yàn)，謹(jǐn)守祛濕化瘀法，自擬化痰祛瘀方(組方：茵陳、丹參、決明子、山楂、陳皮、赤芍、當(dāng)歸、茯苓、柴胡、牡丹皮、白術(shù)、酒大黃、法半夏、甘草等)，結(jié)果提示較常規(guī)生活方式干預(yù)相比，化痰祛瘀方治療痰瘀互結(jié)型NAFLD，可改善中醫(yī)癥狀、肝功能，降低血脂水平。茍小軍等[18]運(yùn)用祛濕化瘀方作為治療方劑，實(shí)驗(yàn)觀察了NAFLD模型大鼠的血清游離脂肪酸譜，研究發(fā)現(xiàn)：祛濕化瘀方能降低飽和脂肪酸含量，并升高不飽和脂肪酸含量，改善大鼠肝脂變的程度，該研究從脂質(zhì)代謝層面概括了該方抗NAFLD的作用原理。Juanwen Zhang等[19]通過(guò)一項(xiàng)橫斷面研究發(fā)現(xiàn)血清游離脂肪酸血水平(free fatty acid，F(xiàn)FA)是預(yù)測(cè)NAFLD受試者晚期纖維化(FIB-4≥1.3)的獨(dú)立因素，NAFLD患者FFA水平升高的可能機(jī)制之一是IR，另一個(gè)可能機(jī)制是肝臟輸出或利用FFA的能力受損。痰濁、瘀血互為因果、相互轉(zhuǎn)化，痰化血可行，瘀去痰亦消，治療時(shí)二者同時(shí)兼顧為治療之要。

2.1.5 溫陽(yáng)化痰

《金匱要略》云“病痰飲者，當(dāng)以溫藥和之”。費(fèi)亞軍等[20]將120例NAFLD患者，均分為2組，治療組采用溫陽(yáng)通絡(luò)祛濁方治療(組成：桂枝、茯苓、蒼術(shù)、白術(shù)、炙甘草、澤瀉、桔梗、柴胡、升麻、姜黃、羌活、威靈仙)，對(duì)照組予西藥治療，結(jié)果提示治療組、對(duì)照組臨床療效總有效率分別為90.00%和75.00%，2組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。焦鼎[21]設(shè)對(duì)照組和觀察組各42例，均予基礎(chǔ)治療，觀察組再予溫陽(yáng)化濁通絡(luò)方(白術(shù)、澤瀉、郁金、絞股藍(lán)、淫羊藿、石菖蒲、法半夏、姜黃、白芥子、沙苑子、桃仁、全蝎)，結(jié)果：觀察組丙二醛、ALT、AST、瘦素水平低于對(duì)照組，超氧化物歧化酶、對(duì)氧磷酶、脂聯(lián)素水平高于對(duì)照組(P<0.05)，提示溫陽(yáng)化濁通絡(luò)方治療NAFLD可改善肝臟氧化應(yīng)激損傷改善病情。氧化應(yīng)激和抗氧化標(biāo)志物有助于評(píng)估疾病的病理狀態(tài)和進(jìn)展、評(píng)估NAFLD、NASH的氧化還原狀態(tài)[22]。痰濁、脂濁為陰邪，當(dāng)溫陽(yáng)化痰，脾運(yùn)化、腎氣化功能恢復(fù)，精液方正常輸布，痰脂濁終可消散。

上述中醫(yī)復(fù)方，以化痰疏通消導(dǎo)為主，兼以健脾、疏肝、化瘀、祛濕、溫陽(yáng)，其對(duì)NAFLD治療的效果體現(xiàn)在臨床癥狀的改善、肝功能的好轉(zhuǎn)、血脂水平的下降、肝臟病變的改善等。其機(jī)制可能與改善糖代謝、IR、氧化應(yīng)激損傷、減輕內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激與炎癥反應(yīng)、促進(jìn)巨噬細(xì)胞M2分化、調(diào)節(jié)腸道微生態(tài)環(huán)境相關(guān)。以上化痰法治療NAFLD的臨床研究、實(shí)驗(yàn)研究，相互印證，體現(xiàn)中醫(yī)藥與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的銜接。

2.2 外治療法

王芹等[23]運(yùn)用穴位埋線治療NAFLD患者，痰濕型穴位加陰陵泉、豐隆，結(jié)果顯示：穴位埋線治療NAFLD在肝損害、肝臟脂肪病變具有療效，痰濕組及對(duì)照組有效率分別87.5%和75.0%，說(shuō)明穴位埋線對(duì)于痰濕體質(zhì)的單純性肥胖合并NAFLD患者效果更為明確。余敏等[24]對(duì)NAFLD大鼠進(jìn)行電針豐隆穴，發(fā)現(xiàn)可調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝，下調(diào)p-PERK、p-IRE1α蛋白及TNF-α、IL-6 mRNA的表達(dá)水平、減輕內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激、降低炎癥反應(yīng)。魏丹蕾等[25]對(duì)高脂血癥大鼠進(jìn)行豐隆穴、太沖穴刺絡(luò)瀉血，發(fā)現(xiàn)此法可通過(guò)降低相關(guān)炎性因子(IL-6、IL-18和TNF-α)的表達(dá)，減輕脂肪病變、IR、糖脂代謝紊亂，改善NAFLD肝組織中的脂肪變。

2.3 單藥研究

茵陳具理氣開(kāi)郁、宣發(fā)濕氣之功，賈寧等[26]研究發(fā)現(xiàn)高脂誘導(dǎo)的NAFLD小鼠肝臟在低劑量茵陳作用下，能減少TG沉積，可能與激活p38 MAPK通路，促進(jìn)自噬有關(guān)。澤瀉具有利水、滲濕、泄熱、化濁降脂的功效，藥理研究表明：澤瀉醇提物、水提物及一些單體類成分，具有利尿、抗結(jié)石、保護(hù)腎臟、降血脂、保肝、降血糖、抗癌、抗氧化損傷、抗炎、抗補(bǔ)體等作用[27]。陳皮可理氣、健脾、燥濕、化痰，陳袁等[28]研究陳皮素對(duì)NAFLD大鼠的作用，發(fā)現(xiàn)陳皮素可減輕NAFLD大鼠肝損傷，機(jī)制可能與抑制PI3K/Akt通路促進(jìn)自噬有關(guān)。

3 總結(jié)

“肥人多痰濕”，痰濕貫穿于NAFLD的整個(gè)過(guò)程，化痰是治療的關(guān)鍵。本文從理論、實(shí)驗(yàn)、臨床研究，對(duì)化痰法治療NAFLD的文獻(xiàn)做了初步的整理。相關(guān)臨床研究證明了化痰法，兼以健脾、化瘀、疏肝、清熱等在NAFLD治療中的臨床療效，且通過(guò)實(shí)驗(yàn)研究表明這可能與改善糖代謝、IR、氧化應(yīng)激損傷、減輕內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激及炎癥反應(yīng)、促進(jìn)巨噬細(xì)胞M2分化、調(diào)節(jié)腸道微生態(tài)環(huán)境相關(guān)。提示臨床中藥湯劑、針刺、穴位敷貼等中醫(yī)傳統(tǒng)方法治療NAFLD具有療效，展現(xiàn)了中醫(yī)傳統(tǒng)治療方法化痰辨治NAFLD的優(yōu)勢(shì)。但人們對(duì)NAFLD疾病的不重視、中藥、外治長(zhǎng)期治療的難以堅(jiān)持是不得不考慮的問(wèn)題。且多中心、大樣本、雙盲隨機(jī)對(duì)照研究等方面報(bào)道較少，隨著科學(xué)技術(shù)、醫(yī)學(xué)水平的進(jìn)步，以及對(duì)治療的迫切，未來(lái)仍需要更多臨床與實(shí)驗(yàn)相互印證的研究，有益于提高NAFLD的診治水平。