射血分?jǐn)?shù)保留性心力衰竭的中西醫(yī)研究進(jìn)展

傅凱莉，張富

(1.福建中醫(yī)藥大學(xué)，福建 福州 350122；2.福建中醫(yī)藥大學(xué)附屬人民醫(yī)院，福建 福州 350004)

0 引言

隨著人口老齡化，心力衰竭的患病率逐年增加。一項(xiàng)美國(guó)心臟協(xié)會(huì)研究推測(cè)，至2030年將有近850萬(wàn)美國(guó)人患有心力衰竭，其中約600萬(wàn)人的年齡>65歲[1]。射血分?jǐn)?shù)保留性心力衰竭(heart failure preserved ejection fraction，HFpEF)是心力衰竭的主要分型之一，約占心力衰竭患者的50%?！吨袊?guó)心力衰竭診斷和治療指南2018》[2]中將HFpEF定義為具有心衰癥狀和(或)體征，左室射血分?jǐn)?shù)(left ventricular ejectionfraction，LVEF)≥50%，且利鈉肽升高，并符合下列至少1條：(1)左心室肥厚和(或)左心房擴(kuò)大；(2)心臟舒張功能異常。(在診斷不明確時(shí)可進(jìn)行負(fù)荷超聲心動(dòng)圖或有創(chuàng)檢查明確左心室充盈壓是否升高)。有研究表明超過(guò)90%的HFpEF患者年齡≥60歲，可見隨著壽命的延長(zhǎng)，HFpEF將成為重大的影響人們健康的公共問(wèn)題[3]。HFpEF具有復(fù)雜、尚未明確的病理生理學(xué)機(jī)制，且臨床常表現(xiàn)為由多種合并癥、系統(tǒng)性炎癥、多臟器損傷引發(fā)的全身性綜合征，可伴有心外表現(xiàn)和心臟異常，具有異質(zhì)性和表型多樣性的特點(diǎn)，因此易造成診斷不及時(shí)或漏診的現(xiàn)象，阻礙了HFpEF治療研究的進(jìn)展。

流行病學(xué)資料顯示，HFpEF患者的大多數(shù)死亡是心血管死亡，但HFpEF的非心血管死亡比例高于HFrEF，HFpEF的死亡率有49%來(lái)自非心血管原因，而HFrEF的死亡率為36%[4]。目前針對(duì)HFpEF的早期識(shí)別以及闡明治療相關(guān)的HFpEF表型亞群仍處于相對(duì)空白階段，因此早期重視、識(shí)別HFpEF，并積極采取有效的干預(yù)手段控制該病進(jìn)展是目前亟需解決的問(wèn)題。從治療角度，HFpEF的西醫(yī)治療手段有限，主要是針對(duì)心腦血管危險(xiǎn)因素、臨床表現(xiàn)、循環(huán)免疫代謝相關(guān)的慢性病、合并癥等采取個(gè)體化的綜合性治療，而中醫(yī)治療講求“整體觀念”“辨證論治”，主要是針對(duì)疾病發(fā)生發(fā)展過(guò)程中某一特定階段的外在表現(xiàn)(癥)，從而辨析其本質(zhì)(證)，并給予遣方用藥、中醫(yī)外治等方式進(jìn)行干預(yù)。本文通過(guò)回顧、總結(jié)近年來(lái)HFpEF的中西醫(yī)臨床研究及相關(guān)文獻(xiàn)，從中西醫(yī)不同角度闡述對(duì)HFpEF的認(rèn)識(shí)，以改善心力衰竭患者的生存質(zhì)量、降低再住院率為目標(biāo)，希望能充分發(fā)揮中西醫(yī)結(jié)合治療的優(yōu)勢(shì)，為HFpEF的臨床防治提供參考思路。

1 西醫(yī)學(xué)對(duì) HFpEF 的認(rèn)識(shí)

1.1 HFpEF 的發(fā)病機(jī)制

HFpEF的發(fā)病機(jī)制主要與炎癥、氧化應(yīng)激增加、內(nèi)皮功能障礙、微循環(huán)和自動(dòng)調(diào)節(jié)受損、舒縮功能障礙、能量代謝異常、間質(zhì)纖維化等密切相關(guān)。本文主要從以下3方面闡述。

1.1.1 全身慢性炎癥及微血管病變

HFpEF患者常存在多種合并癥，大部分會(huì)導(dǎo)致全身的炎癥狀態(tài)和微血管病變，明顯表現(xiàn)為血漿中炎癥生物標(biāo)志物(如可溶性白細(xì)胞介素1受體樣1、C反應(yīng)蛋白和生長(zhǎng)分化因子15等)水平的升高。慢性炎癥可影響肺、心肌、骨骼肌和腎臟等，從而導(dǎo)致不同的HFpEF表型，包括肺動(dòng)脈高壓、心肌重構(gòu)、運(yùn)動(dòng)時(shí)骨骼肌氧攝取不足和腎臟鈉離子潴留等。心肌重塑和功能障礙與冠狀動(dòng)脈內(nèi)皮細(xì)胞微血管炎癥密切相關(guān)，表現(xiàn)為內(nèi)皮細(xì)胞粘附分子的表達(dá)(如血管細(xì)胞粘附分子和E-選擇素)及血管活性氧的生成增加，粘附分子的表達(dá)吸引浸潤(rùn)的白細(xì)胞分泌轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β，使成纖維細(xì)胞轉(zhuǎn)化為肌成纖維細(xì)胞，促進(jìn)間質(zhì)膠原沉積，同時(shí)活性氧的增加，可導(dǎo)致一氧化氮生物利用度降低以及過(guò)氧亞硝酸鹽的產(chǎn)生，進(jìn)而心肌細(xì)胞彈性下降，順應(yīng)性降低[5]。

1.1.2 心肌能量代謝異常

心臟衰竭的特點(diǎn)是心肌能量受損，主要包括三個(gè)方面[6-10]： (1)線粒體結(jié)構(gòu)和功能異常：心室舒縮功能是消耗能量的過(guò)程，線粒體減小，細(xì)胞器呼吸不良、線粒體膜電位降低、膜滲透孔打開等可導(dǎo)致ATP合成減少，心肌細(xì)胞的能量供應(yīng)減少； (2)基底利用率的變化：由于線粒體結(jié)構(gòu)和功能異常和電子傳輸鏈活性受損，衰竭的心臟從脂肪酸代謝轉(zhuǎn)變?yōu)槠咸烟谴x。線粒體葡萄糖氧化顯著降低，再加上糖酵解速率的增加，導(dǎo)致糖酵解和葡萄糖氧化之間的不匹配，這種不配導(dǎo)致心臟產(chǎn)生的乳酸和質(zhì)子增加，導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)鈉和鈣過(guò)載，心臟效率和功能下降；(3)細(xì)胞內(nèi)鈣超載：細(xì)胞內(nèi)鈣過(guò)載不僅由心肌葡萄糖氧化的減少引起，而且由肌質(zhì)/內(nèi)質(zhì)網(wǎng)Ca2+-ATP酶(SERCA2a)的功能受損引起，SERCA2a通過(guò)將Ca2+從細(xì)胞質(zhì)輸送到肌質(zhì)網(wǎng)來(lái)調(diào)節(jié)心肌細(xì)胞的收縮和舒張。

1.1.3 心臟結(jié)構(gòu)功能異常

HFpEF心臟結(jié)構(gòu)改變主要包括心肌細(xì)胞肥大、不同程度的心肌間質(zhì)纖維化和毛細(xì)血管稀疏，長(zhǎng)期可進(jìn)一步導(dǎo)致功能改變，使心肌細(xì)胞僵硬度增加、心肌彈性減小，從而心肌的順應(yīng)性降低，舒張功能障礙，引起左心室肥厚、左心房增大、肺動(dòng)脈高壓、肺充血、心力衰竭等表現(xiàn)[11]。肌聯(lián)蛋白參與心肌細(xì)胞骨架的組成，可調(diào)節(jié)心肌張力與緊張度，且肌聯(lián)蛋白磷酸化水平降低是導(dǎo)致順應(yīng)性降低和舒張功能障礙的關(guān)鍵機(jī)制，因此細(xì)胞順應(yīng)性的調(diào)節(jié)與心肌細(xì)胞纖維化和細(xì)胞內(nèi)肌聯(lián)蛋白的變化緊密相關(guān)[12]。

1.2 HFpEF 的治療

近年來(lái)，在藥物治療方面，尚無(wú)統(tǒng)一的、指南推薦的診療方案以用于改善HFpEF患者癥狀、體征及預(yù)后，這多因HFpEF是一種異質(zhì)性較強(qiáng)的綜合征，其復(fù)雜的病理生理機(jī)制、多樣的臨床表型、循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的缺乏等都是造成研究障礙的關(guān)鍵原因。目前針對(duì)HFpEF患者主要采取綜合性治療手段，相關(guān)研究表明對(duì)已確診的HFpEF可進(jìn)行經(jīng)驗(yàn)性治療，主要藥物包括鹽皮質(zhì)激素受體拮抗劑(如螺內(nèi)酯)、磷酸二酯酶-5抑制劑、可溶性鳥苷酸環(huán)化酶激動(dòng)劑、β受體阻滯劑、血管緊張素受體腦啡肽酶抑制劑以及部分控制血糖藥物(如鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2抑制劑和二肽基肽酶4抑制劑)等，以達(dá)到早期干預(yù)、改善癥狀、治療合并癥的目的[13-15]。

2 中醫(yī)對(duì)HFpEF的認(rèn)識(shí)

2.1 HFpEF中醫(yī)病名

心力衰竭的主要臨床表現(xiàn)為呼吸困難、體力活動(dòng)受限和體液潴留等，在古代中醫(yī)文獻(xiàn)中，雖然無(wú)“心力衰竭”病名，但關(guān)于心力衰竭相似癥狀的描述有詳細(xì)記載，故眾醫(yī)家常將心力衰竭歸于“心痹”“心咳”“心水”“心脹”等中醫(yī)證名之中?！端貑?wèn)·痹論》曰：“脈痹不已，復(fù)感于邪，內(nèi)舍于心……心痹者，脈不通，煩則心下鼓，暴上氣而喘，嗌干善噫，厥氣上則恐”，又《素問(wèn)·五臟生成》：“赤脈之至也，喘而堅(jiān)，診曰有積氣在中，時(shí)害于食，名曰心痹，得之外疾，思慮而心虛，故邪從之”，二則條文均闡述了心痹的病因及發(fā)作特點(diǎn)，認(rèn)為心痹是由脈痹發(fā)展而來(lái)，其主要誘因?yàn)橥庑皟?nèi)擾于心，日久痹阻心脈，出現(xiàn)脈結(jié)、代、澀，心悸、胸悶短氣等表現(xiàn)，因心主血貫肺，故嚴(yán)重時(shí)可出現(xiàn)喘促的征象，這與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)對(duì)心力衰竭特征及發(fā)病機(jī)制的認(rèn)識(shí)一致。“心咳”一詞亦記載于《黃帝內(nèi)經(jīng)》之中，《素問(wèn)·咳論》曰：“心咳者，其狀引心痛，喉中介介如梗，甚者喉痹咽腫。心咳經(jīng)久不已，傳入小腸，其狀咳則矢氣……久咳不已，三焦受之，三焦咳狀，咳而腹?jié)M，不欲食飲，此皆聚于胃，關(guān)于肺，使人多涕唾而面浮腫氣逆也。”此處“心咳”主癥可見心痛、矢氣、腹?jié)M、不欲食、水腫諸癥，說(shuō)明該病不僅累及于心，還可與肺、胃、三焦、小腸等臟腑密切相關(guān)，現(xiàn)代醫(yī)學(xué)認(rèn)為右心衰主要表現(xiàn)為體循環(huán)瘀血，常出現(xiàn)胃腸道癥狀和全身水腫的征象，這與所述“心咳”相似。“心水”是由張仲景提出，于《金匱要略》中有相關(guān)記載，如：“心水者，其人身重而少氣，不得臥，煩而躁，其人陰腫”；“心水為病，其脈沉，屬少陰”；“夫病人飲水多，必暴喘滿，凡食少飲多，水停心下，甚者則悸，微者短氣”；“水在心，心下堅(jiān)筑，短氣，惡水不欲飲”等。此處“心水”病證的病機(jī)主要為水屬陰邪，心為火臟，水克火，易傷陽(yáng)氣，陽(yáng)氣虧虛，無(wú)力推動(dòng)血行，血不利則為水，瘀阻于皮下、臟腑組織之間而成水腫，又心陽(yáng)虛衰，無(wú)以蒸騰水液，凌心射肺，脾失健運(yùn)，腎失氣化，故出現(xiàn)心悸、喘促不得臥、氣短、煩躁、食少、顏面及下肢水腫等一系列癥狀，這與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)中慢性心力衰竭的發(fā)病特點(diǎn)具有共通性，如左心衰的典型體征表現(xiàn)為端坐呼吸、水腫，且由于心、腎功能相互影響，急劇加重所致的心腎綜合征也是心衰患者常見的危重病證?！鹅`樞·脹論》曰：“心脹者，煩心短氣，臥不安”；《華佗神方·卷一》曰：“心脹則短氣，夜臥不寧，時(shí)有懊儂，腫氣來(lái)往，腹中熱，喜水涎出，凡心病必日中慧，夜半甚，平旦靜”，心力衰竭的臨床表現(xiàn)中夜間陣發(fā)性呼吸困難、咳粉紅色泡沫痰、心悸、身腫等癥狀與古籍中提到的“心脹”也極為相似。

根據(jù)心力衰竭的臨床表現(xiàn)，心衰屬于中醫(yī)學(xué)心悸、水腫、喘證、心痹、痰飲、胸痹等范疇。1997年10月由國(guó)家技術(shù)監(jiān)督局頒布實(shí)施的國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)規(guī)范了“心衰”的病名，并定義為：“因心病日久，陽(yáng)氣虛衰，運(yùn)血無(wú)力，或氣滯血瘀，心脈不暢，血瘀水停，以喘息心悸，不能平臥，咳吐痰涎，水腫少尿?yàn)橹饕憩F(xiàn)的脫病類疾病”，說(shuō)明了當(dāng)代中醫(yī)在繼承經(jīng)典的基礎(chǔ)上勇于創(chuàng)新，不斷豐富中醫(yī)學(xué)的診斷，促進(jìn)傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)之間的碰撞、溝通和交流[16]。

2.2 HFpEF病因病機(jī)

心衰，顧名思義病位在心，根據(jù)“五行相生相克”“六經(jīng)傳變”等理論推斷心臟虛損可累及肺、脾、肝、腎等諸臟，而諸臟虛損又可進(jìn)一步使心臟虛損加重。心氣虛，漸及心陽(yáng)虛，心氣虛不能行血，心陽(yáng)虛不能溫通血脈，血脈瘀阻，心脈失養(yǎng)而發(fā)心悸、氣短等癥，日久累及脾、腎，致脾腎陽(yáng)虛，不能化氣行水，水飲上凌心肺，故見咳痰、水腫、尿少等?！堆C論》“水病累血，血病累氣”，水停致血瘀加重，血瘀使心氣愈虛，若日久遷延不愈，可引發(fā)心陽(yáng)暴脫或陰陽(yáng)離絕等危重表現(xiàn)。根據(jù)心衰發(fā)病特點(diǎn)發(fā)現(xiàn)，復(fù)感外邪、情志刺激、勞倦體虛、飲食不節(jié)、妊娠分娩等常是誘發(fā)心衰發(fā)生發(fā)展的重要因素。近年來(lái)，對(duì)于心衰病因病機(jī)的認(rèn)識(shí)也已基本達(dá)成共識(shí)，即認(rèn)為本虛標(biāo)實(shí)為其病理特點(diǎn)，該病多先虛后實(shí)，以氣虛、陽(yáng)虛、陰虛為本，以致氣滯、血瘀、水飲、痰濁等病理因素內(nèi)結(jié)的過(guò)程。努力帕爾·再丁等[17]研究表明HFpEF患者本虛以氣虛、陰虛為主，標(biāo)實(shí)以痰飲或血瘀為主。彭菊琴等[18]采用因子及聚類分析發(fā)現(xiàn)HFpEF主要以氣虛血瘀、水濕泛溢、痰阻心脈、心腎陽(yáng)虛證為主，且總結(jié)出HFpEF隨著心功能II、III級(jí)到IV級(jí)的演變，證型逐漸從氣虛血瘀、水濕泛溢證向痰阻心脈、心腎陽(yáng)虛證轉(zhuǎn)化。趙志強(qiáng)等[19]在針對(duì)HFpEF的流行調(diào)查研究中發(fā)現(xiàn)其中醫(yī)證素主要以氣虛、血瘀為主，而在此基礎(chǔ)上與HFrEF相比，認(rèn)為HFpEF患者在虛性證候要素中陰虛更為突出，而實(shí)性證候要素以痰濁更為突出。

2.3 HFpEF辨證論治

目前國(guó)內(nèi)尚無(wú)統(tǒng)一的心衰中醫(yī)辨證分型標(biāo)準(zhǔn)，結(jié)合大多數(shù)臨床研究，本文主要將HFpEF分為心肺氣虛證、氣陰虧虛證、心腎陽(yáng)虛證、陽(yáng)虛水泛證、氣虛血瘀證、痰瘀互結(jié)六證。

2.3.1 心肺氣虛

張景岳曰：“心與肺，二陽(yáng)藏也，心移寒于肺者，君火之衰耳，心火不足則不能溫養(yǎng)肺金，肺氣不溫，則不能行化津液”，故心氣衰，則心失所養(yǎng)，肺絡(luò)受損，肺朝百脈失節(jié)，肺失宣降，故水道通調(diào)受阻，津液代謝失常，以致水飲內(nèi)停，常表現(xiàn)為心悸、煩躁，呼吸困難，不能平臥，咳喘，咯吐粉紅色泡沫痰等癥狀。方曉江等[20]在西醫(yī)規(guī)范化治療HFpEF(心肺氣虛證)的基礎(chǔ)上，聯(lián)合中藥湯劑防己黃芪湯加減以補(bǔ)肺益心，達(dá)到了提高HFpEF療效的目的，并認(rèn)為其對(duì)sST2和gal-3水平有一定的下調(diào)作用。

2.3.2 氣陰虧虛

心主血脈，心氣是推動(dòng)血脈運(yùn)行的動(dòng)力，若心陽(yáng)氣虛日久，則臟腑血脈無(wú)以充養(yǎng)，又由于陰陽(yáng)互根互用，陽(yáng)損及陰，陰隨氣耗，營(yíng)陰不能內(nèi)守，故表現(xiàn)為氣陰兩虛之證，因此心衰者可見心悸、胸悶、自汗、心煩口干、失眠、氣短乏力等癥狀，活動(dòng)后尤甚。劉文豪[21]運(yùn)用毛靜遠(yuǎn)教授以滋陰清熱活血功用為主的經(jīng)驗(yàn)方(養(yǎng)陰舒心方)治療HFpEF，發(fā)現(xiàn)其可有效提高臨床療效，具有積極的作用。涂明玉[22]通過(guò)應(yīng)用具有益氣養(yǎng)陰之效的益心生脈顆粒(組成：生脈飲合炙甘草湯加減)干預(yù)HFpEF，發(fā)現(xiàn)該方可顯著改善患者的病情及預(yù)后。

2.3.3 心腎陽(yáng)虛

《慎齋遺書》曰：“心腎相交，全憑升降。而心氣之降，由于腎氣之升；腎氣之升，又因心氣之降”，心腎為水火相濟(jì)之臟，心衰日久及腎，心陽(yáng)虛衰無(wú)以溫養(yǎng)腎陽(yáng)，腎陽(yáng)失助，納氣失司，溫煦無(wú)權(quán)，故水飲內(nèi)停，上凌心肺，泛溢肌膚，以致心悸、咳喘、水腫并見。邱鴻偉等[23]認(rèn)為心腎陽(yáng)虛型是慢性心衰的主要辨證分型，研究以益氣溫腎壯陽(yáng)為則，聯(lián)合運(yùn)用參附湯合葶藶大棗治療心腎陽(yáng)虛型慢性心衰具有顯著臨床效果。

2.3.4 陽(yáng)虛水泛

心陽(yáng)不振，無(wú)力溫化水飲，則水濕停滯，又心陽(yáng)根于腎陽(yáng)，腎陽(yáng)不振，膀胱氣化失司，津不化氣而為水，故見心悸、氣促、浮腫、尿少。母病及子，心陽(yáng)虛致脾陽(yáng)虛，脾失健運(yùn)無(wú)以制水，故可見腹脹，脘悶納少，惡心嘔吐。吳欣[24]以益氣溫陽(yáng)，活血利水為法，聯(lián)合應(yīng)用強(qiáng)心膠囊治療陽(yáng)虛水泛型老年性HFpEF，研究發(fā)現(xiàn)在西醫(yī)基礎(chǔ)上聯(lián)合該中藥制劑在臨床治療上具有優(yōu)勢(shì)。

2.3.5 氣虛血瘀

眾多醫(yī)家認(rèn)為氣虛血瘀是貫穿HFpEF發(fā)生發(fā)展的基本病機(jī)，氣虛為本，血瘀、水飲為標(biāo)，乃氣虛血瘀證也。心病日久，損耗心氣，無(wú)力行血，以致脈絡(luò)瘀阻，血脈運(yùn)行不暢，故見血瘀證候，如心悸氣短，兩顴暗紅，口唇發(fā)紺等。又《金匱要略》曰：“血不利則為水”，血行不暢，津液輸布失常，水液泛溢肌膚，故見水腫、腹脹。馬愛玲等[25]運(yùn)用舒心活血方(補(bǔ)陽(yáng)還五湯合桃紅四物湯加減)益氣活血，以治療HFpEF，研究表明其具有顯著改善患者舒縮功能，提高臨床療效的作用。

2.3.6 痰瘀互結(jié)

心為君主之官，與五臟密切聯(lián)系，又有“百病皆由痰作祟”“久病多瘀”之說(shuō)，反映心之病變與痰、瘀密切相關(guān)。脾失健運(yùn)，氣血生化乏源；肺失宣降，水道不利；肝失疏泄，氣機(jī)阻滯；腎氣虧虛，溫煦無(wú)權(quán)，其中各臟腑功能失常均可導(dǎo)致津液布散失常，進(jìn)而聚痰成飲，瘀阻脈道，以致心脈運(yùn)行不暢，發(fā)為心衰。由此可見，心衰的常見病理產(chǎn)物非痰飲、瘀血莫屬，“痰瘀互結(jié)”是心衰由痰致瘀，由瘀致痰，互為影響的發(fā)生發(fā)展的病變過(guò)程。因此可通過(guò)消除痰、瘀之邪，使水道通調(diào)，脈道通暢，心氣得以恢復(fù)。尹嘉等[26]認(rèn)為HFpEF的基本病機(jī)是由于氣血虧虛以致痰濁瘀阻脈絡(luò)所致，故研究中聯(lián)合降濁通絡(luò)顆粒治療HFpEF，發(fā)現(xiàn)其可有效減輕臨床癥狀及提高生活質(zhì)量。

3 小結(jié)與展望

由于HFpEF病因和發(fā)病機(jī)制尚未明確，且HFpEF患者以老年人居多，常伴發(fā)多種慢性疾病，臨床癥狀較為復(fù)雜，故目前針對(duì)HFpEF的治療方案仍在探索研究階段，多以專家共識(shí)的方式提出，缺乏循證醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)的支持，因此如何在基于現(xiàn)代精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)模式中，聯(lián)合中醫(yī)藥特色，利用中西醫(yī)結(jié)合治療優(yōu)勢(shì)，使HFpEF患者的診療方案?jìng)€(gè)性化、最優(yōu)化，探索總結(jié)出更加高效、科學(xué)的診斷治療方案，已成為臨床治療HFpEF人群的一個(gè)重要研究方向。