維生素D與產(chǎn)后抑郁關(guān)系的研究進(jìn)展

譚子穎 楊懷潔

產(chǎn)后抑郁(postpartum depression)通常發(fā)生在產(chǎn)后1年內(nèi)，表現(xiàn)為失眠、食欲減退、注意力降低、對身邊事物失去興趣、畏懼社交、情緒低落、流淚、感到無助、內(nèi)疚、無法正常照顧嬰兒甚至發(fā)生殺嬰行為[1]。患有產(chǎn)后抑郁的女性更容易焦慮，承受更大的心理壓力，生活質(zhì)量也會(huì)隨之下降。從而使患有產(chǎn)后抑郁的女性自殺率高于一般產(chǎn)婦。產(chǎn)后抑郁對嬰兒也有不良影響，有研究指出，被患有產(chǎn)后抑郁的產(chǎn)婦照顧的嬰兒更容易生病，睡眠質(zhì)量更差，神經(jīng)發(fā)育遲緩，其出生后的第1年內(nèi)體格發(fā)育緩慢[2]。產(chǎn)婦的產(chǎn)后抑郁還可以影響其配偶，父親產(chǎn)后抑郁發(fā)病率在2.3%～8.4%[3,4]。產(chǎn)后抑郁的發(fā)生機(jī)制尚不明確，基因缺陷、基因表達(dá)變改、內(nèi)分泌失常、神經(jīng)遞質(zhì)異常、免疫功能改變、大腦結(jié)構(gòu)改變有可能是產(chǎn)后抑郁發(fā)生的病理基礎(chǔ)[5]。雖然產(chǎn)后抑郁的發(fā)病較為隱秘，但近年的研究表示可以從基因變異、生化指標(biāo)、免疫水平、內(nèi)分泌功能和某些營養(yǎng)物質(zhì)預(yù)測產(chǎn)后抑郁的發(fā)生[6]。雖然產(chǎn)后抑郁的預(yù)測因素多樣，但目前尚無一項(xiàng)具有高靈敏性和高特異性的預(yù)測因素[7]。

1 產(chǎn)后抑郁概況

1.1 產(chǎn)后抑郁的測評量表 由于目前臨床仍無明確的生物醫(yī)學(xué)篩查指標(biāo)，臨床常用心理學(xué)量表對產(chǎn)后抑郁進(jìn)行初步評價(jià)和判斷，常用的量表包括：產(chǎn)后抑郁篩查量表(PDSS)、漢密爾頓抑郁量表(HAMD)、妊娠風(fēng)險(xiǎn)問卷(PRQ)、貝克抑郁量表(BDI)、愛丁堡產(chǎn)后抑郁量表(EPDS)、一般健康問卷-12(GHQ-12)、抑郁自評量表(SDS)、流行病學(xué)研究中心抑郁量表(CES-D)、患者健康問卷抑郁量表(PHQ-2、PHQ-8、PHQ-9)。愛丁堡產(chǎn)后抑郁量表(EPDS)是專門為產(chǎn)后抑郁篩選而編制，具有簡單易懂的特點(diǎn)，但研究認(rèn)為患者健康問卷抑郁量表(PHQ-2)、抑郁自評量表(SDS)、貝克抑郁量表(BDI)檢測出產(chǎn)后抑郁的靈敏度均高于臨床應(yīng)用最為廣泛的愛丁堡產(chǎn)后抑郁量表(EPDS)[8]。

1.2 產(chǎn)后抑郁分布 全球平均產(chǎn)后抑郁發(fā)病率大約為12%[9]。一般而言，發(fā)達(dá)國家的產(chǎn)后抑郁發(fā)病率低于發(fā)展中國家，中東地區(qū)相較于其他地區(qū)產(chǎn)后抑郁發(fā)病率更高。同一國家的不同地區(qū)的產(chǎn)后抑郁發(fā)病率也有巨大的差異。導(dǎo)致產(chǎn)后抑郁發(fā)病的因素根據(jù)不同地區(qū)的情況而不同，其中主要左右發(fā)病率變化的因素為當(dāng)?shù)亟?jīng)濟(jì)水平和健康條件[10]。移民的中國女性產(chǎn)后抑郁發(fā)病率為17.9%～30%，社會(huì)支持缺乏、經(jīng)濟(jì)不穩(wěn)定、文化不適應(yīng)是導(dǎo)致高發(fā)病率的主要原因[11]。

我國產(chǎn)后抑郁分布呈現(xiàn)南北東西差異，哈爾濱為15.14%[12]，蘭州地區(qū)為17.33%[13]，重慶地區(qū)產(chǎn)后抑郁癥的患病率為33.93%[14]、北京市為11.36%[15]，上海市為18.17%[16]，廣州市為21.15%[17]。此外，由于我國流動(dòng)性人口較多，城鎮(zhèn)女性和農(nóng)村流入人口在城市的產(chǎn)后抑郁發(fā)病率也各有不同，以武漢市產(chǎn)后1個(gè)月為例，城鎮(zhèn)戶口發(fā)病率為16.27%，而非城鎮(zhèn)戶口發(fā)病率為37.21%，引起二者的差別的危險(xiǎn)因素主要為非城鎮(zhèn)女性缺乏家庭支持、社會(huì)政策及對于居住條件滿意度低[18]。陶建青等[19]通過Meta分析，計(jì)算出我國產(chǎn)后抑郁患病率10.7%。

1.3 產(chǎn)后抑郁的治療 治療產(chǎn)后抑郁的手段主要為兩種，在癥狀較輕的患者中，主要采用心理/社會(huì)支持治療，大部分的女性接受這種治療方法。而在癥狀較重或者上述治療后無法緩解的情況之下會(huì)加入抗抑郁藥物治療[20]。由于產(chǎn)婦有哺乳的需要，大多數(shù)孕婦不愿意通過藥物去治療產(chǎn)后抑郁，而物理手段是很好的治療方法，在現(xiàn)有的研究表明重復(fù)經(jīng)顱磁刺激可以減緩產(chǎn)后抑郁的癥狀[21]。另外還有簡單易行的方式就是每天進(jìn)行30 min的中強(qiáng)度有氧運(yùn)動(dòng)，就獲得較好的抗抑郁效果[22]。在藥物治療方面，除了傳統(tǒng)治療抑郁癥的藥物之外[23]，美國在2019年推出了首個(gè)用于治療產(chǎn)后抑郁的藥物——布唑諾龍(Brexanolone)，但該藥物由于只能通過長時(shí)間的靜脈給藥以及在給藥的過程當(dāng)中檢測患者的血氧。因此，該藥物尚無法大規(guī)模應(yīng)用在臨床上[24,25]。在預(yù)防產(chǎn)后抑郁藥物方面，有研究顯示可以在產(chǎn)前服用曲唑酮或苯海拉明，改善產(chǎn)前的睡眠質(zhì)量從而降低產(chǎn)后2周和6周的產(chǎn)后抑郁評分，但還需要深入的研究[26]。曲舍林在某些研究當(dāng)中也顯示出具有預(yù)防產(chǎn)后抑郁的作用[27]。

2 維生素D概況

維生素D是一種脂溶性維生素，能影響鈣、磷，吸收代謝，調(diào)節(jié)肌肉及骨骼的健康[28]。最新研究顯示維生素D對糖尿病、心血管疾病、癌癥、認(rèn)知能力下降等疾病都有重要作用[29]。

維生素D最主要的形式為維生素D2和維生素D3，二者可從食物中獲得，富含維生素D的食物包括：三文魚、魚肝油、蘑菇、蛋黃、牛奶、橙汁和谷類食品等。二者也可從日照中獲得，皮膚中的麥角固醇或7-脫氫膽固醇在光照和體溫的作用后轉(zhuǎn)化為維生素D2或D3，后通過維生素D結(jié)合蛋白運(yùn)送至肝臟，進(jìn)一步在25-羥化酶作用下轉(zhuǎn)化為25(OH)D2或25(OH)D3。25(OH)D2與25(OH)D3合稱為25(OH)D。之后25(OH)D會(huì)在腎臟中再次羥基化，從而成為有生物活性的1,25(OH)2D，并在維生素D受體發(fā)揮生物作用[30]。

維生素D水平易受多種因素影響，如防曬霜使用、年齡、膚色、穿著、所處緯度、氣候類型以及季節(jié)[31]。陽光照射不足、皮膚合成能力降低、飲食中維生素D含量低等導(dǎo)致維生素D不足，常規(guī)飲食與日光照射一般難于獲得足夠的維生素D，需要額外補(bǔ)充才能維持維生素D水平[32]。

評價(jià)維生素D水平目前多數(shù)依據(jù)2011年美國內(nèi)分泌學(xué)會(huì)《維生素D缺乏治療和預(yù)防臨床指南》將25(OH)D<20 ng/ml為缺乏；25(OH)D<30 ng/ml為不足；25(OH)D>30 ng/ml為正常。無論是在發(fā)達(dá)國家還是在發(fā)展中國家，妊娠期或哺乳期維生素D缺乏是一個(gè)全球性問題。以25(OH)D<30 ng/ml的為例，加拿大為59%、挪威為77%、泰國為45%、澳大利亞為73%[33]。

有研究結(jié)果顯示，低水平的25(OH)D不一定代表體內(nèi)缺乏維生素D，這個(gè)與體內(nèi)的維生素D結(jié)合蛋白與游離25(OH)D的比例有關(guān)，即使顯示為缺乏維生素D，但由于高比例的游離25(OH)D也可以使體內(nèi)有足夠的、具有生物活性的1,25(OH)2D[34]。因?yàn)樵趥鹘y(tǒng)且被目前臨床所應(yīng)用的測量25(OH)D方法當(dāng)中，25(OH)D總量包括了維生素D結(jié)合蛋白和游離25(OH)D，而只有游離的25(OH)D才可以與活化酶發(fā)生反應(yīng)轉(zhuǎn)化為有生物活性的1,25(OH)2D。因此有學(xué)者提出，評估體內(nèi)維生素D的水平可以從多個(gè)維生素D代謝物來評估，例如：維生素D結(jié)合蛋白、游離的25(OH)D、1,25(OH)2D、24,25(OH)2D3等多個(gè)指標(biāo)來綜合評定體內(nèi)維生素D水平[35]。

3 產(chǎn)后抑郁與維生素D的關(guān)系

維生素D是人體內(nèi)必須的微量營養(yǎng)成分。近年來研究發(fā)現(xiàn)維生素D對于抑郁癥的發(fā)生有不同程度的影響[36,37]。而產(chǎn)后抑郁作為抑郁癥的分支，其與維生素D的關(guān)系也在不斷被探索。

在目前的研究中認(rèn)為維生素D可能通過免疫調(diào)節(jié)[38]、改變鈣濃度、影響海馬細(xì)胞分化凋亡、影響下丘腦-垂體-性腺軸功能[39]。從而影響產(chǎn)后抑郁的發(fā)生。由于活性維生素D在體內(nèi)的濃度不能簡單測量得出，因此維生素D水平處于多少時(shí)可以預(yù)測產(chǎn)后抑郁到現(xiàn)在還沒有確定的數(shù)值。在Fu等[40]的研究當(dāng)中，提出將血清維生素D<10.2 ng/ml作為預(yù)測產(chǎn)后抑郁發(fā)生的重要分界線。在韓艷艷[41]的Mate分析當(dāng)中顯示，當(dāng)維生素D<25 nmol/L才能表現(xiàn)出低濃度維生素D與產(chǎn)后抑郁的發(fā)生有關(guān)。

在美國，孕婦額外補(bǔ)充維生素D的比例為73%[42]，我國的額外補(bǔ)充率為23.8%[43]。孕產(chǎn)婦維生素D不足是常見的問題，以孕產(chǎn)婦25(OH)D<30 ng/ml為例，中國為91%，美國為69%，英國為63%，越南為48%，西班牙為52%。生活在高緯度地區(qū)的孕婦比低緯度地區(qū)孕婦更容易發(fā)生維生素D缺乏，發(fā)展中國家的孕婦比發(fā)達(dá)國家更容易發(fā)生維生素D缺乏[33]。為了防止產(chǎn)后體內(nèi)維生素D水平過低，可以在產(chǎn)后早期通過運(yùn)動(dòng)，可以明顯提高體內(nèi)維生素D的濃度[44]。

在目前大量的研究當(dāng)中，雖然低水平的維生素D不能作為診斷產(chǎn)后抑郁依據(jù)，但無論是產(chǎn)前或者產(chǎn)后的維生素D不足都可以提醒產(chǎn)后抑郁的發(fā)生[45]。適當(dāng)服用維生素D補(bǔ)充劑可以作為預(yù)防產(chǎn)后抑郁的重要手段，但具體劑量還需要深入研究[46]。

以此同時(shí)也有研究認(rèn)為，維生素D水平改變并不是抑郁情緒發(fā)生的原因，而是由于抑郁情緒引起的生活習(xí)慣或者日?；顒?dòng)改變等導(dǎo)致機(jī)體攝入維生素D變化的結(jié)果[47]。

4 維生素D對于產(chǎn)后抑郁的影響

4.1 低水平維生素D增加產(chǎn)后抑郁的發(fā)病率 Lamb等[48]對125名孕婦調(diào)查，在第一時(shí)段(妊娠14周)、第二時(shí)段(妊娠34周)、第三時(shí)段(產(chǎn)后6周)對其收集了血液樣本，并在3個(gè)時(shí)段(妊娠14周、分娩后、產(chǎn)后10周)進(jìn)行了EPDS評分，在所有3個(gè)時(shí)間段上都觀察到了25(OH)D水平與抑郁癥狀之間的顯著負(fù)相關(guān)。Fu等[40]調(diào)查了213名產(chǎn)婦，對其產(chǎn)后24～48 h內(nèi)采取的血液樣本分析其中的25(OH)D含量，并在產(chǎn)后3個(gè)月內(nèi)評估EPDS的評分。結(jié)果顯示，25(OH)D水平是預(yù)測產(chǎn)后抑郁發(fā)生的重要因素，25(OH)D水平越低，越容易發(fā)生產(chǎn)后抑郁。Robinson等[49]對706名產(chǎn)婦在孕18周時(shí)的血標(biāo)本進(jìn)行25(OH)D分析，其研究結(jié)果顯示，妊娠18周時(shí)血清中25(OH)D低水平與女性分娩1 d后出現(xiàn)抑郁癥狀有關(guān)。

4.2 補(bǔ)充維生素D或者高水平的維生素D可以減低產(chǎn)后抑郁的發(fā)病率 張霞[50]通過對200名產(chǎn)婦通過隨機(jī)分組，觀察組在產(chǎn)前2周每天攝入400U的維生素D和增加曬太陽的時(shí)間，對比組不作干預(yù)，在產(chǎn)后通過SDS評分發(fā)現(xiàn)，觀察組的抑郁評分更加低。在Vaziri等[51]的研究當(dāng)中，將孕婦分為維生素D組和安慰劑組，在孕26～28周后給與維生素D組每天2 000 U的D3，而在產(chǎn)后4周和8周的維生素D組抑郁評分比安慰劑組更加低。在Amini等[52]的研究結(jié)果上顯示，在產(chǎn)前維生素D缺乏的孕婦，在補(bǔ)充維生素D之后能使產(chǎn)后抑郁評分更加低，而且單獨(dú)服用維生素D比聯(lián)合使用維生素D與鈣劑能獲得更好的效果。

4.3 維生素D水平與產(chǎn)后抑郁為非線性關(guān)系 Gould等[53]對1 040名女性的臍帶血進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)分娩時(shí)的25(OH)D水平與產(chǎn)后6周或6個(gè)月的產(chǎn)后抑郁無相關(guān)性。雖然臍帶血25(OH)D水平在25～50 nmol/L和>50 nmol/L與產(chǎn)后6周產(chǎn)后抑郁風(fēng)險(xiǎn)降低有關(guān)，但臍帶血25(OH)D<25 nmol/L與產(chǎn)后6個(gè)月PPD無相關(guān)性[53]。胡運(yùn)嬌等[54]對406名孕婦調(diào)查發(fā)現(xiàn)，無論維生素D處于低水平還是正常水平，對于EPDS評分無關(guān)，但在IL-6升高的時(shí)候，低水平的維生素D會(huì)增加EPDS的評分。這個(gè)結(jié)果Accortt等[55]的研究結(jié)論相符合，在妊娠13～28周獲取孕婦血液樣本，在產(chǎn)后4～6周進(jìn)行EPDS評分以此來分為抑郁組和非抑郁組，通過2組維生素D與EPDS評分的對比，發(fā)現(xiàn)維生素D的高低與產(chǎn)后抑郁發(fā)病率并無關(guān)系，但當(dāng)IL-6、IL-6/IL-10比值升高時(shí)，可以表現(xiàn)出維生素D不足與高產(chǎn)后抑郁發(fā)病有關(guān)，因此提出產(chǎn)前低25(OH)D和產(chǎn)前高炎癥二者相結(jié)合可以一起預(yù)測未來產(chǎn)后抑郁癥狀。但在Amini等[52]的研究中，通過測量炎性因子的含量，低水平的維生素D與IL-6的高低對產(chǎn)后抑郁發(fā)病率無關(guān)聯(lián)。

Nielsen等[56]在對1 480名女性的調(diào)查中發(fā)現(xiàn)，維生素D濃度與PPD風(fēng)險(xiǎn)之間沒有聯(lián)系，但在對25(OH)D充足的女性(>80 nmol/L)的分析中，維生素D濃度與PPD之間存在顯著的正相關(guān)。基于本次研究是假設(shè)低水平的維生素D會(huì)影響產(chǎn)后抑郁的發(fā)生，而且不符合之前已有的研究結(jié)果對于這個(gè)結(jié)果他們將其解釋為：(1)高濃度的25(OH)D3會(huì)激活酶的活性，從而迅速降解1,25(OH)2D3，降低血液中活性維生素D濃度。(2)由于遺傳變異的作用，通過影響單核苷酸多態(tài)性，降低了25(OH)D3向1,25(OH)2D3轉(zhuǎn)化的轉(zhuǎn)化率。從而造成血清中低水平的1,25(OH)2D3。(3)由于懷孕原因，結(jié)合維生素D蛋白與游離25(OH)D比例發(fā)生改變，游離25(OH)D的濃度減低，使可轉(zhuǎn)化為活性維生素D的原料減少，從而造成1,25(OH)2D3濃度降低下降[56]。

Accortt等[57]通過對89例孕婦的血清和產(chǎn)后抑郁評分分析發(fā)現(xiàn)，在孕18～20周時(shí)，血清 25(OH)D <20 ng/ml并無增加產(chǎn)后抑郁的發(fā)生率。從結(jié)果上來說，維生素D缺乏與產(chǎn)后抑郁無關(guān)，但后續(xù)的分析中發(fā)現(xiàn)，4,25(OH)2D與25(OH)D的比值(VMR)降低顯示會(huì)增加產(chǎn)后抑郁的發(fā)病率。而VMR的濃度受到25(OH)D濃度和24-羥化酶的控制，能夠較好的反應(yīng)體內(nèi)活性25(OH)D的水平。不同種族之間，即使是檢測出相同的25(OH)D，其活性25(OH)D也不盡相同。因此，出現(xiàn)本次實(shí)驗(yàn)結(jié)果的原因可能是測量血清總25(OH)D的方法無法表現(xiàn)出體內(nèi)真正活性25(OH)D濃度，從而導(dǎo)致無法顯現(xiàn)出維生素D與產(chǎn)后抑郁的關(guān)系。因此提出將24,25(OH)2D與25(OH)D (VMR)的比值作為一個(gè)新的測量值，去評估維生素D水平。Lin等[58]收集了344名產(chǎn)后6～8周女性的EPDS評分和血液標(biāo)本，并測量當(dāng)中的25(OH)D總量。通過對比分析，抑郁癥和非抑郁組的25(OH)D含量與產(chǎn)后抑郁發(fā)病率無關(guān)系。

5 產(chǎn)后抑郁降低女性體內(nèi)維生素D水平

在中國傳統(tǒng)的“坐月餐”中缺乏魚類和蛋類的攝入，加上產(chǎn)后抑郁癥狀的女性，在飲食質(zhì)量上更加差，更加容易偏食，這大大降低了從飲食當(dāng)中攝入維生素D的可能[59]。產(chǎn)后抑郁的發(fā)生會(huì)導(dǎo)致女性疲勞，而疲勞會(huì)加重產(chǎn)后抑郁癥狀，在疲勞狀態(tài)下的女性活動(dòng)會(huì)減少，從而減少了陽光照射的時(shí)間。因此在患有產(chǎn)后抑郁后，產(chǎn)婦在飲食和活動(dòng)上都減少了維生素D的攝入[60]。

杜丹等[61]對100例產(chǎn)婦血清檢查發(fā)現(xiàn)，PPD組維生素D均值、總維生素D及維生素D3明顯低于正常組。Pillai等[62]的研究中，抑郁組相比于對照組，分娩后6周血清25(OH)D總、游離和生物可利用性水平比都要低。在Abedi等[63]的研究當(dāng)中，產(chǎn)后6～8周通過貝克抑郁量表進(jìn)行評估，分為60名抑郁產(chǎn)婦和60名非抑郁并抽取2組人員的血液進(jìn)行維生素D檢測。在2組日照時(shí)長無明顯差別的情況下，產(chǎn)后抑郁癥女性血清維生素D水平明顯較低。朱倩蕓等[64]對比了伴有抑郁癥的二次分娩的100例產(chǎn)婦與無抑郁癥的二次妊娠產(chǎn)婦100例，血清25(OH)D水平相比非抑郁組明顯更低。分析后認(rèn)為產(chǎn)后抑郁患者食欲減退、活動(dòng)減少(包括不愿意進(jìn)行戶外活動(dòng))，減少了陽光的照射以及食物中維生素D攝入，同時(shí)母乳會(huì)將母體內(nèi)維生素D供給嬰兒，最終引起體內(nèi)維生素D水平降低。

妊娠期維生素D缺乏或攝入不足是孕婦的常見問題，且容易被忽略，建議女性孕期定期檢查維生素D水平，中國營養(yǎng)學(xué)會(huì)推薦孕產(chǎn)婦增加維生素D的攝入。結(jié)合目前的國內(nèi)外研究，在與產(chǎn)后抑郁相關(guān)的生物醫(yī)學(xué)指標(biāo)中，檢測體內(nèi)維生素D方法簡單、經(jīng)濟(jì)，容易被大眾接受。維生素D是否有可能成為預(yù)測早期產(chǎn)后抑郁發(fā)生的生物化學(xué)指標(biāo)值得進(jìn)一步研究，但大量的研究數(shù)據(jù)顯示，產(chǎn)前或者產(chǎn)后的維生素D不足預(yù)示著產(chǎn)后抑郁的發(fā)病率將會(huì)提高。因此，在臨床上可以將維生素D不足的女性列為產(chǎn)后抑郁高風(fēng)險(xiǎn)人群，提高疾病的篩查率。值得注意的是，產(chǎn)后抑郁所導(dǎo)致的活動(dòng)減少和食欲減退可能會(huì)降低產(chǎn)婦體內(nèi)的維生素D含量。維生素D缺乏導(dǎo)致產(chǎn)后抑郁還是產(chǎn)后抑郁導(dǎo)致維生素D缺乏二者的關(guān)系還需要深入的研究。雖然維生素D與產(chǎn)后抑郁的關(guān)系尚不能完全明確，但在產(chǎn)前和產(chǎn)后補(bǔ)充維生素D不失為一個(gè)預(yù)防產(chǎn)后抑郁良好、簡單的方法。在今后的研究中，為了更好的研究兩者的關(guān)系，應(yīng)加強(qiáng)對變量的控制，收集孕產(chǎn)婦戶外活動(dòng)時(shí)間、日照時(shí)長、飲食結(jié)構(gòu)、飲食習(xí)慣是否改變等，探析兩者的因果關(guān)系，為臨床干預(yù)和決策提供理論基礎(chǔ)。