基于“腸腎軸”理論探討金勁松教授治療痛風(fēng)性腎病的經(jīng)驗(yàn)

陳幸萌

(湖北中醫(yī)藥大學(xué)中醫(yī)臨床學(xué)院，湖北 武漢 430065)

0 引言

痛風(fēng)性腎病，是痛風(fēng)的常見(jiàn)并發(fā)癥之一，是由于人體嘌呤代謝紊亂導(dǎo)致尿酸代謝障礙而蓄積體內(nèi)，尿酸鹽結(jié)晶沉積在腎臟而導(dǎo)致的腎功能損害，早期可表現(xiàn)為腰痛、血尿、蛋白尿等，晚期表現(xiàn)為腎衰竭的癥狀[1]。高尿酸血癥被認(rèn)為是導(dǎo)致和推動(dòng)慢性腎衰竭發(fā)生和進(jìn)展的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[2]，且痛風(fēng)發(fā)病頻率逐漸升高，偏年輕化，成為僅次于糖尿病的第二大代謝性疾病。痛風(fēng)性腎病的診治越來(lái)越受到醫(yī)家的關(guān)注，西醫(yī)治療以降尿酸為主，但對(duì)于臨床癥狀的治療效果欠佳，目前尚未有明確改善腎功能與延緩其進(jìn)展的特效藥。因此從中醫(yī)角度論治痛風(fēng)性腎病很有必要。

1 痛風(fēng)性腎病與腸道菌群

人體主要通過(guò)腎臟和腸道兩條途徑排泄尿酸，約70%的尿酸通過(guò)腎臟排出，其余大部分隨糞便排出或經(jīng)腸道菌群進(jìn)一步分解代謝。痛風(fēng)患者日久，腎臟病理檢查幾乎均有損害，約41%患者伴有腎損傷[3]，出現(xiàn)腎臟癥狀，可導(dǎo)致慢性間質(zhì)性腎炎、尿酸性尿路結(jié)石、急性尿酸性腎病，甚導(dǎo)致腎衰竭，腎功能衰退，不可逆轉(zhuǎn)。

1.1 腸道參與嘌呤及尿酸代謝

腸道既是尿酸的排泄途徑之一，同時(shí)也是腸道菌群的生存環(huán)境。腸上皮細(xì)胞存在尿酸轉(zhuǎn)運(yùn)子，可以將尿酸從血液中轉(zhuǎn)運(yùn)到腸腔內(nèi)，然后進(jìn)一步排出體外。并且尿酸代謝過(guò)程中，黃嘌呤氧化酶(Xanthine oxidase，XO) 是尿酸生成的關(guān)鍵酶，其活性的增加會(huì)導(dǎo)致尿酸生成的增多。研究發(fā)現(xiàn)[4]，腸道菌群代謝物脂多糖(Lipopolysaccharide，LPS)水平升高引起的慢性炎癥常伴XO活性的升高，可影響尿酸代謝，使尿酸升高。

1.2 痛風(fēng)患者的腸道菌群特征

近年來(lái)有學(xué)者通過(guò)比較痛風(fēng)患者和健康人腸道菌群組成發(fā)現(xiàn)，痛風(fēng)患者的腸道菌群組成與健康人群有顯著差異，予益生菌治療后有效改善了關(guān)節(jié)炎癥狀[5]，提示痛風(fēng)的發(fā)病與腸道菌群失衡有關(guān)。痛風(fēng)患者的腸道菌群紊亂，其中柔嫩梭桿菌、普氏菌及雙歧桿菌的缺乏，影響促炎性細(xì)胞因子的分泌及其介導(dǎo)的免疫反應(yīng)，從而無(wú)法控制炎癥，且痛風(fēng)患者腸道菌群變化要早于外周血中尿酸的變化[6]。有人通過(guò)研究腎結(jié)石患者與健康對(duì)照組相比，發(fā)現(xiàn)腎結(jié)石患者具有獨(dú)特的腸道菌群，擬桿菌在腎結(jié)石形成者中更為豐富，而在對(duì)照組中，普雷沃氏菌更為豐富[7]。Shao等[8]對(duì)26位健康人和26位痛風(fēng)患者的腸道菌群進(jìn)行研究而提出，痛風(fēng)患者腸道內(nèi)菌群的構(gòu)成和某些菌群的豐度發(fā)生了一定變化，擬桿菌和其所屬菌的豐度在痛風(fēng)患者腸道內(nèi)顯著增高，相反地，弧菌科和其所屬菌等的豐度在痛風(fēng)患者腸道內(nèi)顯著降低對(duì)其發(fā)病有一定影響。

1.3 腸道菌群調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)

腸道菌群參與另外通過(guò)對(duì)痛風(fēng)患者和健康人群的糞便樣品進(jìn)行分析后發(fā)現(xiàn)[9]，痛風(fēng)患者體內(nèi)乙酸鹽、琥珀酸鹽和葡萄糖3種腸道微生物代謝產(chǎn)物相對(duì)富集，均可為腸道上皮細(xì)胞提供 ATP，最終促進(jìn)尿酸排泄，可能參與了急性痛風(fēng)的自發(fā)緩解。Vieira 等及Cleophas等的研究顯示[10,11]，短鏈脂肪酸(SCFA)是腸道微生物的代謝產(chǎn)物，包括丁酸鹽、乙酸鹽及丙酸酯，它們?cè)谡{(diào)節(jié)機(jī)體對(duì)MSU晶體導(dǎo)致的炎癥反應(yīng)中發(fā)揮著重要作用。研究發(fā)現(xiàn)LPS可與受體CD14形成復(fù)合物，然后被免疫細(xì)胞表面的Toll樣受體4進(jìn)一步識(shí)別，從而誘發(fā)慢性低度炎癥的發(fā)生[12]。

腸道微生態(tài)是調(diào)控免疫系統(tǒng)的重要因素，與多種自身免疫性疾病和代謝性疾病相關(guān)。痛風(fēng)性腎病作為一種代謝性疾病及免疫炎癥性疾病，其發(fā)生發(fā)展也與腸道菌群有一定相關(guān)性。

2 腸腎軸

近年來(lái)大量研究揭示了慢性腎臟病中腎與腸道之間的雙向作用，即“腸-腎軸”理論。Meijers等[13]根據(jù)慢性腎衰中出現(xiàn)的腸道代謝物異常于2011年的國(guó)際透析大會(huì)上提出“腸－腎軸”的理論，闡釋了慢性腎臟病中腎腸之間在生理及病理上存在的密切關(guān)系腸道病變影響腎臟。腸腎之間主要的聯(lián)系有：重要的尿毒癥毒素，來(lái)源于腸道微生物的代謝；其他疾病導(dǎo)致腸道病變，誘發(fā)腎臟損傷；腸道對(duì)鈉、鉀、磷的吸收代謝紊亂，影響腎功能。

腎臟作為人體重要器官，與腸道之間關(guān)系密切且相互影響，這種相互作用關(guān)系構(gòu)成“腸-腎軸”。包括腸道與腎臟任意一方發(fā)生變化，都會(huì)通過(guò)物質(zhì)能量代謝、免疫炎癥、腸道菌群等方面影響到另一方甚至產(chǎn)生不良后果，并可互為因果。而痛風(fēng)性腎病可表現(xiàn)為三種形態(tài)：慢性間質(zhì)性腎炎、尿路結(jié)石、急性腎損傷，均存在炎癥反應(yīng)，腸道菌群的變化可以通過(guò)免疫調(diào)節(jié)作用在痛風(fēng)的發(fā)生、發(fā)展中發(fā)揮重要作用。而當(dāng)痛風(fēng)性腎病患者發(fā)展成為腎衰竭時(shí)，機(jī)體腎功能損傷可通過(guò)多種途徑誘導(dǎo)腸道菌群的改變。當(dāng)尿毒素蓄積時(shí)，大量尿素涌入腸道，經(jīng)腸道代謝為氨，進(jìn)而水解導(dǎo)致腸道pH升高，局部炎癥產(chǎn)生。另外由于腎小球?yàn)V過(guò)率下降，大量尿酸和草酸鹽進(jìn)入腸道，腸道菌群分布顯著發(fā)生改變，導(dǎo)致以能產(chǎn)生短鏈脂肪酸的菌群減少。因腎衰竭患者對(duì)含鉀食物(水果和蔬菜)攝入的限制，對(duì)膳食纖維的攝入不足，嚴(yán)重影響了腸道菌群的結(jié)構(gòu)功能和代謝。各種磷結(jié)合劑、抗生素的應(yīng)用，亦能對(duì)患者腸道微生物環(huán)境產(chǎn)生影響[14]。高尿酸血癥及痛風(fēng)發(fā)生發(fā)展與腸道菌群均有關(guān)聯(lián)，甚至后期，慢性腎衰竭與腸道也密切相關(guān)。

3 關(guān)于腸腎軸對(duì)痛風(fēng)性腎病的中醫(yī)理論

在傳統(tǒng)中醫(yī)理論中，根據(jù)痛風(fēng)的癥狀可列入“痹證”“歷節(jié)”“腳氣”“痛風(fēng)”等范疇?！稄埵厢t(yī)通·痛風(fēng)》指出：“痛風(fēng)一證，靈樞謂之賊風(fēng)，素問(wèn)謂之痹，金匱謂之歷節(jié)”。古代醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)中確有痛風(fēng)之名，但其范疇遠(yuǎn)不止如今西醫(yī)所指，而是歸屬于痹證一類，醫(yī)者多傾向于痛風(fēng)即痛甚之痹證。

痛風(fēng)性腎病的發(fā)生，是內(nèi)因與外因共同作用的結(jié)果?；颊呦忍祗w質(zhì)或飲食勞倦，先后天之本受損，脾腎虧虛，運(yùn)化氣化功能失常，水谷精微難以輸布而濕氣內(nèi)生，繼而濕化熱，感受風(fēng)、寒、濕、熱等實(shí)邪后誘發(fā)，水濕濁痰阻滯，合而阻于經(jīng)脈關(guān)節(jié)、臟腑，發(fā)為諸癥[15]。水濕痰濁不僅是慢性腎臟病產(chǎn)生的濁毒之邪，而內(nèi)生的濁毒之邪又可進(jìn)一步傷及腎元，損及腎絡(luò)，氣血運(yùn)行不暢，瘀血內(nèi)阻，腎失蒸騰氣化，開(kāi)闔無(wú)度，濁毒排泄失司，蓄積體內(nèi)，進(jìn)一步加重腎臟損害，從而造成痛風(fēng)性腎病。國(guó)醫(yī)大師朱良春亦認(rèn)為，痛風(fēng)多見(jiàn)于形體豐腴或有飲酒史、喜進(jìn)膏粱肥甘之品的中老年人，是由于體內(nèi)痰濕阻滯，與血相結(jié)而為濁瘀，滯留于經(jīng)脈所致[16]。濕、熱、瘀、血是貫穿其中，是發(fā)生、發(fā)展的主線，密切影響疾病的進(jìn)展、預(yù)后和轉(zhuǎn)歸，既是引起慢性腎臟病的致病誘因，又是病情進(jìn)展中不斷生成的病理產(chǎn)物，相互膠結(jié)，促進(jìn)病程進(jìn)展。

腸道菌群失調(diào)、腸道黏膜屏障功能異常，從中醫(yī)臟腑而言主要涉及脾胃，是脾虛證的生理病理表現(xiàn)[17]。脾主輸布精微，胃主受納腐熟，臟腑相合，腎為“水臟，主津液”，又為胃關(guān)，“關(guān)門不利，故聚水而從其類也……水而生病也”。脾病可累腎，腎病也可及脾，終致脾腎兩虛。其病性為本虛標(biāo)實(shí)，病機(jī)為脾腎虧虛，濕濁內(nèi)蘊(yùn)。可因各種內(nèi)外因?qū)е缕⒛I虧虛，水濕內(nèi)停，日久生濁，濕濁蘊(yùn)結(jié)，升降失司，濁陰不降，濁毒內(nèi)蘊(yùn)而發(fā)病。

4 金勁松教授治療痛風(fēng)性腎病經(jīng)驗(yàn)

金勁松教授認(rèn)為痛風(fēng)性腎病本虛標(biāo)實(shí)，以本虛為主，夾以濕熱、瘀血為標(biāo)。病邪由淺入深，傷及腎陰，陰虛內(nèi)熱，熱灼津液，易結(jié)為砂石，而見(jiàn)石淋；濕熱浸淫，損傷腎絡(luò)，迫血妄行則會(huì)發(fā)為血淋；疾病遷延，傷及脾腎，封藏失職，精微流失而見(jiàn)蛋白尿，血尿；脾腎虛弱，水液運(yùn)化失?？砂l(fā)為水腫；當(dāng)疾病進(jìn)一步發(fā)展時(shí)，脾腎兩虧，濁邪內(nèi)蘊(yùn)而發(fā)展為關(guān)格[18]。本病初期癥狀以關(guān)節(jié)疼痛為主，伴發(fā)熱紅腫，故病程早期注重清熱化濕、祛痰通絡(luò)，中后期健脾益腎，活血利水。

4.1 濕熱痰阻證

以二妙散加味：懷牛膝、車前子、黃柏、蒼術(shù)、威靈仙、桑寄生、杜仲、川斷、土茯苓、秦艽、忍冬藤、薏苡仁；痰濁偏甚者加半夏、陳皮、茯苓，濕熱偏重者加滑石、半枝蓮、草果，濕熱下注伴有尿頻尿痛者加萹蓄、瞿麥、蒲公英。

4.2 瘀血內(nèi)阻證

以桃紅四物湯加減：桃仁、紅花、當(dāng)歸，生地、澤瀉、川芎、赤芍、懷牛膝、薏苡仁、車前子，血瘀重者加王不留行、丹皮。

4.3 脾腎虧虛證

以參苓白術(shù)散加減：黨參、白術(shù)、山藥、薏苡仁、扁豆、陳皮。尿蛋白較多者加金櫻子、芡實(shí)，血尿明顯者加白茅根、茜草、仙鶴草、地榆炭、腰痛者加川斷、杜仲。

4.4 氣陰兩虛證

以參芪地黃湯加減：黨參、黃芪、生地、澤瀉、山藥、山茱萸、茯苓、當(dāng)歸、枸杞；平素氣虛容易感冒者，加玉屏風(fēng)散(炙黃芪、白術(shù)、防風(fēng))；陰虛火旺者，可加知母、女貞子 、墨旱蓮；心煩失眠者加夜交藤、酸棗仁；易盜汗者加煅龍牡。

在治療過(guò)程中，本病的發(fā)生發(fā)展與患者個(gè)人體質(zhì)有關(guān)，先天不足，后天調(diào)養(yǎng)適宜，以后天水谷之精，彌補(bǔ)先天不足。脾司健運(yùn)，則生清降濁得宜，運(yùn)化水濕，腎氣盛則固攝有權(quán)，水液循常道而行，有效避免水濕痰濁等病理產(chǎn)物的腎病。痛風(fēng)性腎病主要病機(jī)脾腎兩虛，瘀濁凝滯，治法強(qiáng)調(diào)泄?jié)峄觯瑯?biāo)本兼治，同時(shí)患者還需飲食控制、保持心情平和，勞逸結(jié)合，防止情志、勞累、外邪傷及脾腎致病。

5 小結(jié)

痛風(fēng)起病與津液代謝及氣機(jī)運(yùn)化功能相關(guān)，而脾為樞紐，運(yùn)化精微，肝主疏泄，暢達(dá)氣機(jī)，腎居下源，調(diào)控陰陽(yáng)，三臟又分別主筋、肌肉、骨節(jié)，緊密相連，互為前后，發(fā)為痛風(fēng)。治法初期清熱化濕、祛痰通絡(luò)，中后期健脾益腎，活血利水。標(biāo)本兼治，以從而達(dá)到扶正、祛邪、通絡(luò)的目的。胃腸道與腎臟之間關(guān)系密切且相互影響，這種相互作用關(guān)系構(gòu)成“腸-腎軸”。包括腸道與腎臟任意一方發(fā)生變化，都會(huì)影響到另一方甚至產(chǎn)生不良后果，可互為因果?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)發(fā)現(xiàn)人體腸道內(nèi)生活著難以計(jì)數(shù)的腸道菌群，在人體內(nèi)發(fā)揮著巨大的作用，與宿主共生、共棲，并且腸道菌群在代謝性疾病中的影響已被廣泛研究，對(duì)于痛風(fēng)的發(fā)生發(fā)展其亦起到了重要作用。在疾病發(fā)展過(guò)程中，由于人體腸道菌群有差異，存在個(gè)體差異化，相當(dāng)于中醫(yī)中體質(zhì)不同，痛風(fēng)性腎病的發(fā)生發(fā)展與個(gè)人體質(zhì)有關(guān)，但總的病因病機(jī)不外乎此，四診合參，辨證論治大多效果甚佳。如今針對(duì)發(fā)展過(guò)程中的腸道變化研究也越來(lái)越深入為代謝性疾病及免疫性疾病患者生活、用藥、治療等方面提供了更好的指導(dǎo)。