臨床藥師參與感染會診的藥學服務實踐

王強，張湛，田如新，孟慶紅

(北京中醫(yī)醫(yī)院順義醫(yī)院臨床藥學室，北京 101300)

0 引言

感染性疾病的復雜性和抗菌藥物多樣性導致臨床在抗感染治療中對抗菌藥品遴選、用法用量等的制訂仍有不足之處，而臨床藥師可藥學角度協(xié)助臨床醫(yī)生制定用藥方案，促進臨床安全合理用藥?！犊咕幬锱R床應用指導原則》2015年版要求醫(yī)療機構(gòu)應建立包含藥學的相關(guān)專業(yè)人員組成專業(yè)技術(shù)團隊，對臨床科室抗菌藥物進行技術(shù)指導及培訓。

我院已開展藥學會診數(shù)年，臨床藥師在感染性疾病會診中起到顯著作用?，F(xiàn)結(jié)合會診中的典型案例，按照藥師參與感染會診思路進行闡述。

1 正確的診斷是合理用藥前提

在抗感染治療過程中，首先需依據(jù)感染疾病規(guī)律明確診斷和分析病原菌，再從后期實驗結(jié)果獲得證實。但在病原學檢查方面，常見各種原因?qū)е滤蜋z標本不合格問題，藥師需充分結(jié)合患者發(fā)病情況、發(fā)病場所、病灶、既往治療及用藥史進行評估分析，推測其最可能的病原菌。

1.1 病例資料

患者，女，66歲，因咳嗽咳痰、喘憋以“慢性支氣管炎急性發(fā)作、肺膿腫？等”收住入院，入院查體神清精神差，聽診雙肺濕羅音，T 37.8 ℃，R 22次/分，BP 123/73 mmHg。實驗室檢查：WBC 6.74×109/L，N% 77%，CRP 32 mg/L；AST15 U/L，ALT10 U/L，CRE 60 umol/L；胸部CT：左肺上葉前端實變影，雙側(cè)胸腔積液。Day 1：臨床初始抗感染方案頭孢哌酮舒巴坦鈉1.5 g q12h。Day 4：患者感染癥狀未見改善，治療前痰培養(yǎng)結(jié)果回報陰性，抗感染方案升級為頭孢哌酮舒巴坦鈉1.5 g q12h聯(lián)合莫西沙星0.4g qd。Day 8：患者發(fā)熱，Tmax 38.1 ℃，WBC 6.21×109/L，N% 70%。臨床藥師會診，查體患者咳嗽咳痰，痰少而黏稠膠質(zhì)樣伴少量血絲，聽診左上肺呼吸音低、雙肺散在濕羅音，查閱患者外院病例示N%長期低于70%，建議抗感染覆蓋真菌，原抗感染方案聯(lián)用氟康唑 0.2 g qd，首劑加倍，臨床采納藥師意見。Day 13：藥師隨診，患者無發(fā)熱，喘憋較前好轉(zhuǎn)，復查胸部CT左肺上葉前端實變影較前好轉(zhuǎn)。

1.2 分析與體會

該患者痰培養(yǎng)結(jié)果回報陰性導致臨床抗感染治療方案偏差，臨床藥師問診后可能和患者錯誤咳痰留樣方式相關(guān)。依據(jù)《2016臺灣應用抗真菌藥治療侵襲性真菌病指南》[1]，該患者雖無微生物學證據(jù)，但患者入院持續(xù)發(fā)熱且院外實驗室檢查示60天內(nèi)出現(xiàn)N%下降，發(fā)病危險因素≥1項；咳嗽咳痰，痰中帶血絲，胸部CT左上肺實變影，持續(xù)發(fā)熱大于96 h且經(jīng)積極抗生素治療無效，發(fā)病特征≥2項。該患者真菌感染可進行擬診斷，患者抗真菌治療5天后，感染癥狀及實驗室檢查均較前轉(zhuǎn)歸，說明患者真菌感染診斷成立。

2 藥敏報告解讀與分析是合理用藥依據(jù)

在抗感染治療中藥敏結(jié)果緊密關(guān)系臨床治療方案，但常見藥敏選用藥物恰不在醫(yī)院藥品目錄。目前參考的臨床和實驗室標準協(xié)會(CLSI)試驗執(zhí)行標準中，藥敏測試藥物均具備代表性和預測性，而未列入品種則多為天然耐藥[2]。藥師在參與感染會診過程中，需要熟練掌握藥敏試驗報告及指導標準，同時結(jié)合患者臨床癥狀對報告結(jié)果解讀和分析。

2.1 病例資料

患者，男，82歲，1周前進食油膩后出現(xiàn)上腹部疼痛，伴咳嗽咳痰(白粘痰)，以“膽囊炎、肺部感染等”收住入院。入院查體神情精神弱，咳嗽咳痰，聽診雙肺下葉背段濕羅音，T 37.5℃，R 19次/分，BP 134/72 mmHg。Day 1：患 者 體 溫 可，WBC 11.6×109/L，N% 73.8%，CRP 13.3 mg/L；TBIL 18.8 μmol/L， AST 21.0 U/L，ALT 13.0 U/L，CRE39 μmol/L；胸部CT左下肺散在斑片影，雙肺間質(zhì)性病變；上腹部CT示慢性膽囊炎急性發(fā)作；臨床禁食、營養(yǎng)支持、抗感染治療?；颊咔嗝顾仄ぴ囮栃?，初步抗感染方案頭孢唑肟鈉2 g q12h。Day 3：患者體溫可，咳嗽咳痰加重，上腹部疼痛較前改善，WBC 12.4×109/L，N% 76.8%，CRP 10.2 mg/L；痰培養(yǎng)結(jié)果回報多重耐藥金黃色葡萄球菌(ESBL+)，藥敏示克林霉素、青霉素、復方磺胺、紅霉素、左氧氟沙星耐藥，苯唑西林、阿莫西林克拉維酸鉀、萬古霉素、利福平敏感。臨床藥師應邀會診，翻閱病例，查看病人后建議： (1)抗感染停用頭孢唑肟鈉，更改為頭孢西丁2g q8h；(2)加強化痰。Day 6：藥師隨診，患者感染癥狀好轉(zhuǎn)。

2.2 分析與體會

在未獲知病原菌前，臨床依據(jù)患者感染灶及實驗室檢查經(jīng)驗性給予三代頭孢抗感染。入院3天后微生物結(jié)果示多重耐藥金黃色葡萄球菌(ESBL+)，青霉素、喹諾酮、大環(huán)內(nèi)酯、克林霉素類藥物均耐藥，但是苯唑西林敏感，依據(jù)CLSI文件CLSI M100-S25中預測用藥概念，預測該藥對頭霉素及β-內(nèi)酰胺/β-內(nèi)酰胺酶抑制劑復合物敏感，考慮患者青霉素陽性，阿莫西林克拉維酸鉀、頭孢噻哦舒巴坦鈉等藥物均禁用，臨床藥師依照醫(yī)院現(xiàn)有品種故推薦頭孢西丁，同時結(jié)合藥物PK/PD參數(shù)，建議用法用量為2 g q8h。

3 結(jié)合患者個體狀態(tài)用藥是安全保障

肝腎功能減退、老年人、新生兒、妊娠期、哺乳期等特殊人群用藥較易關(guān)注。病情復雜、并發(fā)癥較多的感染患者亦需充分結(jié)合患者的生理指標，制訂個體化用藥方案，降低并發(fā)癥進展風險。如低鉀血癥患者避免使用莫西沙星；患有腦或脊髓發(fā)生病變患者禁用硝基咪唑類；凝血指標或血小板減少具有出血傾向患者慎用頭孢哌酮/舒巴坦、拉氧頭孢等。

3.1 病例資料

患者，男，69歲，腦梗死6年，5天前無明顯誘因右側(cè)肢體活動不利較前加重，進食減少，飲食發(fā)嗆，以“腦梗死、肺部感染等”收住腦病科病房。入院查體患者神情，咳嗽咳痰(白粘痰)，不完全性運動失語，右側(cè)中樞性面癱，聽診右肺散在濕羅音，頭部CT多腔隙腦梗塞，胸部CT示右肺下葉背段實變影。T 36.5℃，R 18次/分，BP 120/75 mmHg。Day 1：患者無發(fā)熱，偶見咳嗽咳痰，實驗室檢查：WBC 6.8×109/L，N% 79.6%；AST 13.0 U/L，ALT 21.0 U/L，CRE 103 umol/L，青霉素皮試結(jié)果陽性，初步抗感染方案拉氧頭孢鈉2 g q12h。Day 5：患者臨床癥狀同前，痰培養(yǎng)結(jié)果示擬脆弱桿菌、大腸埃希菌，WBC 3.4×109/L，N% 84.8%，CRP 11.2 mg/L；治療方案不變。Day 9：患者感染癥狀未見明顯改善，復查CT實變影未見明顯吸收，WBC 4.4×109/L，N% 87.4%，CRP 23.9mg/L；AST 16.0 U/L，ALT 14.0 U/L，CRE 91 umol/L，臨床藥師應邀會診，翻閱病例，查看病人后建議：(1)患者入院后WBC持續(xù)下降，暫時停用馬來酸桂哌奇特注射液；(2)抗感染方案停用拉氧頭孢，更改為莫西沙星0.4 g qd聯(lián)合克林霉素0.3 g q8h，臨床采納藥師意見。Day 14：藥師隨診，患者咳嗽咳痰較前好轉(zhuǎn)，聽診右肺濕羅音較前改善，WBC 6.4×109/L，N% 72.4%，CRP 8.9 mg/L。

3.2 分析與體會

患者初始抗感染方案9天WBC持續(xù)下降，但臨床癥狀及影像學檢查未見改善故排除感染轉(zhuǎn)歸。翻閱病例并結(jié)合文獻[3-4]，初步推斷WBC下降可能和馬來酸桂哌齊特注射液藥品不良反應(ADR)相關(guān)，停藥5天后患者WBC值較前升高，驗證ADR導致的WBC下降的推測。患者病原學結(jié)果示厭氧菌和G-桿菌，拉氧頭孢抗菌譜對以上微生物均有覆蓋，但使用9天后患者感染癥狀未見轉(zhuǎn)歸，考慮藥物對病原菌不敏感建議更改抗感染方案。由于患者青霉素皮試陽性且合并腦部疾病，青霉素類及硝基咪唑類抗菌藥均禁用，依據(jù)患者臨床癥狀及實驗室檢查參考文獻和指南[5]建議抗感染方案調(diào)整為莫西沙星聯(lián)合克林霉素。

4 結(jié)合抗菌藥物PK/PD特點優(yōu)化給藥方案

有效的抗感染治療需基于PK/PD相結(jié)合制定，時間依賴性藥效取決于血藥溶度超過最低抑菌溶度，一般認為T＞MIC時間應大于40%-50%給藥間隔時間；濃度依賴性抗菌藥的藥效主要取決于Cmax/MIC和AUC24/MIC比值，輕中度感染Cmax/MIC比值需達到4-8，嚴重感染時8以上為宜[6-7]。

4.1 病例資料

患者，男，60歲，患者截癱，大小便失禁，一周前無明顯誘因反復體溫升高，以“泌尿系感染、截癱等”收住外科病房。入院查體患者神情，骶尾部正中及左臀近肛門處分別可見7cm×5cm×2cm、3cm×4cm×3cm大小皮膚破潰，左足外踝處可見2cm×2cm大小壓瘡，深約0.5 cm，瘡面肉芽色淡紅失活，T 38.5℃，R 19次/分，BP 125/80 mmHg。Day 1：實驗室檢查：WBC 14.9×109/L，N%80.8%，CRP 32.0mg/L；尿 常 規(guī) 濁 度(+)；AST 12.2U/L，ALT 15.2U/L， CRE 31umol/L，補充診斷皮膚感染，初始抗感染方案為頭孢唑肟鈉 2 g q8h。Day 3：患者發(fā)熱Tmax38.1 ℃，尿微生物培養(yǎng)示多重耐藥大腸埃希菌ESBL(+)，哌拉西林他唑巴坦敏感；皮膚分泌物培養(yǎng)示溶血鏈球菌，均敏感?？垢腥痉桨父臑檫呃髁炙虬吞?.375 g q12h。Day 7：患者發(fā)熱Tmax 38.0 ℃，WBC 10.7×109/L，N% 83.20%，CRP 23.0 mg/L； AST 14.0 U/L，ALT 14.0 U/L，CRE 57 umol/L，臨床藥師應邀會診，翻閱病例查看病人建議：依據(jù)患者eGFR 101.0 mL/min， 建議抗感染方案更改為哌拉西林他唑巴坦3.375 g q8h， 其余治療方案不變，臨床采納藥師意見。Day 10：藥師隨診，患者臨床癥狀及實驗室較前轉(zhuǎn)歸。

4.2 分析與體會

該患者診斷為泌尿系統(tǒng)感染、皮膚感染，依據(jù)病原學檢查臨床遴選哌拉西林他唑巴坦，臨床遴選適宜藥物但患者療效仍不佳。依據(jù)時間依賴性抗菌藥物PK/PD特點，哌拉西林他唑巴坦的藥效主要取決于血藥溶度大于最低抑菌溶度時長，同時結(jié)合病原學結(jié)果，藥師建議繼續(xù)當前哌拉西林他唑巴坦方案，但給藥頻次由q12h變更為q8h，3天后患者感染癥狀及實驗室檢查見轉(zhuǎn)歸。

5 藥源性疾病鑒別診斷

抗菌藥物導致肝腎損傷、皮疹、神經(jīng)癥狀等在臨床容易判斷，但藥物熱、白細胞減少等毒副作用常被誤認為原有疾病的加重或轉(zhuǎn)歸，對臨床療效評估產(chǎn)生干擾，藥師需熟練掌握不同抗菌藥物特點，以便對原發(fā)疾病和藥源性疾病進行鑒別診斷。

5.1 病例資料

患者，男，63歲，既往腦梗死后左側(cè)肢體癱瘓長期臥床，3天前無明顯誘因尿痛、排尿不適、糊狀黑便，以“腦梗死、泌尿系感染、消化道出血等”收住入院。入院查體患者嗜睡，聽診雙肺呼吸音清，T 39.2 ℃，R 26次/分，BP 123/73 mmHg。Day 1：實驗室檢查：WBC 21.7×109/L，N% 86.0%，CRP 128.0 mg/L；尿沉渣WBC 60.6 /uL，細菌計數(shù)276.8 /uL，紅細胞計數(shù)1122 /uL；AST 28.5 U/L，ALT 32.1 U/L，CRE 96 umol/L，BUN 8.32 mol/L。臨床止血、抑酸、營養(yǎng)支持、抗感染治療，初始抗感染方案乳酸左氧氟沙星氯化鈉注射液0.6 g qd。Day 2：患者鎖骨下中心靜脈置管處紅腫，局部滲液，Tmax 39.6℃，WBC 28.7×109/L，N% 88.0%，血培養(yǎng)：G+球菌，臨床診斷菌血癥，抗感染方案同前。Day 4：血培養(yǎng)藥敏示MRSA，Tmax 40.1 ℃，WBC 27.3×109/L，N% 87.0%，抗感染方案升級為萬古霉素1 g q12h聯(lián)合頭孢哌酮舒巴坦鈉 1.5 g q12h。Day 8：患者感染癥狀及實驗室較前轉(zhuǎn)歸，Tmax 38.2 ℃，WBC 16.3×109/L，N% 78.0%。Day 11-14：患者間斷高熱及寒戰(zhàn)，Tmax 40.3 ℃，臨床對癥處理。Day 15：臨床藥師應邀會診，查體患者精神低迷，聽診呼吸音清，T 39.1 ℃， WBC 10.3×109/L，N% 73.0%，尿沉渣未見異常，臨床藥師建議停用萬古霉素，加用替考拉寧 400 mg q12h ivgtt×3次后維持劑量400 mg qd，其余治療方案不變，臨床采納藥師意見。Day 17：藥師隨診，患者Tmax 37.2℃，WBC 9.41×109/L，N% 71.0%，未再出現(xiàn)高熱寒戰(zhàn)。

5.2 分析與體會

患者抗感染方案調(diào)整為萬古霉素聯(lián)合頭孢哌酮舒巴坦鈉后，Day 8-10期間臨床癥狀及實驗室檢查均較前好轉(zhuǎn)，但在Day 11-14期間患者再次出現(xiàn)不定期高熱及寒戰(zhàn)，查看病例推測以上癥狀可能有兩原因：混合感染并出現(xiàn)耐藥菌、藥物熱，考慮患者實驗室檢查較前轉(zhuǎn)歸且聯(lián)合使用頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉和萬古霉素抗菌譜覆蓋了G+菌、G-菌且，排除患者混合感染的可能性。同時依據(jù)文獻[8-9]，該患者藥源性發(fā)熱的可能性大，患者抗菌藥物調(diào)整后未再出現(xiàn)寒戰(zhàn)高熱，驗證了之前藥物熱的判斷。

6 討論

綜上，臨床藥師參與感染會診除了必須具備扎實的藥學專業(yè)知識，還須不斷豐富臨床知識和臨床實踐，治療過程中關(guān)注每個環(huán)節(jié)，保障臨床治療的安全性和有效性。為此，本文根據(jù)本院藥師參與的感染會診實踐經(jīng)驗，總結(jié)分析藥學會診思路。藥師參與感染會診過程中，首先需明確診斷，確定感染灶和病原菌；然后依據(jù)診斷和患者個體化情況遴選藥物，結(jié)合藥物PK/PD參數(shù)確定最佳療效用法用量；密切關(guān)注評估臨床療效和藥物不良反應，以便及時調(diào)整治療方案。實踐表明，在具備豐富的知識儲備和臨床實踐前提下，采用規(guī)范化藥學會診思路，才能取得了較好的藥學會診效果。