MLPR、PDW對(duì)慢性阻塞性肺病急性加重并肺栓塞的 預(yù)測(cè)價(jià)值

李會(huì)敏，左小芹

(青海大學(xué)，青海 西寧 810000)

0 引言

肺栓塞(Pulmonary embolism, PE)是臨床表現(xiàn)不明顯且死亡率極高的呼吸系統(tǒng)疾病。肺栓塞的發(fā)病及其進(jìn)程與慢阻肺急性加重(Acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease, AECOPD)的患者機(jī)體一系列炎癥反應(yīng)的關(guān)系密切。但目前AECOPD合并PE的臨床診斷尚缺乏特異的生物標(biāo)志物?，F(xiàn)在已有關(guān)于單核細(xì)胞與大血小板比值(monocyte to large platelet ratio，MLPR)、血小板分布寬度(Platelet distribution width，PDW)與AECOPD合并PE關(guān)系的研究，但結(jié)論尚不明確。本文綜合目前國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)，對(duì)MLPR、PDW在AECOPD并發(fā)PE患者中的變化及是否可作為評(píng)估AECOPD患者是否并發(fā)PE的良好指標(biāo)等方面進(jìn)行探討。

1 COPD流行病學(xué)及合并PE臨床特點(diǎn)

慢性阻塞性肺病已成為呼吸系統(tǒng)的常見(jiàn)病，其疾病的主要特點(diǎn)是氣流持續(xù)的受限及小氣道的病變上，其病程較長(zhǎng)，可在發(fā)病進(jìn)展過(guò)程中預(yù)防和提前干預(yù)并發(fā)癥發(fā)生，從而降低死亡率。近幾十年，該疾病的患病率和死亡率在世界呈現(xiàn)出明顯的升高趨勢(shì)，已成為全球疾病死因第四位[1]。當(dāng)前我國(guó)該病的患病人數(shù)持高不下，統(tǒng)計(jì)顯示[2]，目前患病人數(shù)已高達(dá)1億多，并且20歲及以上的人口所占發(fā)病比率高達(dá)8.6%。肺栓塞的發(fā)病進(jìn)程與慢阻肺急性加重期的關(guān)系密切。慢阻肺患者因長(zhǎng)時(shí)間的缺氧狀態(tài)機(jī)體一系列炎癥反應(yīng)及其代償表現(xiàn)血液狀態(tài)改變是并發(fā)肺動(dòng)脈栓塞的主要危險(xiǎn)因素[3]。研究表明肺動(dòng)脈栓塞的發(fā)病率在慢阻肺的患者中比正常肺功能者高出3-4倍，并且與年齡有關(guān)[4]。通過(guò)Rizkallah等[5]系統(tǒng)評(píng)價(jià)和Meta分析發(fā)現(xiàn)，肺栓塞的發(fā)病率居高不下，據(jù)研究慢性肺心病的患者中血栓栓塞的發(fā)生機(jī)率高達(dá)89.8%。此外統(tǒng)計(jì)分析數(shù)據(jù)資料顯示，慢阻肺急性加重期的住院患者中并發(fā)肺栓塞的機(jī)率可達(dá)19.9%[6]。慢阻肺患者以典型的“三聯(lián)征”：胸痛、咯血、呼吸困難為主要表現(xiàn)并發(fā)肺栓塞的患者約占19.9%，尤其體現(xiàn)在住院病人中。慢阻肺急性加重僅僅作為一種臨床診斷，醫(yī)師診斷的主觀性較強(qiáng)，當(dāng)慢阻肺出患者現(xiàn)咳嗽、咳痰加重，咳膿痰，呼吸困難或氣促加重即可在臨床上診斷為急性加重期，但肺栓塞患者的臨床癥狀及體征是多種化，并且缺乏臨床的特異性，各種呼吸系統(tǒng)的癥狀都有可能發(fā)生，如不明原因的呼吸困難或氣促、胸痛、暈厥、煩躁不安、恐懼感甚至瀕死感，極少部分的患者可以出現(xiàn)典型的三聯(lián)征，由于在臨床表現(xiàn)上慢阻肺急性加重期并發(fā)肺栓塞患者的癥狀和體征無(wú)明顯差異性，易被慢阻肺患者的加重病情覆蓋，極大增加了肺栓塞的漏診和誤診率，從而耽誤了患者的治療，增加患者死亡率。

2 AECOPD并發(fā)PE的發(fā)病機(jī)制

有數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)證明，慢性阻塞性肺疾病患者中肺栓塞的患病率更高[7]，特別是在急性加重期間[8,9]。國(guó)外數(shù)據(jù)發(fā)現(xiàn)，對(duì)慢阻肺患者行尸檢時(shí)可發(fā)現(xiàn)約有28%-51%的慢阻肺患者并發(fā)肺栓塞，但在臨床治療過(guò)程中并未明確診斷[10]。此類慢阻肺患者的臨床癥狀及體征無(wú)明顯的肺栓塞表現(xiàn)，但其隱性發(fā)病極大程度大行增加了慢阻肺急性加重期患者的死亡率，可見(jiàn)將慢阻肺急性加重作為發(fā)生肺栓塞的一項(xiàng)獨(dú)立風(fēng)險(xiǎn)因素，可行提前干預(yù)[11]。肺栓塞是靜脈系統(tǒng)中內(nèi)源性或外源性栓子阻塞肺動(dòng)脈血管而引起的栓塞綜合征，以肺血栓栓塞最為常見(jiàn)[12]。肺栓塞的發(fā)病主要體現(xiàn)在呼吸循環(huán)系統(tǒng)功能的障礙，臨床上可表現(xiàn)為持續(xù)性頑固的低氧血癥。慢性阻塞性疾病可使肺血管內(nèi)壁增厚與肌化，肺血管床的阻力增加導(dǎo)致血液停滯[13-16]。此外，慢阻肺患者的肺功能表現(xiàn)為進(jìn)行性的減退，一系列病理生理過(guò)程導(dǎo)致機(jī)體慢性缺氧和二氧化碳潴留，機(jī)體代償性產(chǎn)生生理變化，主要表現(xiàn)在紅細(xì)胞和纖維蛋白原的增多使血液呈高度粘稠、易凝聚形成微血栓，大大增加了肺栓塞的發(fā)生機(jī)率。慢阻肺患者紅細(xì)胞的表面積與體積的比值減低，但紅細(xì)胞數(shù)量的代償增加使其聚集能力明顯高于正常，血液黏度增加[17]。此外，慢阻肺患者的血液有粘稠度高，聚集性強(qiáng)，易形成血栓的特點(diǎn)，這與慢阻肺患者的單核細(xì)胞高表達(dá)的組織因子的促凝作用，凝血酶-抗凝血酶復(fù)合物的生成以及活化的外源性凝血因子導(dǎo)致凝血酶生成增加有著密切聯(lián)系[18]。研究表明，慢阻肺患者長(zhǎng)期的低氧狀態(tài)及過(guò)氧化物的增加，使血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷，已有研究表明，內(nèi)皮微粒以及內(nèi)皮微粒與祖細(xì)胞的比例的升高可提示內(nèi)皮細(xì)胞損傷的發(fā)生，慢阻肺患者的此值明顯高于正常[19]。血管內(nèi)皮的損傷是血小板活化的重要因素之一，進(jìn)一步增加了發(fā)生血栓性疾病的發(fā)病率。

3 MLPR、PDW在AECOPD合并PE中的作用

3.1 單核細(xì)胞與大血小板比值

單核細(xì)胞是白細(xì)胞分類中的一種，在機(jī)體的免疫功能與免疫反應(yīng)相關(guān)細(xì)胞，如樹(shù)突細(xì)胞、巨噬細(xì)胞的生成過(guò)程中起著重要作用，其主要功能體現(xiàn)在組織因子(tissue factor，TF)的高表達(dá)狀態(tài)。組織因子是單核細(xì)膜胞上表達(dá)的一種糖蛋白，其主要功能是啟動(dòng)凝血途徑。TF與FⅦa/Ⅶa結(jié)合，從而形成TF-Ⅶa復(fù)合物進(jìn)一步激活 FⅩ、FⅨ。當(dāng)組織細(xì)胞損傷、血管內(nèi)皮破壞、粥樣硬化時(shí)脂質(zhì)斑塊破裂等情況，病變部位需要纖維蛋白沉積，血栓形成時(shí)或正常止血過(guò)程，TF便在血液中作為重要的輔助因素發(fā)揮作用。但近來(lái)研究發(fā)現(xiàn)，正常生理情況下，血細(xì)胞也可以表達(dá)組織因子，尤其當(dāng)血小板活化時(shí)，其表達(dá)程度明顯高于正常。在AECOPD期間，單核細(xì)胞可以在缺氧、C反應(yīng)蛋白(CRP)或脂多糖等多中刺激下高度表達(dá)TF[20-23]。研究表明，在深靜脈血栓形成(deep venous thrombosis，DVT)患者中可發(fā)現(xiàn)TF表達(dá)水平明顯升高[24]。TF促進(jìn)凝血的機(jī)制一方面是與凝血因子Ⅶ形成復(fù)合物引發(fā)血液凝固反應(yīng)，另一方面通過(guò)同時(shí)激活內(nèi)源性和外源性凝血反應(yīng)的初始凝血因子Ⅸ和Ⅹ，使血小板聚集，此過(guò)程極大程度上促進(jìn)了血栓形成。通過(guò)Bournazos等[25-27]研究可見(jiàn)，血小板膜上表達(dá)的P-選擇素(Pselection, PS)，與血栓性疾病有關(guān)。PS的主要作用是黏附分子，在血栓形成的早期起著重要作用，它通過(guò)與白細(xì)胞表面的P-選擇素糖蛋白配體-1(PSGL-1)相結(jié)合，使血小板與白細(xì)胞黏附在一起，并調(diào)節(jié)白細(xì)胞在血管內(nèi)皮細(xì)胞上的運(yùn)動(dòng)黏附作用和進(jìn)一步促進(jìn)炎癥細(xì)胞的外滲作用[28]。P-選擇素可以進(jìn)一步促進(jìn)白細(xì)胞的黏附現(xiàn)象，通過(guò)對(duì)血小板、白細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞促凝功能的加強(qiáng)作用，可以在已形成血栓的基礎(chǔ)上進(jìn)一步形成新的血管，從而更加減少肺血流，加重肺組織損失。在白細(xì)胞的分類中，單核細(xì)胞與血小板的黏附作用較其他白細(xì)胞更加穩(wěn)定且持續(xù)時(shí)間久，這種現(xiàn)象稱為血小板-單核細(xì)胞串?dāng)_。另一方面，PS可以刺激單核細(xì)胞表達(dá)組織因子和炎癥反應(yīng)的能力，炎癥因子的高水平表達(dá)，使機(jī)體加速了血栓的形成。

3.2 血小板分布寬度

肺栓塞的發(fā)生及進(jìn)展過(guò)程都與血栓形成有著密切關(guān)系，血栓形成的過(guò)程中，血小板的活化與聚集是重中之重的環(huán)節(jié)?；罨难“宓墓δ芨弑磉_(dá)狀態(tài)對(duì)肺栓塞的疾病病理生理進(jìn)展?fàn)顟B(tài)有很大的影響，肺栓塞患者中，其血小板的活化及功能高表達(dá)的程度大大高于正常，并且可以加重肺栓塞的嚴(yán)重程度?；罨难“逋ㄟ^(guò)肌動(dòng)蛋白細(xì)絲和肌球蛋白粗絲的相互作用使其正常形態(tài)發(fā)生改變，圓球的形狀及偽足的突起使其表面積與體積的比值降低，血小板之間的聚集性大大增加，導(dǎo)致血栓性疾病的可能性增大。目前研究證明，血小板早期數(shù)量的急劇減少、體積大小的平均值及血小板分布寬度(Platelet distribution width，PDW)的增加在血栓栓塞性疾病的發(fā)生進(jìn)展過(guò)程中有重要作用[29-31]。血栓形成的早期過(guò)程中會(huì)消耗很多血小板，血液中血小板的數(shù)量明顯減少，使骨髓中的巨核細(xì)胞產(chǎn)生代償性的增生分裂，形成大量新血小板進(jìn)入血液中發(fā)揮作用，新生血小板的生理性質(zhì)使其體積較大，稱為大血小板[32]。研究表明，血小板的活化功能與其體積的大小呈正相關(guān)關(guān)系。由此可見(jiàn)，活化的大血小板是血栓形成的主要來(lái)源，并且血小板內(nèi)容物的分布寬度也可以反映血小板的活化功能[33]?；罨难“逍螒B(tài)大小的不同與數(shù)量上的增加都有可能影響血小板的分布寬度。在臨床上，血細(xì)胞分析儀常規(guī)檢測(cè)血小板指標(biāo)，可自主收集分析的與血小板活化有關(guān)的指標(biāo)中，血小板分布寬度是常用指標(biāo)之一，通過(guò)血小板分布寬度可以分析血小板體積大小的差異性及其差異程度，并且可以作為外周血中貯存血小板與作用血小板轉(zhuǎn)換的比率指標(biāo)之一[34,35]。并在Vizioli L[36]與Vagdatli E[37]的實(shí)驗(yàn)結(jié)果中顯示，MPV與PDW的平均值在血小板活化患者中明顯升高，由此可推斷血小板分布寬度可作為判斷血小板活化的指標(biāo)，除了評(píng)估血小板的活化狀態(tài)，從而達(dá)到預(yù)判診斷血栓性疾病。

4 總結(jié)展望

COPD作為呼吸系統(tǒng)的常見(jiàn)疾病其合并PE大多發(fā)病隱匿且臨床癥狀不典型，由于相似的臨床表現(xiàn)，與AECOPD的癥狀和體征不易區(qū)分，以及常規(guī)使用的實(shí)驗(yàn)室檢查不允許排除或確認(rèn)急性肺栓塞。為疾病的治療增加了難度，也給我國(guó)帶來(lái)了嚴(yán)重的經(jīng)濟(jì)和人民健康負(fù)擔(dān)。目前計(jì)算機(jī)斷層攝影術(shù)肺血管造影(CTPA)仍是臨床診斷PE主要手段，但其臨床應(yīng)用費(fèi)用較高且較單一。引入一種額外的、簡(jiǎn)單而廉價(jià)的診斷工具來(lái)幫助診斷AECOPD患者是否并發(fā)PE將對(duì)日常臨床實(shí)踐特別有意義。本研究通過(guò)探討MLPR、PDW在AECOPD合并PE患者的檢測(cè)水平，在診斷AECOPD患者是否合并PE中可提供重要價(jià)值并根據(jù)此項(xiàng)指標(biāo)用來(lái)預(yù)防此類疾病的發(fā)生。