肺結節(jié)評估的最新研究進展

張帥帥，王霜，李鈺嬋，楊淑梅

(西安醫(yī)學院，陜西 西安 710068)

0 引言

自2019年底新型冠狀病毒肺炎爆發(fā)以來，低劑量CT篩查新型冠狀病毒肺炎患者的同時，大規(guī)模人群低劑量CT篩查中偶然發(fā)現(xiàn)大量肺結節(jié)患者及肺癌患者，部分肺結節(jié)是早期肺癌，這使得肺結節(jié)患者的管理變得至關重要[1]。我國具有較高的吸煙率，是肺癌患病率最高的國家之一[2]。肺癌是癌癥死亡的主要原因，并且大多數(shù)患者確診時多屬于肺癌晚期，具有嚴重的不良預后。對個人和家庭來說，肺癌的高發(fā)病率和死亡率是一種沉重的精神負擔；對社會及國家而言，肺癌的高發(fā)病率和死亡率是一種沉重的經(jīng)濟負擔[3]。肺結節(jié)通常是在胸部低劑量CT篩查中偶然發(fā)現(xiàn)，在篩查試驗中約有20%～50%的患者報告了肺結節(jié)，大部分肺結節(jié)為良性結節(jié)，但部分肺結節(jié)為早期肺癌，早期肺癌的發(fā)現(xiàn)為患者最佳的有效治療提供了可能[4]。相比之下，及時診斷惡性結節(jié)是獲得更好預后的機會，其中包括治愈?？傮w來說，肺結節(jié)患者發(fā)生肺癌的風險約為1%，但這種風險根據(jù)結節(jié)和患者特點有明顯不同，與肺結節(jié)和患者自身的特征有關[5,6]。肺結節(jié)的大小、倍增時間及形態(tài)特征是決定肺結節(jié)患者預后的決定因素[7,8]。肺結節(jié)的早期評估和及時診治是決定肺癌患者預后最為重要的因素，可以明顯降低肺癌患者的死亡率[9,10]。同時，肺結節(jié)的科學評估有利于減少因過度隨訪帶來的電離輻射損害及良性結節(jié)的過度手術切除所帶來的傷害。同時，肺結節(jié)也是患者焦慮的重要來源，肺結節(jié)的科學合理的評估可減輕患者的焦慮，所以對肺結節(jié)患者的早期科學合理的評估變得尤為重要[11]。

1 肺結節(jié)

1.1 肺結節(jié)的定義及分類

肺結節(jié)是指影像學中直徑≤3cm的類圓形或局灶性的肺部高密度影像，其發(fā)病率約為20%～50%[4]。肺結節(jié)按數(shù)量可分為：單個結節(jié)稱為孤立性肺結節(jié)，孤立性肺結節(jié)大多數(shù)是良性結節(jié)，不一定需要治療，總體惡性腫瘤的發(fā)生率約為2%～23%[12]。孤立性肺結節(jié)患者的預后取決于自身的特征，如結節(jié)的大小、結節(jié)的外部特征(比如毛刺征、胸膜凹陷征、血管集束征等)、患者的危險因素等，具有多種危險因素和影像學惡性特征的患者預后較差[13]；胸部低劑量CT掃描發(fā)現(xiàn)≥2個肺結節(jié)稱為多發(fā)性肺結節(jié)；根據(jù)結節(jié)大小可分為：直徑＜5mm的肺結節(jié)稱為微小結節(jié)、直徑5～10mm稱為小結節(jié)；根據(jù)肺結節(jié)的密度可分為：密度可分為實性結節(jié)和亞實性結節(jié)。實性肺結節(jié)是指肺內圓形或類圓形密度增高影密度足以掩蓋其中走行的血管和支氣管影；亞實性肺結節(jié)：包括純磨玻璃結節(jié)(pure groundclass nodule，pGGN)、部分實性結節(jié)(part solid nodule，PSN)，純磨玻璃結節(jié)是指肺內圓形或類圓形密度增高影密度不足以掩蓋其中走行的血管和支氣管影，部分實性結節(jié)鑒于二者之間[14]。

1.2 肺結節(jié)的病因

引起肺結節(jié)的常見病因有：(1)惡性疾?。悍伟㈩惏?、轉移癌等；(2)良性疾?。哄e構瘤、肉芽腫、類風濕結節(jié)、動靜脈畸形、淀粉樣變性、感染(包括結核分枝桿菌及真菌)、肺內淋巴結等[15]。

2 肺結節(jié)的最新研究

2.1 Fleischner指南

Freshner最新指南主要適用于偶然發(fā)現(xiàn)的肺結節(jié)，通過合理的肺結節(jié)管理可以減少不必要的隨訪檢查。隨訪內容包括：最小隨訪閾值時間、結節(jié)的準確測量、結節(jié)的形態(tài)特征、亞實性成分的識別、結節(jié)的生長情況以及患者風險因素的評估[16]。該指南增加了實體結節(jié)隨訪的最小閾值大小，建議的隨訪以時間范圍表示。此外，患者的風險因素和偏好是影響肺結節(jié)管理的重要因素[7]。

肺結節(jié)有很高的發(fā)病率，常常是被偶然發(fā)現(xiàn)[17]。研究發(fā)現(xiàn)，健康成年人群和肺癌篩查人群中的患病率約為25%-51%，其中近1/4的人在低劑量胸部CT中發(fā)現(xiàn)有1～6個結節(jié)[7,18]。雖然肺結節(jié)具有很高的患病率，但大多數(shù)人罹患癌的可能性很低[7]。Fleischner最新指南建議用于管理＞35歲患者偶然發(fā)現(xiàn)的結節(jié)，排除特定的高危人群。其中包括：≤35歲的患者、已確診惡性腫瘤的患者、免疫功能缺陷的患者、肺癌篩查的人群。30歲前接受癌癥診斷的終生風險約為1%，40歲前為2%[19]。因此，年齡在35歲或35歲以下的人被認為惡性腫瘤的風險較低，在這一群體中偶然發(fā)現(xiàn)的肺結節(jié)的治療應個體化。在這些個體中，肺結核的可能性遠高于癌癥的可能性。因此，通常不需要對偶然發(fā)現(xiàn)＜ 6mm的結節(jié)進行常規(guī)隨訪。在已知惡性腫瘤的患者中，肺部是實體瘤最容易轉移的部位，偶然發(fā)現(xiàn)的肺結節(jié)是癌癥的可能性高于普通人群[20]。因此，對這類患者的治療應根據(jù)腫瘤的具體危險因素和生物學行為進行個體化。影像和臨床檢查目的在于排除或確認肺轉移的可能性，較短的影像隨訪間隔和侵入性操作在管理中更受重視[21]。在免疫缺陷的患者中，無論免疫抑制的潛在原因如何，該群體機會性肺部感染的風險較高。低劑量CT在診斷免疫功能低下患者的機會性感染中發(fā)揮重要的作用，其中包括肺結核和真菌。肺癌篩查人群中，當前和以前吸煙者進行低劑量胸部CT肺癌篩查時，由于篩查項目中的患者在12個月后再次進行年度篩查，即使篩查結果為陰性，并且由于其高風險狀態(tài)和相對無合并癥，肺癌篩查項目中的患者與偶然發(fā)現(xiàn)結節(jié)的患者的管理方式不同。因此，肺癌篩查項目中的患者被排除在Fleischner協(xié)會提出的偶發(fā)結節(jié)管理指南之外[22]。

2.2 歐洲聯(lián)盟立場聲明指南

歐洲關于肺癌篩查的立場聲明指南主要適用于篩查環(huán)境發(fā)現(xiàn)的肺結節(jié)，適用于低劑量CT肺癌篩查和肺結節(jié)的早期檢測。該指南指出，低劑量CT肺癌篩查可以提高患者的生存率[23]。研究表明，與胸部x線相比，低劑量CT可以提高肺癌生存率約20%；可降低全因死亡率約6.7%[9]。NELSON研究表明，肺結節(jié)在基線體積＜100mm3或直徑＜5mm時不會增加惡性腫瘤的風險[5]。通過對肺癌高風險的患者篩查，將篩查輻射劑量降至最低，以及通過有效管理非典型發(fā)現(xiàn)，包括結節(jié)、疑似肺癌和偶然發(fā)現(xiàn)，可以減少身體傷害。NELSON小組提供了結節(jié)體積和體積倍增時間(＜ 400天和400-600天)的數(shù)據(jù)，這是一種增加的風險；＞600天沒有實質性增加的風險[5]。對于亞實性結節(jié)，監(jiān)測優(yōu)于干預，以避免過度診斷。對篩查出的實性結節(jié)的管理應利用半自動體積測量和體積倍增時間。在CT篩查方案中對肺結節(jié)的管理，在事件篩查中對新發(fā)肺結節(jié)的管理，以及在臨床實踐中對CT檢測到的肺結節(jié)的管理，由于預測肺癌的概率不同，應采用不同的方案進行管理[23]。

2.3 英國胸科協(xié)會肺結節(jié)調查和管理指南

英國胸科協(xié)會肺結節(jié)調查和管理指南適用于偶然發(fā)現(xiàn)的肺結節(jié)和篩查環(huán)境發(fā)現(xiàn)的肺結節(jié)。肺結節(jié)的初始治療由惡性腫瘤的風險決定，其中最重要的風險就是肺結節(jié)的大?。划敶嬖诙鄠€肺結節(jié)時，則評估直徑最大的主要結節(jié)[4]。該指南采用多變量風險預測模型，根據(jù)肺癌風險對患者進行分層，其中包括肺結節(jié)的大小和位置、形態(tài)以及患者年齡和性別等因素。當肺結節(jié)的直徑＜5mm或體積＜80mm3或有明顯良性形態(tài)證據(jù)時，不建議進行隨訪[4]。研究發(fā)現(xiàn)，當肺結節(jié)的直徑＜5mm或體積＜80mm3的結節(jié)發(fā)展成癌癥的風險比較沒有檢測到結節(jié)的受試者無統(tǒng)計學差異[5]。雖然，直徑＜5mm的肺結節(jié)部分的癌癥患者將被漏診，但是發(fā)生的概率將會很低。當肺結節(jié)的直徑超過5mm或體積超過80mm3時，通常需要進行監(jiān)測，以檢測其生長情況，通常采用3個月作為肺結節(jié)容量測定的截點。通常情況下，炎性結節(jié)在3個月中會消退，需要監(jiān)測1年才能宣布容量測定的肺結節(jié)穩(wěn)定，當采用直徑測量的肺結節(jié)通常需要監(jiān)測2年才能宣布肺結節(jié)穩(wěn)定；當既往有惡性腫瘤病史或2年內與既往CT對比顯示結節(jié)為新發(fā)結節(jié)時，可對較小的肺結節(jié)進行隨訪；對于直徑≥8mm或體積≥300mm3的結節(jié)，惡性腫瘤風險的初始評估應使用布洛克大學工具[6]。對于惡性腫瘤概率＜ 10%的結節(jié)(以及直徑5-8mm/ 80- 300mm3體積的結節(jié))，建議進行持續(xù)的CT監(jiān)測，建議初始間隔3個月進行薄層CT掃描，因為這些病灶中有多達三分之一可以消退[6]。當惡性腫瘤的概率≥10%時，建議使用正電子發(fā)射斷層掃描(PET-CT)，并使用赫爾德等人描述的工具進一步評估風險[24]；惡性腫瘤(非惡性CT活檢后)將取決于試驗前的概率。該指南建議，立即對顯示血管密度(VDT)≤400天的結節(jié)進行進一步評估，并對血管密度在400-600天之間的結節(jié)進行活檢或進一步觀察；患有VDT ＞600天的結節(jié)的人惡性腫瘤的風險非常低，可以選擇出院，在無法或無法進行容量分析的情況下，建議進行2年的監(jiān)測[4]。

2.4 肺結節(jié)亞洲臨床實踐共識指南

肺結節(jié)亞洲臨床實踐指南指出[11]，對于一個不確定的肺結節(jié)穩(wěn)定至少2年的個體，應個體化對早期發(fā)現(xiàn)肺癌的高危患者進行超過2年的低劑量CT篩查；對于通過胸部X線攝影確定為不確定結節(jié)的個體，應進行低劑量胸部CT以并評估惡性腫瘤的可能性；對于直徑＞ 8mm的實性不確定結節(jié)，應由多學科團隊轉診至中心進行管理，其中包括計算機斷層掃描/正電子發(fā)射斷層掃描、良性疾病檢測(如結核病)和活檢(外科手術或微創(chuàng))；對于直徑＞ 8mm的實體不確定結節(jié)，使用臨床判斷來估計惡性腫瘤的概率。如果可能，使用經(jīng)過驗證的模型進行定量評估，并附上適當?shù)膮^(qū)域警告。對于直徑＞8mm的實性不確定結節(jié)，當惡性腫瘤的臨床概率＜5%時，使用連續(xù)低劑量CT掃描進行監(jiān)測，在3～6個月、9～12個月、18～24個月，以及根據(jù)臨床判斷和患者特征進行隨訪，每年進行一次使用薄切片和非對比的連續(xù)CT掃描；惡性概率5～60%的患者，考慮正電子發(fā)射斷層掃描(PET-CT)；惡性概率＞60%的患者，功能成像在術前分期中的作用大于結節(jié)的特征，可考慮手術活檢。對于直徑≤8mm的實性結節(jié)且肺癌風險低的個體，根據(jù)肺結節(jié)的大小進行低劑量CT監(jiān)測：直徑≤4mm的結節(jié)：根據(jù)臨床判斷和患者偏好考慮正在進行的年度CT測量4～6mm的結節(jié)：根據(jù)臨床判斷和患者偏好每年通過低劑量CT重新評估如果穩(wěn)定則每年通過低劑量CT重新評估6～8mm的結節(jié)：根據(jù)臨床判斷和患者偏好在6至12個月、18至24個月時通過低劑量CT重新評估，如果穩(wěn)定則每年通過低劑量CT重新評估。對于患有直徑≤8mm的實體結節(jié)的個體，其患肺癌的風險為中度至高度，根據(jù)肺結節(jié)的大小進行低劑量CT監(jiān)測：直徑≤4mm的結節(jié)：在12個月時通過低劑量CT重新評估，然后根據(jù)臨床判斷和患者偏好考慮每年進行CT監(jiān)測4～6mm的結節(jié)：在6至12個月時通過低劑量CT重新評估，如果不變，則在18～24個月時再次評估，如果根據(jù)臨床判斷和患者偏好穩(wěn)定，則每年一次測量6～8mm的結節(jié)：在3個月、6個月、12個月時通過低劑量CT重新評估，如果根據(jù)臨床判斷和患者偏好穩(wěn)定，則每年一次。對于直徑≤5mm的純磨玻璃結節(jié)的患者，根據(jù)臨床判斷和患者偏好，考慮進行年度CT監(jiān)測。對于直徑＞5mm的純磨玻璃結節(jié)的患者，通過至少3年的年度CT監(jiān)測進行重新評估，然后根據(jù)臨床判斷和患者偏好考慮持續(xù)的年度CT監(jiān)測。對于部分實性結節(jié)直徑≤8mm的個體，在大約3個月、12個月和24個月時進行低劑量CT監(jiān)測，并根據(jù)臨床判斷和患者偏好考慮持續(xù)的年度低劑量CT監(jiān)測。如果在檢測時有細菌感染的癥狀或體征，也應考慮經(jīng)驗性抗菌治療。對于直徑大于8mm的部分實性結節(jié)患者，在3個月時重復CT檢查，如果在檢測時認為臨床上合適，則考慮經(jīng)驗性抗菌治療。對持續(xù)超過3個月的結節(jié)進行非手術活檢或手術切除的進一步評估，并在手術干預前選擇正電子發(fā)射斷層掃描進行疾病分期。

3 小結

肺結節(jié)通常是肺部疾病胸部低劑量CT篩查中意外發(fā)現(xiàn)，多數(shù)是良性結節(jié)，約有1%的肺結節(jié)是早期肺癌。因為肺癌具有高患病率和高死亡率，是造成死亡的主要病因之一。因此，肺結節(jié)的早期評估及科學管理是決定肺癌患者預后的重要因素，也是避免因過度的低劑量胸部CT隨訪帶來不必要的輻射損傷和過度的手術切除損傷。綜上所述，不同指南適用于不同的人群，F(xiàn)reshner最新指南主要適用于偶然發(fā)現(xiàn)的肺結節(jié)，通過合理的肺結節(jié)管理可以減少不必要的隨訪檢查；歐洲關于肺癌篩查的立場聲明指南主要適用于篩查環(huán)境發(fā)現(xiàn)的肺結節(jié)，適用于低劑量CT肺癌篩查和肺結節(jié)的早期檢測；英國胸科協(xié)會肺結節(jié)調查和管理指南適用于偶然發(fā)現(xiàn)的肺結節(jié)和篩查環(huán)境發(fā)現(xiàn)的肺結節(jié)；肺結節(jié)亞洲臨床實踐指南更加適用于亞洲人群肺結節(jié)評估和管理。因肺結節(jié)有潛在的惡性風險，通過科學的隨訪及評估可減少患者的焦慮和改善早期肺癌患者的預后。向患者強調大多數(shù)結節(jié)是良性的，肺結節(jié)的大小和形態(tài)至關重要，通過早期合理的肺結節(jié)評估、科學合理的隨訪避免過度的輻射暴露，從而減輕患者的心理負擔。積極鼓勵目前吸煙肺結節(jié)患者戒煙，讓患者了解低劑量胸部CT隨訪的重要性，為患者提供最合理的診療方案，為減少肺部惡性腫瘤的發(fā)生率，從而為患者家庭及社會減去沉重的負擔。