識別和預(yù)測年齡相關(guān)性黃斑變性進展的影像學(xué)標(biāo)志的研究進展

舒毅揚，張思齊，劉海蕓

上海交通大學(xué)附屬第一人民醫(yī)院眼科，國家眼部疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心，上海市眼底病重點實驗室，上海市眼視光及光醫(yī)學(xué)工程研究中心，上海市眼科疾病精準(zhǔn)診療工程技術(shù)研究中心，上海 200080

隨著社會老齡化的加劇，年齡相關(guān)性黃斑變性（agerelated macular degeneration，AMD）的發(fā)病人群越來越龐大；預(yù)計到2040年將有2.88億人患有AMD［1］。AMD在視力損傷的病因中排第三位，已成為視力不可逆損傷的主要病因。根據(jù)2019年美國眼科學(xué)會的臨床指南［2］，AMD分為無AMD、早期AMD、中期AMD和晚期AMD。

AMD 病變呈長期進行性動態(tài)發(fā)展。早期AMD 常無明顯癥狀［3］；早、中期AMD 黃斑區(qū)病變可跳躍性進展為地圖樣萎縮（geographic atrophy，GA）或濕性AMD，最終導(dǎo)致黃斑萎縮及瘢痕化，是致盲的主要原因。但目前對于早期AMD 患者進展為晚期的危險因素和黃斑區(qū)病變的動態(tài)改變等尚缺乏足夠認識，在預(yù)測評估AMD 進展及視力預(yù)后等方面仍然存在很大的挑戰(zhàn)。

利用各項影像學(xué)技術(shù)篩選出具有指示價值的標(biāo)志，并且應(yīng)用于AMD 的初步篩查、疾病預(yù)警、復(fù)發(fā)提醒和治療指導(dǎo)，將有利于早期診斷和精準(zhǔn)的治療，對阻止患者視力喪失和提高其生活質(zhì)量具有重大意義［1］。在該領(lǐng)域國內(nèi)外已有一些研究報道，本文對此進行綜述。

1 識別和預(yù)測早、中期AMD 進展的影像學(xué)標(biāo)志

早、中期AMD 在光學(xué)相干斷層掃描（optical coherence tomography，OCT）和眼底彩照的表現(xiàn)，包括玻璃膜疣、視網(wǎng)膜內(nèi)高反射灶（intraretinal hyperreflective foci，HRF）和低反射灶（hyporefective foci，hRF）、視網(wǎng)膜下玻璃膜疣樣沉積（subretinal drusenoid deposits，SDD） 即網(wǎng)狀假性玻璃膜疣（reticular pseudodrusen，RPD），以及視網(wǎng)膜色素上皮層-玻璃膜疣復(fù)合體（retinal pigment epithelium-drusen complex，RPEDC）。

1.1 玻璃膜疣作為影像學(xué)標(biāo)志的依據(jù)

玻璃膜疣是AMD 的特征性臨床表現(xiàn)，按直徑可將其分為3 類［4］，即硬質(zhì)（＜63 μm）、中度（63～125 μm）和軟質(zhì)（＞125 μm，又稱為大玻璃膜疣）。其形態(tài)特征被認為與AMD進展和預(yù)后相關(guān)。

有研究［5］發(fā)現(xiàn)，玻璃膜疣體積是早期或中期AMD進展為GA 和黃斑新生血管（macular neovascularization，MNV）的重要預(yù)測指標(biāo)，而在中心凹3 mm 范圍內(nèi)的玻璃膜疣體積可作為識別進展高風(fēng)險的標(biāo)志。也有研究［6］發(fā)現(xiàn)玻璃膜疣體積與2 年內(nèi)脈絡(luò)膜新生血管（choroidal neovascularization， CNV） 進展相關(guān)， 體積每增加0.1 mm3，CNV發(fā)生概率增加31%。de Sisternes等［7］綜合評估了玻璃膜疣的各種性質(zhì)后，發(fā)現(xiàn)玻璃膜疣的高度和寬度、總玻璃膜疣體積以及玻璃膜疣反射的紋理特性都是早期或中期AMD 進展為新生血管性AMD（neovascular age-related macular degeneration，nAMD）有力的預(yù)測因子。然而也有研究［8-9］發(fā)現(xiàn)與之不同的結(jié)論，認為玻璃膜疣的消退很有可能是進展為晚期AMD 必要的初始步驟。

有研究［10］發(fā)現(xiàn)反射性玻璃膜疣亞結(jié)構(gòu)是預(yù)測中期AMD進展為GA的標(biāo)志。也有研究［11］發(fā)現(xiàn)玻璃膜疣樣病變（drusenoid lesion，DL）內(nèi)部反射從均勻到異質(zhì)的改變，基線時DL 的最大高度＞80 μm 或DL 下方的脈絡(luò)膜厚度＜135 mm均可能增加萎縮發(fā)展的風(fēng)險。

1.2 HRF和hRF作為影像學(xué)標(biāo)志的依據(jù)

早期AMD 在OCT 圖像中會有一些不同的圖像特征，研究發(fā)現(xiàn)HRF 和hRF 都與AMD 的進展相關(guān)。HRF 在OCT 上被定義為離散的、清晰的病灶，其反射率大于視網(wǎng)膜色素上皮層（retina pigment epithelium，RPE）帶。hRF在OCT圖像中顯示為視網(wǎng)膜層間的低反射灶［12］。

一些研究［11，13-14］發(fā)現(xiàn)HRF 的增多和遷移與進展為GA 顯著相關(guān)，對HRF 進行定量評估的研究［15］也證實了以上觀點。有研究［16］發(fā)現(xiàn)除了外核層內(nèi)的HRF 增加與GA 進展有關(guān)，以玻璃膜疣為中心的HRF 增加以及伴有HRF 的外核層增厚與CNV 進展也有關(guān)。有研究［17］發(fā)現(xiàn)HRF 的存在和數(shù)量是CNV 進展最重要的預(yù)測因子。Lei等［12］發(fā)現(xiàn)HRF 是AMD 進展的最強獨立預(yù)測因子，還發(fā)現(xiàn)OCT 圖像中的4 個特征：①中心凹3 mm 范圍內(nèi)的玻璃膜疣體積≥0.03 mm3。 ②存在HRF。 ③存在SDD。④DL 內(nèi)存在hRF。上述特征都與進展為晚期AMD 的風(fēng)險增加有關(guān)，相關(guān)性大小為②＞④＞③＞①。

1.3 SDD作為影像學(xué)標(biāo)志的依據(jù)

RPD 最早于1990 年被Soubrane 發(fā)現(xiàn)。1995 年Arnold等［18］將這種在無紅光或用激光掃描檢眼鏡下觀察到的直徑為125～250 μm 的圓形或橢圓形黃色網(wǎng)狀圖形病變稱為RPD，并且認為RPD是脈絡(luò)膜缺血的標(biāo)志。Zweifel等［19］認為SDD描述比RPD更準(zhǔn)確。

有相關(guān)研究聚焦了SDD 與GA 和nAMD 的相關(guān)性。Finger 等［20］發(fā)現(xiàn)SDD 是AMD 進展為GA 的獨立危險因素。有幾項研究［21-22］再次證實了SDD 雖然不是AMD 的特異性標(biāo)志，但可能是進展為晚期AMD 很大的危險因素；點狀SDD 的存在與nAMD 進展獨立相關(guān)，其風(fēng)險是不存在點狀SDD 的3 倍；而融合型SDD 的存在與GA 進展獨立相關(guān)，其風(fēng)險是不存在的4 倍。SDD 與已知的AMD 危險因素（如年齡、性別、吸煙和遺傳基因）類似，也是AMD 進展的危險因素之一。相比CNV 來說，它與GA的關(guān)聯(lián)性更高。

1.4 RPEDC作為影像學(xué)標(biāo)志的依據(jù)

Farsiu 等［23］發(fā)現(xiàn)RPEDC 異常增厚評分（abnormal thickness score）是中期AMD 最具鑒別性的獨立標(biāo)志物。該研究聯(lián)合總視網(wǎng)膜體積、RPEDC體積及RPEDC異常增厚評分和RPEDC 異常變薄評分這4 種指標(biāo)，能以99%的準(zhǔn)確度識別中期AMD 患者。RPEDC 不但能鑒別中期AMD，還是預(yù)測中期AMD 進展的標(biāo)志。Folgar 等［6］發(fā)現(xiàn)基線時RPEDC 異常變薄體積（通過黃斑區(qū)5 mm 直徑范圍內(nèi)RPEDC 的半自動分割計算產(chǎn)生［23］） 每增加0.001 mm3，2 年內(nèi)發(fā)生中央GA的概率增加32%。研究［16］發(fā)現(xiàn)CNV 與RPEDC 相關(guān)，且主要與視網(wǎng)膜下層增厚有關(guān)；而與GA相關(guān)的關(guān)鍵特征主要為視網(wǎng)膜外層變薄。

2 識別和預(yù)測晚期AMD的影像學(xué)標(biāo)志

2.1 識別和預(yù)測GA

晚期AMD 其中一類重要的眼底表現(xiàn)為GA，且累及黃斑中心凹。有相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)玻璃膜疣的存在、色素沉著和SDD的存在都與其相關(guān)。

Marsiglia 等［24］首次發(fā)現(xiàn)SDD 與GA 之間具有高度相關(guān)性，SDD 是其早期表現(xiàn)。Niu 等［25］發(fā)現(xiàn)RPE 和光感受器在GA 邊緣發(fā)生異常，SDD 可能與GA 的擴大進展有關(guān)，最具鑒別性的早期指標(biāo)是橢圓體帶至RPE-玻璃膜復(fù)合體的厚度損失。

2.2 識別和預(yù)測視網(wǎng)膜色素上皮脫離

視網(wǎng)膜色素上皮脫離（pigment epithelial detachment，PED）是視網(wǎng)膜色素上皮的基底膜與玻璃膜之間的分離。PED 也是AMD 的一種常見的病理改變，其發(fā)生常合并CNV、 視網(wǎng)膜血管瘤樣增生（retinal angiomatous proliferation，RAP）和息肉樣脈絡(luò)膜血管病變（polypoidal choroidal vasculopathy，PCV）。有研究［17］發(fā)現(xiàn)，玻璃膜疣樣色素上皮脫離的基底寬度是進展為nAMD的預(yù)測因子。

2.3 識別和預(yù)測nAMD

根據(jù)熒光素眼底血管造影（fluorescein fundus angiography，F(xiàn)FA）可以將nAMD分為隱匿型（1型）CNV、經(jīng)典型（2型）CNV、微小經(jīng)典型CNV、RAP和PCV。

2.3.1 識別和預(yù)測1型和2型CNV 1型和2型CNV 均起源于脈絡(luò)膜。其中1型CNV通常隱藏在PED下，是AMD最常見的CNV 類型［26］，又稱為隱匿型CNV；其形態(tài)包括“傘狀血管（umbrella vessels）”“海扇和美杜莎狀血管（seafan and medusa vessels） ”“纏結(jié)的網(wǎng)絡(luò)模式狀（tangled network pattern）”和“修剪的血管束和開花的樹（pruned vascular and blossoming tree） ”［27］。而2 型CNV 已經(jīng)穿透RPE-玻璃膜復(fù)合物，并在視網(wǎng)膜神經(jīng)纖維層下生長，通常又稱為經(jīng)典型CNV［26］。

有研究［28］利用光學(xué)相干斷層掃描血管成像（optical coherence tomography angiography，OCTA）對1 型CNV微血管形態(tài)進行詳細評估，發(fā)現(xiàn)在75%的患眼中，可識別出高度集合的血管復(fù)合物，通常由一個營養(yǎng)血管和大的分支血管組成。有研究［29］同樣使用OCTA 對2 型CNV進行評估，顯示為視網(wǎng)膜外層的高血流病變，呈腎小球（glomerulus）或美杜莎狀（medusa shape），周圍被黑暗的光暈包圍，表層和深層視網(wǎng)膜未見異常血流。這些腎小球或美杜莎狀病變在部分患眼中連接到一個較粗的主干，似乎繼續(xù)深入脈絡(luò)膜層。Farecki 等［30］總結(jié)發(fā)現(xiàn)1 型CNV 看起來更大，與周圍血管的分界不清，并且主要在脈絡(luò)膜毛細血管層可見，該病變在RPE 下層；而2 型CNV看起來更小，界限更分明，主要分布在視網(wǎng)膜外層，并且更多地向視網(wǎng)膜下間隙延伸。

CNV 是nAMD 的特征性表現(xiàn)，在AMD 中CNV 的形成即可診斷為nAMD。

2.3.2 識別和預(yù)測RAP RAP［26］起源于視網(wǎng)膜深層毛細血管叢，其初始位置在視網(wǎng)膜內(nèi)，向RPE 生長。RAP在nAMD初診病例中的發(fā)生率為10%～15%。

Nagiel等［31］發(fā)現(xiàn)外界膜上方的點狀HRF 通常出現(xiàn)在明顯的RPE 萎縮、視網(wǎng)膜內(nèi)水腫或出血之前，可能是RAP 形成的早期征兆。RAP 通常伴有黃斑區(qū)囊樣水腫和RPE 下液。有些漿液性PED 即使高度達到925 μm，也可在抗血管內(nèi)皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）治療后迅速消退，不引起纖維化。

2.3.3 識別和預(yù)測PCV 雖然PCV 最初被認為是脈絡(luò)膜疾病，但后來的研究［26］發(fā)現(xiàn)PCV并非直接來自正常脈絡(luò)膜血管，而是起源于1型CNV；故更準(zhǔn)確來說，應(yīng)該被稱為“新血管病變”而不是脈絡(luò)膜疾病。2020年的國際年齡相關(guān)性黃斑變性命名共識研究組［32］也將其歸入1型MNV。

De Salvo 等［33］認為頻域OCT 影像中具有多發(fā)PED、PED 尖峰、PED 切跡和RPE 下低反射區(qū)中的3 個特征，即可診斷為PCV。Liu 等［34］則認為具有PED、雙層征和拇指樣突起中的2 個特征，即可診斷為PCV。這2 項研究采用的頻域OCT 的特異性和敏感性均達到較高水平，這可能是一種有效的替代吲哚菁綠血管造影檢測PCV 的無創(chuàng)檢查手段，而且能有效鑒別PCV和隱匿型CNV。

2.4 識別和預(yù)測盤狀瘢痕

由于瘢痕的形成與不良的視力預(yù)后密切相關(guān)，研究出減少AMD 盤狀瘢痕形成的有效治療方法可以防止視功能的喪失。Daniel 等［35］在眼底彩照和FFA 上觀察到的瘢痕分為纖維性和非纖維性，表現(xiàn)有一定差異。纖維性瘢痕相對容易識別，為白色或黃色組織的凸起，形狀清晰，呈實心狀；非纖維化瘢痕通常是扁平、周圍伴有不同數(shù)量的印戒狀暗色素沉著的色素脫失病灶，分布在基線CNV 生長的區(qū)域。預(yù)測瘢痕形成的基線特征為經(jīng)典型CNV、FFA 熒光遮蔽、視網(wǎng)膜增厚、視網(wǎng)膜中心凹下液、視網(wǎng)膜下高反射物質(zhì)（subretinal hyperreflective material，SHRM）。Willoughby等［36］發(fā)現(xiàn)在nAMD 患眼中，SHRM是進展為瘢痕的重要影像學(xué)標(biāo)志。2018 年，Casalino等［37］研究同樣支持了該論點，進一步提出SHRM 的厚度和寬度是黃斑區(qū)纖維化瘢痕而不是非纖維化瘢痕形成的重要危險因素。

3 預(yù)測AMD復(fù)發(fā)的影像學(xué)標(biāo)志

明確AMD 復(fù)發(fā)的影像學(xué)標(biāo)志，有助于確定合適的監(jiān)測間隔，既能盡早發(fā)現(xiàn)疾病的復(fù)發(fā)，從而進行干預(yù)，也能減少患者的檢查次數(shù)，避免醫(yī)療資源的過度浪費。

Coscas等［38］認為，如果病變在OCTA中顯示出以下5個特征中至少3個，評估為類型Ⅰ（需要治療），少于3個則為類型Ⅱ（不需要治療）。5個特征為：①形狀輪廓明確［網(wǎng)眼車輪狀（lacy-wheel）或海扇形］的CNV病變，而不是長的絲線狀血管。②存在許多微小的毛細血管分支，而不是典型的成熟大血管。③存在血管吻合和血管環(huán)。④血管末端存在外周拱形（peripheral arcade），而不是呈現(xiàn)“死樹狀（dead tree）”的外觀。⑤病灶周圍有低強度暈環(huán)，被認為是發(fā)生血流改變或局部萎縮的脈絡(luò)膜毛細血管的區(qū)域。如果病變在傳統(tǒng)的多模態(tài)成像中顯示出以下3個特征中的至少2個，評估為A組（需要治療），不滿2個則評估為B組（不需要治療）。3個特征為：①FFA中熒光素的滲漏。②吲哚菁綠血管造影顯示CNV 網(wǎng)絡(luò)。③頻域OCT 上存在視網(wǎng)膜下、視網(wǎng)膜內(nèi)或RPE下液體。

一項大樣本（1 240 例活動性nAMD 患者）研究［39］發(fā)現(xiàn)，PED 復(fù)發(fā)可能是nAMD 新生血管再激活的主要標(biāo)志，存在PED 的患者的最佳矯正視力（best corrected visual acuity，BCVA）變化與囊樣水腫發(fā)生頻率密切相關(guān)，故繼發(fā)性囊樣水腫是視力下降最相關(guān)的影像學(xué)標(biāo)志。有研究［40］發(fā)現(xiàn)視網(wǎng)膜下液（subretinal fluid，SRF）聯(lián)合視網(wǎng)膜內(nèi)液（intraretinal fluid，IRF），黃斑區(qū)視網(wǎng)膜容積的變化聯(lián)合SRF 均可以監(jiān)測nAMD 的疾病活動，敏感度最高可達98.6%；而進一步將IRF 區(qū)分為滲出性和退行性囊腫，特異度可以增加至100%。

Forte 等［41］研究發(fā)現(xiàn)在靜止性1 型CNV 的AMD 患者中CNV 面積是唯一在24 個月內(nèi)發(fā)生顯著變化的OCTA 指標(biāo)。Al-Sheikh 等［42］對CNV 進行定性定量分析，即采用分形維數(shù)（fractal dimension，F(xiàn)D）測定，發(fā)現(xiàn)CNV 的分支模式可能可以作為評估抗VEGF 治療后CNV 的活動性變化和識別靜止性CNV的指標(biāo)。研究發(fā)現(xiàn)活動性CNV在治療后病變內(nèi)部的血管結(jié)構(gòu)的復(fù)雜性降低；而與治療前后活動性CNV相比，靜止性CNV總病變區(qū)域的血管結(jié)構(gòu)復(fù)雜性均較低。Bae 等［43］發(fā)現(xiàn)抗VEGF 治療后，若CNV在OCTA 影像中出現(xiàn)閉合回路形態(tài)和周邊的環(huán)狀結(jié)構(gòu)，則提示需要繼續(xù)注射治療。

4 預(yù)測AMD治療和預(yù)后的影像學(xué)標(biāo)志

當(dāng)疾病進展至nAMD，抗VEGF治療以抑制血管新生為目前有效的治療手段，能夠有效阻止AMD 致盲，保存患者視力［44］。但是目前抗VEGF 藥物尚需要反復(fù)多次注射，根據(jù)實時黃斑病變動態(tài)變化情況決定是否繼續(xù)治療來保持視功能的基本穩(wěn)定。因此，開展AMD 患者的定期影像學(xué)隨訪，及時篩查出需要再注射治療的患者，是穩(wěn)定療效、維持現(xiàn)有視力的有效手段。

4.1 預(yù)測治療間隔

Waldstein等［45］發(fā)現(xiàn)同時具有SRF和玻璃體后脫離的患者，不需要頻繁的治療；具有視網(wǎng)膜內(nèi)囊樣液體（intraretinal cystoid fluid，IRC）復(fù)發(fā)傾向的患眼更需要積極的治療。 Cuilla 等［46］發(fā)現(xiàn)， 有玻璃體牽引（vitreomacular traction， VMT） 或 玻 璃 體 粘 連（vitreomacular adhesion，VMA）的患者需要更高頻率的治療。這些發(fā)現(xiàn)可以幫助定制患者的個體化再治療間隔。

Ashraf 等［47］認為，對于那些預(yù)后指標(biāo)較差的患者，例如存在IRC、VMA 或PED、CNV 面積較大、年齡較大且在治療12 周時效果較差的患者，則應(yīng)每月或每2 個月進行固定治療，且需要非常嚴密的檢測以防止復(fù)發(fā)。

4.2 預(yù)測治療反應(yīng)和視力預(yù)后

一些研究表明，脈絡(luò)膜微結(jié)構(gòu)內(nèi)灌注不足或缺血可能導(dǎo)致RPE 缺氧和缺血。Kang 等［48］發(fā)現(xiàn)中心凹下脈絡(luò)膜厚度和CNV 面積大小是預(yù)測抗VEGF 藥物注射后治療反應(yīng)和視力預(yù)后的指標(biāo)，即CNV 面積越大，脈絡(luò)膜越薄，治療反應(yīng)和視力預(yù)后越差。

Waldstein等［45］發(fā)現(xiàn)SRF和玻璃體后脫離幾乎對視力沒有影響，而IRC 的存在通常導(dǎo)致較差的視力，但預(yù)測最終視力預(yù)后的最關(guān)鍵因素還是其本身的基線視力；有研究認為VMT和VMA［46］對視力影響不大。

因此，CNV 較小、存在SRF 及RAP，以及對12 周治療的良好反應(yīng)都預(yù)示著接受抗VEGF 治療的患者能擁有良好視力預(yù)后；CNV 面積較大，年齡較大，存在PED、IRC及VMA的患者視力預(yù)后較差［47］。

5 總結(jié)與展望

綜上所述，準(zhǔn)確識別各個時期的AMD，從而進行跟蹤隨訪，是盡早發(fā)現(xiàn)、治療和預(yù)防AMD 進展及評估預(yù)后的一個重要舉措。因此，本文歸納總結(jié)了目前研究的各個時期AMD 識別與預(yù)測進展的影像學(xué)特征，以期為臨床判斷提供理論依據(jù)。

目前，識別各個時期的影像學(xué)標(biāo)志已經(jīng)相當(dāng)成熟，但是針對nAMD 復(fù)發(fā)、指導(dǎo)治療間隔和預(yù)后判別標(biāo)志的研究還比較少，也沒有一個系統(tǒng)性識別和預(yù)測AMD 進展標(biāo)志的共識；而明確復(fù)發(fā)和指導(dǎo)治療的標(biāo)志對臨床上治療nAMD 有重大意義。臨床上大多采用眼底彩照、OCT、OCTA和眼底血管造影等進行圖像的識別分析，對指標(biāo)進行組合，可以提高預(yù)測的準(zhǔn)確性；也可以采用新的檢查手段，如眼底自發(fā)熒光、微視野計［49］、自適應(yīng)光學(xué)技術(shù)［50］等，但它們在臨床實踐中的具體作用尚未明確，還需要進一步探索。目前一些人工智能技術(shù)［51-52］已經(jīng)在自動識別和檢測AMD 影像學(xué)特征上有較快的發(fā)展，這為提高視網(wǎng)膜疾病診斷的準(zhǔn)確性和可靠性提供了一個光明的前景。