血清可溶性Endoglin用于診斷子癇前期的臨床價值研究

楊鏵琦

(遂寧市中心醫(yī)院婦產(chǎn)科，四川 遂寧)

0 引言

子癇前期(preeclampsia，PE)是臨床上的常見妊娠期疾病，未經(jīng)及時有效治療可嚴重影響孕婦及胎兒的健康，甚至進展為子癇，導致不良的預后[1]。臨床上，PE的發(fā)病率約為3%～5%，其中因PE或子癇所致病死率約為10%～15%[2]。PE的發(fā)病機制十分復雜，目前認為母體、胎盤及胎兒之間多種復雜因素相互復雜作用導致了PE發(fā)生，而血管內(nèi)皮損傷及活性物質(zhì)過度釋放是其中的重要致病原因[3]。PE發(fā)病影響因素多，個體首發(fā)癥狀表現(xiàn)不一，部分孕婦在發(fā)病時可能并無高血壓或蛋白尿情況，臨床上對PE的早期識別及診斷較為困難，影響了及時的干預治療。因此，臨床指南一直推薦開發(fā)及篩選更為優(yōu)良的無創(chuàng)生物學指標來用于PE的早期診斷評估。Endoglin(CD105)是內(nèi)皮細胞表面的跨膜糖蛋白，其功能與轉(zhuǎn)化生長因子(transforming growth factor，TGF-β)及其受體密切相關(guān)[4]?？扇苄訣ndoglin(soluble Endoglin，sEng)是胎盤組織Endoglin釋放至外周血中的一種可溶性蛋白形式，屬于血管生成抑制因子，與微血管收縮及舒張的平衡相關(guān)，可導致血管內(nèi)皮細胞損傷，在如高血壓、惡性腫瘤、慢性腎病等的多種疾病中發(fā)揮重要的調(diào)控作用[5]。此，本研究對sEng水平用于PE的臨床診斷價值進行了探討，以求為PE診斷篩選更為準確的無創(chuàng)指標提供參考。

1 患者與方法

1.1 患者

納入2018年7月至2020年5月在我院婦產(chǎn)科就診住院的PE患者83例，其中輕度PE患者47名，重度PE患者36名，一般情況及常規(guī)實驗室指標見表1。同時納入在我院進行常規(guī)孕檢的健康妊娠女性32例作為對照，年齡為33.67±4.79歲。兩組間年齡、孕周、吸煙、飲酒情況無顯著差異。

PE的診斷標準參考最新的臨床實踐指南[6]：妊娠超過20周，收縮壓≥140 mmHg和(或)舒張壓≥90 mmHg，且伴有下列任意1項：尿蛋白≥0.3g/24h，或尿蛋白/肌酐比值≥0.3，或隨機尿蛋白≥(+)(無條件進行蛋白定量時的檢查方法)；無蛋白尿但伴有以下任何1種器官或系統(tǒng)受累：心、肺、肝、腎等重要器官，或血液系統(tǒng)、消化系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)的異常改變，胎盤-胎兒受到累及等。PE基礎上出現(xiàn)下列任一情況時可診斷為重度PE[6]：①血壓持續(xù)升高不可控制：收縮壓≥160mmHg 和(或)舒張壓≥110mmHg；②腎功能受損：尿蛋白≥2.0g/24h，少尿(24h尿量 ＜400mL，或每小時尿量 ＜17mL)或血肌酐水平 ＞106μmol/L；③持續(xù)頭痛、視覺障礙或其他中樞神經(jīng)系統(tǒng)異常表現(xiàn)；④持續(xù)上腹部疼痛及肝包膜下血癥或肝破裂表現(xiàn)；⑤轉(zhuǎn)氨酶水平異常：丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(alanine aminotransferase，ALT)或門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(aspartate aminotransferase，AST)升高；⑥低蛋白血癥伴有胸水、腹水或心包積液；血液系統(tǒng)異常：⑦血小板(platelet，PLT)持續(xù)下降至＜100×109/L，微血管內(nèi)溶血，表現(xiàn)有貧血、黃疸或血清乳酸脫氫酶(lactic dehydrogenase，LDH)升高；⑧肺水腫；⑨胎兒生長受限或羊水過少、胎死宮內(nèi)、胎盤早剝。

排除標準：①妊娠前存在高血壓基礎患者；②合并妊娠期膽汁淤積及其他嚴重疾??；③人工受孕；④妊娠期糖尿病及合并糖尿病；⑤妊娠前有嚴重基礎肝腎疾??；妊娠合并貧血。

1.2 臨床資料收集及實驗室檢測

患者首次產(chǎn)檢時收集臨床資料，記錄患者妊娠前身高、體重、吸煙飲酒情況等。根據(jù)規(guī)范方法檢測患者血壓、心率及臨床實驗室檢測指標。收集患者常規(guī)實驗室指標檢測剩余血清標本，凍存于-20℃冰箱，以備檢測使用。血清sEng的檢測使用ELISA方法，按照試劑盒要求規(guī)范檢測sEng濃度，所有檢測樣本設置2個復孔，檢測結(jié)果取均值。

1.3 統(tǒng)計學方法

使用SPSS 18.0軟件分析處理數(shù)據(jù)，GraphPad Prism 5.0軟件繪圖。計量資料正態(tài)分布使用均值±標準差，非正態(tài)分布使用中位值(P25～P75)表示，組間比較應用獨立樣本t檢驗或非參數(shù)檢驗；計數(shù)資料使用n(%)表示，組間比較使用χ2檢驗。相關(guān)性分析采用Pearson(正態(tài)分布資料)或Spearman(非正態(tài)分布資料)相關(guān)法。ROC曲線分析診斷價值，曲線下面積(AUC)≥0.750提示診斷價值較高。P＜0.05表示差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 患者一般資料、臨床檢測指標、血清sEng水平

患者一般資料及臨床檢測指標結(jié)果見表1。PE組與健康對照組相比，年齡、孕周、孕次、吸煙、飲酒等均無統(tǒng)計學差異，PE組平均動脈壓、血清Cr、臍動脈S/D值、妊娠前BMI均高于健康對照組。PE組血清sEng水平(4.28±1.34)ng/mL高于健康對照組(2.81±0.92)ng/mL，差異有統(tǒng)計學意義(P＜0.001)；重度PE患者血清sEng水平(5.17±1.22)ng/mL高于輕度PE(3.61±0.99)ng/mL患者，差異有統(tǒng)計學意義(P＜0.001)(圖1)。

表1 患者一般資料及臨床檢測指標

圖1 PE組與健康對照組sEng水平(ng/mL)

圖2 血清sEng用于區(qū)別診斷PE及健康對照的ROC曲線

2.2 PE患者血清sEng與臨床檢測指標的相關(guān)性分析

PE 組中，sEng水平與平均動脈壓 (R=0.630，P＜0.001)、血清Cr(R=0.775，P＜0.001)、臍動脈 SD 比值 (R=0.702，P＜0.001)呈顯著正相關(guān)，與年齡 (R=0.160，P=0.149)、BMI(R=0.175，P=0.114)及孕周(R=0.198，P=0.072)無相關(guān)性。健康對照組中，血清sEng水平與平均動脈壓 (R=148，P=0.420)、血清 Cr(R=0.230，P=0.205)、臍動脈 S/D 比值 (R=0.034，P=0.851)、年齡 (R=-0.139，P=0.449)、BMI(R=0.152，P=0.405)及孕周 (R=-0.298，P=0.098)無相關(guān)性。

2.3 血清sEng用于診斷PE的ROC曲線分析

血清sEng水平用于區(qū)別診斷PE及健康對照時的AUC為 0.820(95%CI：0.739-0.901)，cut-off值取為 3.33ng/mL 時，診斷靈敏度為0.735，特異度為0.781(圖2)。血清sEng水平區(qū)別診斷重度及輕度PE的AUC為0.842(95%CI：0.758-0.925)，cut-off值取4.23ng/mL時，診斷靈敏度為0.806，診斷特異度為0.748(圖3)。

圖3 血清sEng用于區(qū)別診斷重度及輕度PE的ROC曲線

3 討論

PE是妊娠期的特發(fā)性疾病，也是危及孕婦與胎兒的嚴重疾病，PE的致病機制十分復雜，目前認為胎盤缺血缺氧及血管內(nèi)皮損傷在其中發(fā)揮重要的核心作用[3]。sEng是血清中反映內(nèi)皮細胞功能改變的重要標志物，既往的研究也顯示在sEng在高血壓、惡性腫瘤疾病中存在表達異常，有一定的臨床診斷及預后價值[7]。我們的研究觀察了血清sEng及sFlt-1在PE患者中的差異性表達，并探討了這種差異與疾病嚴重程度及臨床轉(zhuǎn)歸的相關(guān)性。

本研究中也發(fā)現(xiàn)，與健康對照相比，PE患者血清sEng水平存在顯著升高，而且重度PE患者血清sEng水平高于輕度PE，sEng及sFlt-1水平與反映PE嚴重程度的臨床指標(平均動脈壓、血清Cr、臍動脈S/D值等)呈顯著相關(guān)，在一定程度上可以反映PE的嚴重程度。此外，本研究還發(fā)現(xiàn)，血清sEng用于區(qū)別診斷PE時具有較高的準確度，且sEng可用于區(qū)別診斷重度及輕度PE，具有一定的臨床診斷價值。相關(guān)的國內(nèi)外研究方面，如Zhang等[8]的研究顯示，PE患者血清sEng水平存在顯著升高，且sEng水平用于診斷PE的AUC高達0.873，診斷靈敏度及特異度分別為0.816及0.905。Leanos-Miranda等[9]的大樣本臨床研究還發(fā)現(xiàn)，在PE患者中，sEng水平與血壓、蛋白尿、血清乳酸、ALT等指標存在顯著相關(guān)性，同時與新生兒體重、孕婦血小板計數(shù)等存在顯著負相關(guān)，高sEng水平的PE患者更容易發(fā)生早產(chǎn)(HR=2.23)，sEng水平是預測PE孕婦不良預后的獨立危險因素。上述研究結(jié)果與本研究相似，均提示了sEng具有作為PE無創(chuàng)診斷標志物的重要價值。由于PE致病本身的復雜性，sEng參與PE致病及發(fā)展的機制并未完全闡明，但最新的研究也顯示，sEng可能通過調(diào)控骨生成蛋白(BMP)相關(guān)信號通路的表達來參與PE的致病[10,11]。同時，基于細胞和動物模型的研究也顯示，通過靶向調(diào)控sEng的表達，可能有助于降低PE時血管內(nèi)皮損傷，從而發(fā)揮治療及阻斷PE的作用，也為臨床上開發(fā)新的PE靶向藥物提供了一定的參考[12,13]。

綜上所述，本研究結(jié)果顯示，PE患者存在sEng水平的顯著升高，且sEng水平用于PE具有較高的臨床診斷及評估價值。研究也存在一定的不足之處，如納入的總體樣本量較小、缺少對sEng指標的動態(tài)觀察等。下步還需要對sEng在PE的致病及進展中的作用機制進行更深入的研究探討，并開展更為前瞻性的臨床研究來驗證sEng的臨床診斷及預后價值，從而使更多的患者從中獲益。