直腸神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤研究進(jìn)展

永光 ，趙貴君

(1.內(nèi)蒙古醫(yī)科大學(xué)研究生學(xué)院，內(nèi)蒙古 呼和浩特；2.內(nèi)蒙古自治區(qū)人民醫(yī)院內(nèi)鏡中心，內(nèi)蒙古 呼和浩特)

0 引言

神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤(NETs)是由內(nèi)分泌和神經(jīng)系統(tǒng)細(xì)胞產(chǎn)生的，一類起源于胚胎神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞的腫瘤。直腸NET占胃腸道NET的最多[1-3]。直腸神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤預(yù)后較好。直腸神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤是一種生長緩慢的低度惡性的神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤。臨床上常不會有特異性表現(xiàn)，主要是在結(jié)腸鏡檢查中發(fā)現(xiàn)，它缺乏特異性[4]。常出現(xiàn)便血和排便習(xí)慣的改變。因為NENs具有侵襲性及轉(zhuǎn)移性，所以最近修訂的美國癌癥聯(lián)合會(AJCC)癌癥分期指南方針將所有的NENs 列入惡性腫瘤[5]。

1 分級及分期

2010年世衛(wèi)組織提出了分級指南，并根據(jù)有絲分裂計數(shù)和Ki 67指數(shù)將直腸神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤分為三類：低等級(G1)=＜2 mitoses/10個高功率場(HPFs)和≤2%Ki 67指數(shù)；中間等級(G2)=2-20 mitoses /10 HPFs或3%-20%Ki 67指數(shù)；或高級別 (G3)=＞20 mitoses/10 HPFs OR＞20%Ki 67 指數(shù)[6,7]。美國聯(lián)合癌癥委員會(AJCC)和歐洲神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤協(xié)會在同一時間框架內(nèi)發(fā)表了相同的腫瘤、淋巴結(jié)、轉(zhuǎn)移(TNM)分期建議[7]，并得到北美神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤協(xié)會的證實。這種TNM分期系統(tǒng)包括腫瘤的大小、深度/浸潤和轉(zhuǎn)移擴(kuò)散(表1)[8]。

2 診斷

2.1 臨床表現(xiàn)

直腸神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤臨床癥狀多樣，無特異性，從而使疾病診斷的準(zhǔn)確性復(fù)雜化。腫瘤通常生長緩慢，體積小，內(nèi)鏡下多表現(xiàn)為直腸中下段，小的粘膜下隆起，表面光滑，質(zhì)韌，常呈息肉樣隆起[9]。直腸NET 臨床表現(xiàn)并不典型，患者常以腹痛、腹脹、嘔吐，大便習(xí)慣的改變，排便次數(shù)增加、便血或疼痛等癥狀就診，臨床醫(yī)師常會與普通息肉相混肴。

2.2 腸鏡

直腸指診與電子結(jié)腸鏡檢是發(fā)現(xiàn)直腸神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的簡單且重要手段。取活檢病理證實陽性較低，與取材表淺有關(guān)；深度取材容易證實直腸神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤。超聲內(nèi)鏡EUS有助于判定神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的浸潤深度和周圍淋巴侵襲情況，表現(xiàn)為邊界清晰，粘膜下層等回聲或高回聲結(jié)界，回聲均勻。但需注意區(qū)別直腸息肉、脂肪瘤、間質(zhì)瘤、平滑肌瘤等黏膜下腫塊[10]。

2.3 病理分級

以2017年的WHO分級指南，可以根據(jù)有絲分裂計數(shù)和Ki67指數(shù)將RNET分為： G1級：＜2分裂相/10個高倍鏡視 野 (HPF)，Ki67指 數(shù) ＜3%；G2 級：2～20分 裂 相 /10HPF，Ki67指數(shù)在 3%～20%；G3級：＞20分裂相/10HPF，Ki67指數(shù)＞20%。

2.4 免疫組織化學(xué)檢查

免疫組織化學(xué)檢查對輔助診斷直腸神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤有獨特診斷價值。囊泡突觸素(Syn)、嗜鉻粒素(CgA)，細(xì)胞分化抗原 56(CD56)、神經(jīng)特異性烯醇化酶(NSE)，細(xì)胞角蛋白 (CK)、低分子角蛋白 (CK-L)、波形蛋白 (Vim)、 可溶性蛋-100(S-100)。

2.5 影像學(xué)檢查

對于直徑＜1 cm 且完全切除的結(jié)直腸病灶，也有可能發(fā)生轉(zhuǎn)移，所以條件允許，均可進(jìn)行肝臟和盆腔增強(qiáng)MRI或CT排除。而對于≥1 cm 的結(jié)直腸NETs，與結(jié)直腸腺癌一樣，腔內(nèi)超聲經(jīng)常聯(lián)合MRI 用于評估腫瘤大小，浸潤深度和淋巴結(jié)受累情況。當(dāng)腫瘤為T2～ T4 期時應(yīng)進(jìn)行腹部和盆腔的多期CT 或MRI 以排除轉(zhuǎn)移性疾病。直腸 NENs 大體與直腸息肉及直腸癌不易區(qū)別。普通白光內(nèi)鏡不能發(fā)現(xiàn)黏膜下病變，內(nèi)鏡下活檢不能顯示病變?nèi)?。EUS 對于黏膜下腫瘤的診斷具有重要價值，它能清晰顯示腫瘤的來源層次，輔助鑒別直腸 NENs 與其他黏膜下腫瘤；同時可判斷腫瘤的浸潤深度、大小、邊界以及有無局部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，為選擇治療方式及評估預(yù)后提供了重要依據(jù)。對于直徑＞20mm，有淋巴浸潤高危因素的直腸神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤，還需考慮有無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，所以進(jìn)行肝臟MRI增強(qiáng)，盆腔MRI增強(qiáng)和生長抑素受體同位素成像檢查。

3 治療

手術(shù)切除被認(rèn)為是最合適的治療方法。常見的手術(shù)方法有內(nèi)鏡黏膜下剝離術(shù)、內(nèi)鏡黏膜切除術(shù)、經(jīng)肛門內(nèi)鏡顯微手術(shù)、前切除術(shù)和會陰切除術(shù)。手術(shù)方法的選擇取決于腫瘤的大小、浸潤深度、區(qū)域淋巴結(jié)、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移和腫瘤的惡性程度。在確定治療策略，選擇手術(shù)方式時，考慮復(fù)發(fā)的風(fēng)險是非常重要的，例如內(nèi)鏡，經(jīng)肛門切除，腹腔鏡或經(jīng)腹切除術(shù)。美國國家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)(NCCN)指導(dǎo)方針建議對直徑大于2cm的直腸網(wǎng)進(jìn)行根治性切除和LN剝離。為了符合這一觀點，北美神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤協(xié)會還建議對直腸網(wǎng)＞2cm和1至2cm腫瘤伴肌肉浸潤或陽性淋巴結(jié)的直腸癌行LN切除術(shù)。此外，歐洲神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤協(xié)會(ENETS)的共識指南建議對超過20毫米的腫瘤進(jìn)行根治性手術(shù)切除，例如全直腸系膜切除術(shù)，因為轉(zhuǎn)移的風(fēng)險很高。對于＜1cm的腫瘤，ENETS指南推薦內(nèi)鏡或經(jīng)肛門切除，因為轉(zhuǎn)移風(fēng)險較低(＜3%)。對于11至19毫米的腫瘤，盡管目前的概念是進(jìn)行較小的侵襲性手術(shù)，如內(nèi)鏡切除，最佳的手術(shù)切除仍然有爭議。此外，是否應(yīng)該對這些大小的腫瘤進(jìn)行根治性淋巴結(jié)清掃，還是只進(jìn)行局部切除，這是值得商榷的。越來越多的證據(jù)支持內(nèi)鏡下切除或解剖的微創(chuàng)治療策略。然而，7-18.6%的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移來自小于10 mm的腫瘤。鑒于這些腫瘤大多存在淋巴血管侵犯，Matsuhashi等人認(rèn)為。強(qiáng)調(diào)評估切除標(biāo)本淋巴血管侵犯的重要性[31]。此外，鑒于大多數(shù)胃腸道腫瘤的惡性傾向和轉(zhuǎn)移，除了外科手術(shù)外，直腸神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤還需要多學(xué)科和多種干預(yù)相結(jié)合。例如，生長抑素類似物和分子靶向藥物如蘇尼替尼和依洛利莫能抑制腫瘤生長，具有抗血管生成作用，并已成功地應(yīng)用于臨床。此外，化療藥物鏈脲佐菌素以及類似類型的替莫唑胺對神經(jīng)內(nèi)分泌癌標(biāo)準(zhǔn)化治療失敗的患者有一定的療效。近年來，肽受體介導(dǎo)的放射受體治療在緩解癥狀和縮小腫瘤方面取得了一定的效果，但其嚴(yán)重的副作用限制了其使用和推廣。雖然上述輔助治療的長期療效仍未得到充分證實，但多學(xué)科多系統(tǒng)聯(lián)合治療是神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤治療的必然趨勢[12]。奧曲肽LAR，在類癌綜合征的治療中顯示出與短效制劑相似的療效。如今，奧曲肽LAR已經(jīng)取代了短效奧曲肽的治療[15,16]。有時，可以在長效配方中加入短效制劑，以控制臨床癥狀。許多直腸神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤(G1和G2)表達(dá)大量生長抑素受體(2型)。因此，用盧氏進(jìn)行放射性處理177-DOTATATE看起來有希望，盡管到目前為止還沒有進(jìn)行隨機(jī)對照試驗。NEC-G3約占所有胃腸道腫瘤的5%，Ki-67＞20%[17]。化療是轉(zhuǎn)移性疾病的主要護(hù)理手段。一線治療通常包括順鉑或卡鉑聯(lián)合依托泊苷。其他化療組合有依立替康/順鉑和奧沙利鉑(XELOX/FOLFOX)或依立替康為基礎(chǔ)的FOLFIRI方案[18,19]。替莫唑胺單獨或聯(lián)合卡培他濱或貝伐單抗作為NECS的二線或三線治療有效，Ki-67＜50%[20]。

表1 2017美國癌癥聯(lián)合委員會(AJCC)/國際抗癌聯(lián)合會(UICC)結(jié)直腸神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的TNM分期原發(fā)性腫瘤(T)

4 預(yù)后

雖然小直腸神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤轉(zhuǎn)移的風(fēng)險一般較低，但有些患者即使是小于10mm的患者，也可能出現(xiàn)轉(zhuǎn)移。這提醒人們，腫瘤的行為并不容易預(yù)測。直腸神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤多為非功能性腫瘤。此外，直腸神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤通常是單發(fā)性的，只有2%到4%是多發(fā)。以往的研究表明，MEN 1(神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤 )基因、PI3-K/aKT、raf/mek/erk、Notch、GSK-3β等信號通路可能與多個直腸腫瘤的發(fā)生和轉(zhuǎn)移有關(guān)[21]。少數(shù)研究提出了直腸神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的潛在危險因素，包括性別、年齡、種族、癌癥的一般家族史和飲酒。在一項對亞洲人群的研究中，男性比女性更容易患直腸神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤，而在來自美國或瑞典的人群中，女性占優(yōu)勢，這表明根據(jù)種族群體，對直腸神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的易感性可能存在差異[22]。此外，非白種人(西班牙裔、非洲裔或亞洲裔)直腸神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的患病率高于白種人[23]。幼齡(＜50歲或≤60歲)也與直腸神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤形成的風(fēng)險增加有關(guān)[23]。此外，有關(guān)酒精和吸煙暴露的數(shù)據(jù)相互矛盾，但先前的一項研究表明，飲酒是一個重要的危險因素[22]。然而，由于缺乏大規(guī)模的流行病學(xué)研究，這些聯(lián)系的強(qiáng)度還不完全清楚，需要更多的研究來確定與直腸神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤相關(guān)的風(fēng)險。R-NET 最常見的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移部位為肝及肺，也有報道胰腺轉(zhuǎn)移[31]和發(fā)現(xiàn)時即有全身廣泛轉(zhuǎn)移的案例。

5 總結(jié)

直腸神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤曾經(jīng)被廣泛認(rèn)為是一種低度惡性的腫瘤，轉(zhuǎn)移潛能并不高，但現(xiàn)已明確這些腫瘤有顯著的發(fā)病率和死亡率，因其早期的隱匿性，經(jīng)常會誤診、漏診，但腸鏡篩查的普及正讓我們可以更早發(fā)現(xiàn)腫瘤的病變，同時，因直腸神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤分級、部位不同而預(yù)后差異較大，這需要我們臨床醫(yī)生的繼續(xù)研究與發(fā)現(xiàn)。