布魯氏菌病關(guān)節(jié)炎的研究進(jìn)展 *

段治宇, 王 勇, 李鴻斌

(內(nèi)蒙古醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院風(fēng)濕免疫科,內(nèi)蒙古呼和浩特010050)

布魯氏菌病(brucellosis,簡(jiǎn)稱布病)又稱馬爾他熱,是由布魯氏菌(brucella)引起的自然疫源性人畜共患傳染病。布病有多種臨床表現(xiàn),從無(wú)癥狀到涉及多個(gè)器官的嚴(yán)重疾病。在其急性期(最初2mo)缺乏診斷和治療會(huì)導(dǎo)致細(xì)菌持續(xù)存在并進(jìn)展到亞急性期(2～12mo)和慢性期(超過(guò)12mo)[1],可引起各種并發(fā)癥,影響骨骼系統(tǒng)、中樞神經(jīng)系統(tǒng)等,其中骨關(guān)節(jié)受累是布病最常見(jiàn)的并發(fā)癥[2]。布魯氏菌病關(guān)節(jié)炎(brucellosis arthritis)的發(fā)病率約2%～65%,受累關(guān)節(jié)嚴(yán)重時(shí)可影響生活質(zhì)量,給社會(huì)造成了巨大的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)[3]。本文就布魯氏菌病關(guān)節(jié)炎的受累關(guān)節(jié)分布、免疫學(xué)致病機(jī)制和伴發(fā)自身免疫抗體異常以及治療予以概述,為布魯氏菌病關(guān)節(jié)炎的治療提供理論依據(jù)。

1 布魯氏菌病關(guān)節(jié)炎的關(guān)節(jié)受累

1.1 骨關(guān)節(jié)受累是布病最常見(jiàn)的并發(fā)癥

布病急性期的病人,主要表現(xiàn)為發(fā)熱、關(guān)節(jié)痛等;處于慢性期的病人,主要表現(xiàn)為關(guān)節(jié)部位的損害等[4]。慢性期病人的關(guān)節(jié)痛比例高于急性期病人。急性期病人多為小關(guān)節(jié)痛,為游走性疼痛,常對(duì)稱發(fā)生,呈錐刺樣;慢性期病人多為大關(guān)節(jié)痛,相對(duì)固定,很少對(duì)稱,多為鈍痛,可能會(huì)出現(xiàn)大關(guān)節(jié)強(qiáng)直、僵硬、變形[5]。骨關(guān)節(jié)受累是布病最常見(jiàn)的并發(fā)癥,據(jù)報(bào)道有10%～85%的布病病人,其關(guān)節(jié)均受到影響[6，11]。

1.2 受累關(guān)節(jié)的分布特點(diǎn)

骨關(guān)節(jié)受累中最常見(jiàn)的是外周關(guān)節(jié)炎、骶髂關(guān)節(jié)炎和脊椎炎[3]。外周關(guān)節(jié)炎最常見(jiàn),以負(fù)重關(guān)節(jié)為主,單關(guān)節(jié)炎和多關(guān)節(jié)炎均可見(jiàn)。其次為骶髂關(guān)節(jié)炎、脊柱炎。骶髂關(guān)節(jié)炎常見(jiàn)于年輕病人,外周關(guān)節(jié)炎和脊柱炎則常見(jiàn)于高齡病人[11]。布魯氏菌病脊柱炎的發(fā)病率為6%～58%[12],腰椎最常受累,多為L(zhǎng)4～5,其次是胸椎、頸椎和腰骶部[11]。在一項(xiàng)對(duì)2041例布病病人的研究中,骨關(guān)節(jié)受累為1380例(68%),其中外周關(guān)節(jié)炎(57%),脊柱炎(20%)和骶髂關(guān)節(jié)炎(2%);與慢性病例相比,慢性(87%)和亞急性(77%)病例的骨關(guān)節(jié)受累更為明顯。一項(xiàng)土耳其的調(diào)查發(fā)現(xiàn)[13],周圍關(guān)節(jié)炎(56.5%)的發(fā)生率比骶髂關(guān)節(jié)炎(24.6%)和脊柱炎(12.3%)高。其他一些關(guān)于布病關(guān)節(jié)受累分布的研究(見(jiàn)表1)[10,12～14]。

2 布魯氏菌病關(guān)節(jié)炎的免疫學(xué)致病機(jī)制

布魯氏菌侵入機(jī)體后導(dǎo)致機(jī)體感染,誘發(fā)機(jī)體產(chǎn)生防御性應(yīng)答-抗感染免疫。某些病原體感染機(jī)體后,除導(dǎo)致機(jī)體局部或全身炎癥癥狀外,還可導(dǎo)致機(jī)體免疫功能異常,?？梢鹱陨砻庖叻磻?yīng)乃至自身免疫病[15，16]。

2.1 布魯氏菌-宿主之間相互作用

布魯氏菌進(jìn)入機(jī)體后首先經(jīng)黏附后侵入宿主細(xì)胞,中性粒細(xì)胞是抵御感染的第一道防線,在吞噬布魯氏菌后釋放出裂解酶以及活性氧物質(zhì)來(lái)清除細(xì)菌,雖然能夠殺死大部分細(xì)菌,但是一些布魯氏菌可以產(chǎn)生抵抗。巨噬細(xì)胞是第二道防線,也是布魯氏菌復(fù)制的生態(tài)位。進(jìn)入巨噬細(xì)胞后,細(xì)菌被細(xì)胞內(nèi)的一系列殺菌化學(xué)物質(zhì)和自由基攻擊。但布魯氏菌中各種毒力因子使其主動(dòng)和被動(dòng)的逃避先天免疫機(jī)制,在巨噬細(xì)胞內(nèi)含有細(xì)菌的吞噬小體中存活、復(fù)制并持續(xù)存在,并導(dǎo)致慢性布病[1]。

表1 布魯氏菌病關(guān)節(jié)炎受累關(guān)節(jié)分布

2.2 先天免疫機(jī)制

先天免疫中,自噬導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)病原體消除是其主要機(jī)制之一,通過(guò)Toll-樣受體(Toll-like receptor,TLR)信號(hào)通路和分泌1型輔助T細(xì)胞(helper T cell,Th)細(xì)胞因子如干擾素γ(interferon gamma,IFN-γ)來(lái)誘導(dǎo)自噬。TLR2,TLR4和TLR9是布魯氏菌識(shí)別中最重要的受體。TLR通過(guò)激活宿主免疫反應(yīng)、募集樹(shù)突狀細(xì)胞(dendritic cell,DC)和效應(yīng)T淋巴細(xì)胞(T lymphocyte,簡(jiǎn)稱T細(xì)胞)以及上調(diào)主要組織相容性復(fù)合物(major histocompatibility complexes,MHC)I和II在控制布魯氏菌感染起關(guān)鍵作用。巨噬細(xì)胞和DC在控制對(duì)布魯氏菌的初始反應(yīng)中起關(guān)鍵作用。先天淋巴細(xì)胞包括自然殺傷(natural killer,NK)細(xì)胞,NK T細(xì)胞和γδT細(xì)胞,結(jié)合了先天免疫和適應(yīng)性免疫,它們能夠識(shí)別沒(méi)有MHC限制的非抗原肽。在人類中,布魯氏菌的特異性磷酸抗原在感染早期階段激活Vγ9Vδ2T細(xì)胞,通過(guò)顆粒和Fas配體介導(dǎo)的細(xì)胞毒性、巨噬細(xì)胞活化、IFN-γ產(chǎn)生和分泌顆粒溶素和抗菌肽來(lái)抑制布魯氏菌細(xì)胞內(nèi)存活[1]。

2.3 適應(yīng)性免疫機(jī)制

適應(yīng)性免疫是抗原特異性反應(yīng)。在吞噬后,MHC-I和II相關(guān)細(xì)菌肽被呈遞給T細(xì)胞,被T細(xì)胞受體識(shí)別。吞噬細(xì)菌激活抗原呈遞細(xì)胞(antigen-presenting cell,APC)以分泌IL-12,這是將初始T細(xì)胞分化成Th1所必需的。Th1細(xì)胞產(chǎn)生IL-2和IFN-γ。布魯氏菌感染早期Th1細(xì)胞水平較高,后期為T(mén)h2細(xì)胞,產(chǎn)生IL-4、5、10和13。CD4+T細(xì)胞、CD8+T細(xì)胞等均可以產(chǎn)生IFN-γ,IFN-γ通過(guò)激活巨噬細(xì)胞而產(chǎn)生抗菌作用,增加APC的抗原呈遞和共刺激分子的表達(dá),動(dòng)員細(xì)胞毒性T細(xì)胞(cytotoxic T cell,CTL)介導(dǎo)的細(xì)胞毒性和細(xì)胞凋亡。因此,IFN-γ是啟動(dòng)針對(duì)布魯氏菌的免疫應(yīng)答的關(guān)鍵細(xì)胞因子。任何Th1反應(yīng)的紊亂都可以導(dǎo)致布病的發(fā)展和不良預(yù)后。此外,隨著IL-5和轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β(transforming growth factor-β,TGF-β)產(chǎn)生增加,IFN-γ產(chǎn)生減少說(shuō)明布病向慢性期轉(zhuǎn)化。CD8+CTL誘導(dǎo)Fas或穿孔素介導(dǎo)細(xì)胞毒性和分泌IFN-γ,從而參與免疫應(yīng)答。B淋巴細(xì)胞(B lymphocyte,簡(jiǎn)稱B細(xì)胞)作為中和劑和調(diào)理素,是體液免疫中的關(guān)鍵細(xì)胞。B細(xì)胞的主要功能是產(chǎn)生免疫球蛋白,可促進(jìn)APC介導(dǎo)的吞噬作用,激活補(bǔ)體系統(tǒng),導(dǎo)致細(xì)胞毒性的產(chǎn)生。Goenka等人假設(shè)了B細(xì)胞可以增加布魯氏菌感染中IFN-γ的產(chǎn)生并清除感染。他們還發(fā)現(xiàn)IL-10和TGF-β可以對(duì)清除感染產(chǎn)生積極影響。活化的B細(xì)胞壽命較長(zhǎng),布魯氏菌感染可激活B細(xì)胞。同時(shí),B細(xì)胞作為布魯氏菌的載體細(xì)胞長(zhǎng)期存在。布魯氏菌感染的B細(xì)胞中大量產(chǎn)生的TGF-β證明了B細(xì)胞與慢性布病有關(guān)[1]。

2.4 布魯氏菌病關(guān)節(jié)炎的免疫機(jī)制

布病持續(xù)超過(guò)1a則進(jìn)入慢性期,在慢性布病的早期階段可見(jiàn)骨關(guān)節(jié)變化[1]。對(duì)人類慢性布病骨關(guān)節(jié)的組織學(xué)研究發(fā)現(xiàn)炎性反應(yīng)可導(dǎo)致不同程度的骨質(zhì)破壞和淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)。B細(xì)胞與骨細(xì)胞關(guān)系緊密,布魯氏菌病關(guān)節(jié)炎導(dǎo)致感染的骨與關(guān)節(jié)細(xì)胞發(fā)現(xiàn)有B細(xì)胞浸潤(rùn)[3]。在布魯氏菌病所引起的關(guān)節(jié)炎中,caspase-1和caspase-11在早期階段可引起關(guān)節(jié)炎癥以及促炎細(xì)胞因子的分泌。隨后,這些酶將會(huì)控制關(guān)節(jié)處的布魯氏菌感染。IL-1R對(duì)關(guān)節(jié)腫脹的影響不大,但I(xiàn)L-18參與了關(guān)節(jié)腫脹的發(fā)生和關(guān)節(jié)感染的控制過(guò)程[1]。

3 布魯氏菌病關(guān)節(jié)炎與自身免疫抗體

3.1 布病與自身免疫抗體

布魯氏菌可作為免疫反應(yīng)的刺激因子,在感染期間自身免疫現(xiàn)象也增加。在一項(xiàng)關(guān)于布病病人網(wǎng)狀內(nèi)皮器官中自身抗體的研究中,顯示了布病發(fā)病過(guò)程中的自身免疫過(guò)程。冷球蛋白血癥、自身免疫性肝炎等是布病自身免疫的臨床表現(xiàn)。布病的自身抗體水平已在少數(shù)研究中得到評(píng)估,可伴發(fā)自身免疫抗體的異常。Zahra等、Norton等、Al-Eissa等的研究都報(bào)道了布病中自身免疫抗體的高檢出率。研究表明,布病可能是一種刺激性的免疫反應(yīng),這可能是引起自身免疫抗體陽(yáng)性的原因。布病病人的自身抗體陽(yáng)性率高于正常人群,從臨床角度來(lái)看,這些發(fā)現(xiàn)非常重要[17]。

3.2 布魯氏菌病關(guān)節(jié)炎與自身免疫抗體的相關(guān)性

Zahra的研究中還發(fā)現(xiàn)60%的RF(rheumatoid factor)陽(yáng)性病人和75%的ACPA(Anti-cyclic citrullinated peptide antibody)陽(yáng)性病人有骨骼受累[17]。在Gokhan的一項(xiàng)研究中[18],研究了布病病人的ACPA陽(yáng)性率,各組間ACPA陽(yáng)性率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,單關(guān)節(jié)受累的ACPA陽(yáng)性率高于多關(guān)節(jié)受累的病人。ACPA可能通過(guò)對(duì)B細(xì)胞的免疫反應(yīng)而誘導(dǎo)和維持,在治療后ACPA轉(zhuǎn)為正常證實(shí)了這一說(shuō)法,ACPA可能是布魯氏菌病關(guān)節(jié)炎診斷的積極標(biāo)志?？傊?布病病人ACPA陽(yáng)性是關(guān)節(jié)受累的相關(guān)因素。更重要的是,在沒(méi)有任何其他傳染病的情況下ACPA的陽(yáng)性可以對(duì)布魯氏菌病關(guān)節(jié)炎的診斷提供依據(jù)。

4 布魯氏菌病關(guān)節(jié)炎的治療進(jìn)展

我國(guó)衛(wèi)生部2012年頒布由首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京地壇醫(yī)院制定的《布魯氏菌病診療

指南(試行)》[4],該指南強(qiáng)調(diào)用藥要遵循早期、聯(lián)合、足量和足療程的原則,為了防止布魯氏菌病關(guān)節(jié)炎的發(fā)生或復(fù)發(fā),用藥可持續(xù)治療2～3個(gè)療程。在一項(xiàng)研究中[19]顯示,對(duì)于急性或者亞急性病人,如不能給予及時(shí)、有效治療,將發(fā)展為局限性布病,多出現(xiàn)骨關(guān)節(jié)的損傷且出現(xiàn)嚴(yán)重的功能性障礙,此時(shí)臨床治療效果較差。骨關(guān)節(jié)受累的病人比其他系統(tǒng)并發(fā)癥的病人有更高的治療失敗率[2]。有證據(jù)證明布病中關(guān)節(jié)癥狀的免疫炎癥反應(yīng)作用,包括布魯氏菌病關(guān)節(jié)炎病人激素治療的有效性[26]。我科在臨床上也發(fā)現(xiàn)一些布魯氏菌病關(guān)節(jié)炎病人應(yīng)用指南推薦方案治療后療效不佳,使用激素和(或)免疫抑制劑后關(guān)節(jié)炎的癥狀得以改善。

4 展望

綜上所述,布魯氏菌病關(guān)節(jié)炎為布病最常見(jiàn)的并發(fā)癥,可引起自身免疫反應(yīng),可伴發(fā)自身免疫抗體的異常。一些長(zhǎng)病程布病病人關(guān)節(jié)炎治療效果不佳,可導(dǎo)致骨關(guān)節(jié)損傷且伴有嚴(yán)重的功能障礙。我科在臨床上發(fā)現(xiàn)一些布魯氏菌病關(guān)節(jié)炎病人使用激素和(或)免疫抑制劑后關(guān)節(jié)炎的癥狀得以改善。因此,我們要更深入的研究布魯氏菌病關(guān)節(jié)炎的免疫學(xué)機(jī)制及與自身免疫抗體的相關(guān)性,尋找新的治療方案從而更有效地降低骨損傷。