“好細(xì)菌”與“壞細(xì)菌”的博弈

楊冬

人體腸道中定居著大量細(xì)菌，其總數(shù)可以達(dá)到人體細(xì)胞總數(shù)的10倍以上。它們中的大部分都是腸道環(huán)境中的正常成員，即“好細(xì)菌”。不過(guò)，腸道有時(shí)候會(huì)被致病菌感染，導(dǎo)致腹痛、腹瀉、便血等各種癥狀，這些致病菌就是“壞細(xì)菌”。那么“好細(xì)菌”和“壞細(xì)菌”之間又是什么關(guān)系呢？

其實(shí)，“好細(xì)菌”和“壞細(xì)菌”之間的關(guān)系并不是一成不變的，在某些環(huán)境下，腸道中的正常成員也會(huì)導(dǎo)致疾病。也就是說(shuō)，“好細(xì)菌”在特定條件下也可能變成“壞細(xì)菌”?？傊?，腸道菌群和人體之間的關(guān)系是非常復(fù)雜的。腸道中生活的細(xì)菌與人體免疫細(xì)胞之間構(gòu)成了一個(gè)“生態(tài)系統(tǒng)”。所以，對(duì)腸道而言，一個(gè)健康的生態(tài)系統(tǒng)才是最重要的。如果生態(tài)系統(tǒng)失調(diào)，無(wú)論是因?yàn)榫菏д{(diào)，還是因?yàn)槊庖呷毕?，都有可能使某些原先正常的“好?xì)菌”轉(zhuǎn)變成“壞細(xì)菌”，從而對(duì)人體產(chǎn)生危害。

我們可以用宏觀的生態(tài)系統(tǒng)作類比。在正常的森林生態(tài)系統(tǒng)中，植物、食草動(dòng)物、食肉動(dòng)物應(yīng)該處于動(dòng)態(tài)平衡的狀態(tài)。如果人類把所有食肉動(dòng)物都消滅了，那么植食動(dòng)物，如田鼠、兔子、鹿，就可能大量繁殖，導(dǎo)致植物被過(guò)度啃食、森林被破壞，生態(tài)退化。腸道也像一個(gè)森林生態(tài)系統(tǒng)，當(dāng)生態(tài)平衡被破壞，腸道就會(huì)出現(xiàn)問(wèn)題。

如果腸道維持著一個(gè)比較正常的生態(tài)環(huán)境，那么腸道中的正常菌群不僅不會(huì)對(duì)人體構(gòu)成危害，還能抵御外來(lái)致病菌的入侵。在正常情況下，腸道中的各個(gè)生態(tài)位會(huì)被正常菌群占據(jù)，外來(lái)入侵者想要成功定植就要與大量正常菌群進(jìn)行競(jìng)爭(zhēng)。如果腸道的生態(tài)環(huán)境發(fā)生變化，正常菌群遭到破壞，入侵的致病菌就不用面對(duì)這樣的競(jìng)爭(zhēng)，在腸道內(nèi)定植就會(huì)容易得多。致病菌進(jìn)入一個(gè)菌群失調(diào)的腸道環(huán)境，就像外來(lái)生物侵入一個(gè)脆弱的生態(tài)系統(tǒng)。例如，由于在澳大利亞沒(méi)有土著生物的制約，外來(lái)入侵生物（如貓、兔子）可能過(guò)度繁殖，從而導(dǎo)致生態(tài)系統(tǒng)被破壞。腸道菌群失調(diào)會(huì)使入侵腸道的致病菌不受制約地快速生長(zhǎng)，從而導(dǎo)致疾病。

除了直接競(jìng)爭(zhēng)資源以外，正常菌群的代謝活動(dòng)還會(huì)合成不利于致病菌生長(zhǎng)繁殖的產(chǎn)物，從而抑制它們的生長(zhǎng)。最近的一項(xiàng)科學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)小鼠腸道被致病菌克雷伯氏肺炎桿菌感染過(guò)后，小鼠會(huì)對(duì)該細(xì)菌的后續(xù)感染具有一定的抵抗力。有趣的是，這種抵抗力并非來(lái)自小鼠的免疫系統(tǒng)，而是源于其腸道中的正常菌群。研究發(fā)現(xiàn)，克雷伯氏肺炎桿菌感染會(huì)改變小鼠的腸道菌群，使那些能夠利用牛磺酸的“好細(xì)菌”在腸道菌群中所占的比例明顯上升。?；撬岬拇x產(chǎn)物含有硫化氫，這種物質(zhì)可以抑制細(xì)菌的有氧呼吸。由于克雷伯氏肺炎桿菌需要有氧呼吸，所以硫化氫抑制了這種“壞細(xì)菌”的生長(zhǎng)，從而避免了腸道被再次感染。

基因組學(xué)技術(shù)的發(fā)展使科學(xué)家可以分析大量的基因序列，從而在基因水平上研究具有不同致病潛力的腸道細(xì)菌。比如，通過(guò)比較一般不致病的多形擬桿菌和具有致病性的抗萬(wàn)古霉素糞腸球菌的基因差異，科學(xué)家發(fā)現(xiàn)了這兩種細(xì)菌在腸道中“行為差異”的根源。

研究發(fā)現(xiàn)，多形擬桿菌的基因組里面包含了大量編碼水解酶的基因。這些水解酶可以降解人體消化系統(tǒng)無(wú)法消化的碳水化合物。降解后的產(chǎn)物不僅能被人體作為營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)利用，也可以轉(zhuǎn)變成對(duì)人體免疫系統(tǒng)具有調(diào)節(jié)作用的物質(zhì)，如短鏈脂肪酸（SCFA）。因此，多形擬桿菌作為腸道正常菌群對(duì)人體的腸道健康是有利的。

與之相反，具有致病性的抗萬(wàn)古霉素糞腸球菌的基因組包含了兩段與其致病性直接相關(guān)的基因序列。其中一段基因序列被稱為“致病島”，它包括了很多編碼粘連分子以及代謝膽酸的水解酶的基因，另一段基因序列則包含抗萬(wàn)古霉素基因。萬(wàn)古霉素是一種重要的抗生素，在很多情況下是抵御多種耐藥菌感染的有效武器。因此，具備抗萬(wàn)古霉素的能力，顯然有利于該致病性糞腸球菌在特定腸道環(huán)境下生長(zhǎng)繁殖。

那么，這個(gè)特定腸道環(huán)境有何與眾不同之處呢？在正常情況下，具備抵御萬(wàn)古霉素或者任何其他抗生素的能力（即抗藥性），并不能給致病菌帶來(lái)任何生存優(yōu)勢(shì)。不過(guò)，對(duì)人體使用抗生素后，不具備抗藥性的腸道正常菌群會(huì)被清除，在腸道菌群失調(diào)的情況下，具備抗藥性基因的“壞細(xì)菌”才會(huì)具有一定的優(yōu)勢(shì)。所以，這個(gè)機(jī)制可以解釋使用抗生素導(dǎo)致腸炎的現(xiàn)象。當(dāng)抗生素殺死對(duì)抗生素敏感的正常菌群后，就給具有抗藥性的致病菌空出了生態(tài)位，“壞細(xì)菌”才能趁虛而入。因此，雖然抗生素可以治療細(xì)菌性感染，但是它們也給具有抗藥性的致病菌打開(kāi)了大門。

不幸的是，目前人類似乎已經(jīng)離不開(kāi)抗生素了，也出現(xiàn)了抗生素濫用的現(xiàn)象，比如，對(duì)于不應(yīng)該使用抗生素的疾病（如流感）使用抗生素進(jìn)行治療?？偠灾股氐膹V泛使用大大增加了難以治療的耐藥性腸道細(xì)菌感染的可能性。

在臨床研究中，比較典型的例子是艱難梭狀芽孢桿菌，如果長(zhǎng)期使用抗生素治療疾病，艱難梭狀芽孢桿菌感染便可能造成嚴(yán)重的問(wèn)題。該細(xì)菌可以導(dǎo)致嚴(yán)重的腸道炎癥，而且由于它往往具有抗藥性，因此很難用抗生素治療。艱難梭狀芽孢桿菌感染經(jīng)常會(huì)成為一種致命性疾病。

不過(guò)，目前有一種新方法可以用來(lái)治療艱難梭狀芽孢桿菌感染。這種方法就是“糞菌移植”，即將健康人的腸道菌群移植到病人的腸道內(nèi)，以重建一個(gè)平衡的腸道菌群生態(tài)系統(tǒng)，從而控制艱難梭狀芽孢桿菌感染。有研究表明，糞菌移植對(duì)于治療艱難梭狀芽孢桿菌感染的有效率接近90%，這無(wú)疑給治療這種致命性疾病提供了一條新的途徑。

所以，我們不僅應(yīng)該區(qū)分“好細(xì)菌”和“壞細(xì)菌”，還應(yīng)該將腸道看作人體內(nèi)的一片森林，就像對(duì)待大自然中的原始森林一樣，營(yíng)造一種可持續(xù)的腸道生態(tài)環(huán)境。正確理解腸道的生態(tài)平衡問(wèn)題，將對(duì)人類的身心健康產(chǎn)生深遠(yuǎn)影響。