一種八氫香豆素衍生物的合成及香氣研究

侯 峰, 裴繼紅, 黃戰(zhàn)鏖

(上海萬香日化有限公司,上海 201318)

香豆素作為一種肉桂酸衍生的內(nèi)酯[1]，具有強(qiáng)烈、甜潤的草香和辛香香氣，可用于香水、化妝品等日用香精及煙用香精的配方中。香豆素天然存在于黑香豆、車前草以及薰衣草等植物中。它具有顯著的生理活性，在農(nóng)藥、醫(yī)藥及工業(yè)方面有廣泛應(yīng)用。而且它的許多衍生物也具有不同的生理活性，其中分子量較小的衍生物，多具有某種香氣，因此它的衍生物的合成一直受到人們的關(guān)注。但由于香豆素、二氫香豆素被認(rèn)為對皮膚有致敏作用，其在日化香精的配方中的使用受到限制。而八氫香豆素則沒有這種致敏作用，因此可以用于日化香精和煙用香精的配方中[1]；還被允許用于食用香精的調(diào)配，例如用于椰子、乳品調(diào)和劑、烘烤食品等香精中[2]。因此八氫香豆素的衍生物就顯示了一定的潛在生物活性及香料方面的使用可能性。

八氫香豆素的合成一般采用香豆素催化氫化得到。 Bilkova 等[3]發(fā)現(xiàn)，香豆素的甲醇溶液以0.5%香豆素質(zhì)量的Ru/C為催化劑，在130 ℃，10 MPa條件下進(jìn)行催化氫化反應(yīng)，香豆素轉(zhuǎn)化完全，八氫香豆素的選擇性為89.6%。Sanghvi 等[4]以雷尼鎳為催化劑，于180 ℃及10 MPa條件下催化氫化4,7-二甲基香豆素得到3種異構(gòu)體混合物，利用紅外光譜及1H NMR 研究了它們的結(jié)構(gòu)，確認(rèn)為是消旋順/反式八氫-4,7-二甲基-2H-苯并吡喃-2-酮，并對它們的衍生物進(jìn)行了研究。Hsu等[5]利用對叔丁基環(huán)己酮合成的2-(3-氧代丙基)-4-叔丁基環(huán)己酮在碘化釤-異丙硫醇作用下得到6-叔丁基八氫香豆素，順反異構(gòu)體比例為19∶81。

本文利用常見易得的基本有機(jī)化工原料異佛爾酮(isophorone)為起始原料，設(shè)計(jì)合成了一種取代八氫香豆素的衍生物，并初步研究了它的香氣特征。首先以5% Pd/C為催化劑，異佛爾酮經(jīng)選擇性催化氫化得到二氫異佛爾酮(II)，二氫異佛爾酮(II)的嗎啡啉烯胺與丙烯酸甲酯發(fā)生邁克爾加成反應(yīng)得到的3-(2,4,4-三甲基-6-氧代-環(huán)己基)丙酸甲酯(IV),再經(jīng)堿性條件下水解，硼氫化鉀還原酮羰基，最后經(jīng)酸催化羥基羧酸(V)發(fā)生分子內(nèi)酯化環(huán)合生成5,7,7-三甲基-八氫-2H-苯并吡喃-2-酮(VI)。目標(biāo)物結(jié)構(gòu)經(jīng)氣相色譜/質(zhì)譜聯(lián)用(GC/MS)、核磁(1H NMR,13C NMR)、紅外光譜(IR)、高分辨質(zhì)譜(HR-MS)證實(shí)。此合成路線如圖1所示。

圖1 5,7,7-三甲基-八氫-2H-苯并吡喃-2-酮(VI)合成路線Fig.1 The route for synthesis of 5,7,7-trimethyl-octahydro-2H-benzopyran-2-one (VI)

1 實(shí)驗(yàn)部分

1.1 主要試劑及儀器

異佛爾酮(AR,99%)，阿拉?。?% Pd/C,沃凱；丙烯酸甲酯(AR,99%)，阿拉丁；甲醇鈉-甲醇溶液(30%),阿拉丁；甲醇(AR,99.5%)，阿拉丁;硼氫化鉀(95%，CP),阿拉??；氫氧化鈉(AR,96%),國藥；鹽酸(AR,36～38%)，國藥；對甲苯磺酸，AR,國藥；嗎啡啉(CP,98.5%),上海凌峰試劑；甲基叔丁基醚(CP,99%),上海強(qiáng)順試劑；碳酸氫鈉(AR,99.5%),西隴科學(xué)；二氯甲烷(AR,99.5%),上?；瘜W(xué)試劑公司；甲苯(AR,99.5%)，阿拉丁。

氣相色譜分析使用Agilent 6820，HP-Innowax,30 m×0.25 mm×0.25 μm 色譜柱，氮?dú)庾鳛檩d氣，氫火焰檢測器為檢測器，程序升溫條件：100 ℃(保持5 min)，隨后以10 ℃/min的速度升溫至220 ℃。質(zhì)譜采用氣相色譜-質(zhì)譜聯(lián)用儀，Agilent Technologies 7890A/5975C inert MSD。高分辨質(zhì)譜solariX 70型 FT-MS，德國布魯克公司。核磁共振譜儀Bruker AVANCE III 500 MHz，德國Bruker公司。

1.2 二氫異佛爾酮(II)的合成[6]

1 L高壓釜，分別加入300 g異佛爾酮及3.5 g 5% Pd/C,封閉反應(yīng)釜，氮?dú)庵脫Q空氣，氫氣置換氮?dú)?，充入氫氣?.0 MPa，攪拌下加熱到90 ℃，壓力升高到1.3～1.4 MPa，連續(xù)加氫12 h。氣相色譜監(jiān)測反應(yīng)進(jìn)程，反應(yīng)12 h，異佛爾酮轉(zhuǎn)化率99.5%。反應(yīng)液冷卻到室溫，抽出物料，抽濾；反應(yīng)物料用水環(huán)真空泵進(jìn)行減壓蒸餾，收集98～100 ℃/-0.093 MPa餾分，得到無色液體276.2 g，純度98.49%；收率90.7%。[GC/MS:m/z,140,(M+，23)，83(100),69(47),55(35),41(27)]。

1.3 3-(2,4,4-三甲基-6-氧代-環(huán)己基)丙酸甲酯(IV)的合成

1 L三口瓶，置于電磁攪拌的油浴中，安裝溫度計(jì)、油水分離器及回流冷凝管。加入150 g二甲苯，73.8 g (0.527 mol)二氫異佛爾酮和68 g嗎啡啉(0.78 mol)及0.9 g對甲苯磺酸，加熱回流至無水分出。反應(yīng)液冷卻到室溫，加入0.5 g 30%甲醇鈉的甲醇溶液中和對甲苯磺酸，換成蒸餾裝置。先用水環(huán)真空泵減壓蒸出二甲苯及少量未轉(zhuǎn)化的二氫異佛爾酮。再換成油泵減壓蒸餾，收集92～93 ℃/0.6 kPa的餾分，得到二氫異佛爾酮嗎啉烯胺(III) 82.3 g，收率74.8%。

500 mL三口瓶，置于電磁攪拌的油浴中，安裝溫度計(jì)、恒壓分液漏斗及球形冷凝管。加入66 g二氫異佛爾酮嗎啉烯胺III(0.31 mol)，105 g無水甲醇；攪拌下加熱到回流，滴加60 g丙烯酸甲酯(0.69 mol)的26 g甲醇溶液，約1 h滴加完畢。繼續(xù)回流反應(yīng)8 h。反應(yīng)液冷卻到室溫。水環(huán)真空泵減壓蒸餾回收甲醇及剩余的丙烯酸甲酯。

冰水浴冷卻下，于上述濃縮余液中加入200 mL甲基叔丁基醚，攪拌下滴加6% 稀鹽酸200 mL，加完繼續(xù)攪拌4 h。物料轉(zhuǎn)移至分液漏斗中，靜置，分出上層油相，水相用2×100 mL 甲基叔丁基醚萃取2次；合并后的油相用100 mL飽和鹽水洗滌至中性。放出水相，油相用無水硫酸鈉干燥。過濾，常壓回收甲基叔丁基醚，濃縮液減壓蒸餾，收集114～124 ℃/0.8 kPa 餾分(IV)47.8 g。收率68.2%。[GC/MS:m/z,226(M+，13),179(100),139(71),125(35),83(75),69(31),55(48),41(46)]。

1.4 5,7,7-三甲基-八氫-2H-苯并吡喃-2-酮(VI)合成

250 mL三口瓶，置于電磁攪拌的水浴中，安裝溫度計(jì)、球形冷凝管。加入 35%的氫氧化鈉水溶液40 g(0.35 mol)和160 g甲醇，攪拌下加入45.4 g(0.2 mol)上述合成的酮酯(IV)，25～30 ℃攪拌反應(yīng)3 h；在2 h內(nèi)分批加入5.5 g 硼氫化鉀，加完繼續(xù)攪拌2 h。氣相色譜檢測反應(yīng)至反應(yīng)物轉(zhuǎn)化完全。用濃度為1 mol/L的稀鹽酸中和反應(yīng)液至pH 2～3,用3×70 mL甲基叔丁基醚萃取，合并油相，油相用3×50 mL飽和鹽水洗滌；分出油相，常壓蒸出溶劑，余液用水環(huán)真空泵減壓蒸出低沸點(diǎn)組分。剩余物料為粉紅色液體40.4 g。

500 mL三口瓶置于電磁攪拌的油浴中，安裝溫度計(jì)、油水分離器及回流冷凝管。上述40.4 g 液體加入瓶中，加入250 g甲苯，1.3 g對甲苯磺酸。攪拌下將混合物加熱，回流分水至油水分水器中不再有水分出為止。物料冷卻至室溫后，轉(zhuǎn)移至分液漏斗中，加入50 mL水，用5%碳酸氫鈉水溶液中和，分出下層水相；油相用2×50 mL飽和食鹽水洗滌至中性；油相經(jīng)水環(huán)真空泵減壓回收甲苯，剩余物料用油泵減壓蒸餾，收集99～101 ℃/0.6 kPa餾分，得到30.7 g無色液體，收率78.3%。室溫放置，逐漸凝固得到白色固體。氣相色譜檢測，為多個異構(gòu)體混合物，異構(gòu)體含量分別為83.1%、12.8%、4.1%。

上述固體用二氯甲烷重結(jié)晶2次，得到白色針狀晶體。熔點(diǎn)：67.5～69 ℃；主要異構(gòu)體含量98%。旋光度為零，說明其為消旋異構(gòu)體。分別對樣品進(jìn)行GC/MS、HR-MS、IR、NMR分析，結(jié)果如圖2～圖6所示。主要組分(VI)測試結(jié)果如下。GC/MS:m/z,196(M+，5); 153(100); 109(74); 95(51); 67(34); 55(80); 41(75)]。IR(KBr)，δ/cm-1: 1 734.78(C=O); 114.5(C—O); 2 949.88; 1 049.84。1H-NMR(CDCl3),δ:0.9(6H,s,2CH3,C-6); 1.0(4H,dt,—CH2—); 1.95(2H,d,—CH2—,C-8); 1.0(3H,d,CH3,C-8); 1.65(1H,s,—CH—,C-5); 1.92(1H,dt,—CH=,C-10); 2.45(2H,dt,—CH2—CO,C-3); 4.52(1H,dt,—CH—O,C-9)。13C-NMR(CDCl3),δ:(172.54,79.39,48.03,42.24,39.21,33.66,30.13,26.82,26.64,26.38,22.29,19.39)。 HR-MS(ESI)m/z: calcd. For C12H20O2,[M+H]+197.154 23,found 197.154 06。

圖2 5,7,7-三甲基-八氫-2H-苯并吡喃-2-酮(VI)質(zhì)譜圖Fig.2 MS spectrum of 5,7,7-trimethyl-octahydro-2H-benzopyran-2-one (VI)

圖3 5,7,7-三甲基-八氫-2H-苯并吡喃-2-酮(VI)HR-MS(ESI)Fig.3 HR-MS(ESI) spectrum of 5,7,7-trimethyl-octahydro-2H-benzopyran-2-one (VI)

圖4 5,7,7-三甲基-八氫-2H-苯并吡喃-2-酮(VI) 紅外光譜圖Fig.4 Infrared spectrum of 5,7,7-trimethyl-octahydro-2H-benzopyran-2-one (VI)

圖5 5,7,7-三甲基-八氫-2H-苯并吡喃-2-酮(VI) 13C-NMR譜圖Fig.5 13C-NMR spectrum of 5,7,7-trimethyl-octahydro-2H-benzopyran-2-one (VI)

圖6 5,7,7-三甲基-八氫-2H-苯并吡喃-2-酮(VI) 1H-NMR譜圖Fig.6 1H-NMR spectrum of 5,7,7-trimethyl-octahydro-2H-benzopyran-2-one (VI)

2 結(jié)果與分析

采用經(jīng)典合成方法，以廉價易得的異佛爾酮為起始原料，首先利用5% Pd/C為催化劑選擇性催化氫化共軛羰基中的碳碳雙鍵得到二氫異佛爾酮(II),收率90.7%。(II)與嗎啡啉反應(yīng)產(chǎn)生的烯胺中間體(III)與丙烯酸甲酯發(fā)生邁克爾加成反應(yīng)，得到3-(2,4,4-三甲基-6-氧代-環(huán)己基)丙酸甲酯(IV),收率74.8%;(IV)再在堿性條件下水解，并經(jīng)硼氫化鉀還原酮羰基，得到3-(2-羥基-4,4,6-三甲基-環(huán)己基)丙酸(V)；最后經(jīng)酸催化羥基羧酸(V)發(fā)生分子內(nèi)酯化環(huán)合生成外消旋的5,7,7-三甲基-八氫-2H-苯并吡喃-2-酮(VI),收率78.3%。

GC/MS檢測數(shù)據(jù)，峰1#(VI)見1.4；峰2#[m/z,196(M+，2); 153(11); 109(100); 95(53); 67(34); 55(76); 41(69)]; 峰3#[m/z,196(M+，3); 153(12); 109(100); 95(45); 67(34); 55(77); 41(73)]。有3個組分分子離子峰為196，主要碎片峰的豐度稍有差別。分析認(rèn)為可能是3種異構(gòu)體，分別是反式構(gòu)象(甲基為e鍵)、反式構(gòu)象(甲基為a鍵)及順式構(gòu)象。

3 5,7,7-三甲基-八氫-2H-苯并吡喃-2-酮(VI)的香氣評估

經(jīng)公司調(diào)香師評估，1%濃度(VI) 有內(nèi)酯樣的、香豆素樣的香氣；2～5 mg/kg的濃度條件下有椰子及香莢蘭樣的口感。有潛在用于日化香精的調(diào)配的可能。作為一種潛在的香料化合物，香氣方面需要進(jìn)行進(jìn)一步的評估和分析。

4 結(jié) 語

以異佛爾酮為起始原料，經(jīng)選擇性催化氫化、與丙烯酸甲酯進(jìn)行Michael加成、羰基還原及分子內(nèi)脫水酯化等4步反應(yīng)得到稠環(huán)內(nèi)酯5,7,7-三甲基-八氫-2H-苯并吡喃-2-酮(VI)，總收率36.2%。并對目標(biāo)物香氣進(jìn)行了初步評估，認(rèn)為有用于日化香精調(diào)配的潛在可能。經(jīng)檢索，沒有發(fā)現(xiàn)與目標(biāo)化合物(VI)結(jié)構(gòu)相同的化合物，也沒有發(fā)現(xiàn)有其它文獻(xiàn)報(bào)道涉及該化合物。認(rèn)為可能是一種新的化合物。

目標(biāo)物的紅外光譜、核磁、高分辨質(zhì)譜檢測由上海應(yīng)用技術(shù)大學(xué)分析測試中心檢測，在此表示感謝。