功能化離子液體催化Robinson環(huán)化一鍋反應(yīng)

康麗琴，廖慧英，郭 雄

(上海應(yīng)用技術(shù)大學(xué) 化學(xué)與環(huán)境工程學(xué)院，上海 201418)

Robinson環(huán)化反應(yīng)在有機(jī)合成領(lǐng)域一直受到廣泛的關(guān)注。特別是對(duì)于環(huán)狀體系的構(gòu)建反應(yīng)，Robinson環(huán)化反應(yīng)具有非常重要的應(yīng)用價(jià)值，最典型的就是環(huán)己烯酮類(lèi)化合物的合成[1-2]。環(huán)己烯酮類(lèi)化合物具有抗癌、抗驚厥、平喘等多種藥理活性，是一類(lèi)很重要的有機(jī)合成中間體，可以用來(lái)合成一些帶有環(huán)狀結(jié)構(gòu)或其他雜環(huán)結(jié)構(gòu)的復(fù)雜化合物，如維生素、環(huán)狀核普等[3]。

Robinson環(huán)化反應(yīng)一般是在酸或堿催化條件下經(jīng)過(guò)Michael加成、aldol縮合和脫水3步完成的[4]，此類(lèi)反應(yīng)結(jié)束后不可避免地會(huì)有鹽的分離或酸堿中和步驟，反應(yīng)后處理繁瑣，反應(yīng)時(shí)間長(zhǎng)產(chǎn)率低[5]。為克服多步反應(yīng)的缺陷，Bui等[6]報(bào)道了Robinson環(huán)化一鍋反應(yīng)，但產(chǎn)率很低。研究者試圖通過(guò)改變催化劑來(lái)繼續(xù)提高Robinson環(huán)化一鍋反應(yīng)的產(chǎn)率，其中鉛催化[7]、手性催化劑Cu(I)[8]、Cu(II)[9]以及Cu配合物催化[10]、季銨堿氫氧化鈉四甲基銨催化[11]、手性雙官能團(tuán)硫脲催化[12]、生物堿催化[13]等都取得了較好的實(shí)驗(yàn)效果，但是這些催化劑價(jià)格昂貴，制備較為困難。

近年來(lái)離子液體由其獨(dú)特的性質(zhì)引起了研究者的極大關(guān)注，已被作為一種環(huán)境友好溶劑和催化劑用在越來(lái)越多的反應(yīng)中。有文獻(xiàn)報(bào)道在離子液體1-己基-3-甲基咪唑六氟磷酸鹽和氫氧化鈉的混合體系中，由不飽和烯酮和乙酰乙酸乙酯通過(guò)Robinson成環(huán)反應(yīng)合成6-乙氧羰基-3，5-二苯基2-環(huán)己烯酮類(lèi)化合物，只有48%的產(chǎn)率[14]。不飽和烯酮中引入氯原子，會(huì)極大地影響不飽和烯酮電子云的極化方向，因此6-乙氧羰基-3-苯基-5-(4-氯)苯基-2-環(huán)己烯酮更加難以合成，到目前為止沒(méi)見(jiàn)到文獻(xiàn)中有此化合物在離子液體中的合成方法的報(bào)道。本文嘗試選用1-乙基-3-甲基咪唑氫氧根([emim][OH])功能離子液體為催化劑，通過(guò)Robinson環(huán)化反應(yīng)一步合成6-乙氧羰基-3-苯基-5-(4-氯)苯基-2-環(huán)己烯酮，產(chǎn)率高達(dá)82%。1-乙基-3-甲基咪唑氫氧根功能離子液體制備簡(jiǎn)單，價(jià)格便宜，作為一種弱堿性催化劑，在反應(yīng)過(guò)程中避免了使用強(qiáng)堿造成的乙酰乙酸乙酯的自身縮合，實(shí)驗(yàn)操作簡(jiǎn)單，無(wú)需酸堿中和，避免污染環(huán)境，并且催化劑可以回收利用5次而催化活性基本沒(méi)有改變。

1 實(shí)驗(yàn)部分

1.1 主要儀器與試劑

核磁共振氫譜(1H NMR)使用Bruker AM (500MHz)核磁共振儀進(jìn)行測(cè)試，溶劑為氘代丙酮；質(zhì)譜(MS)使用Teheran 8430質(zhì)譜儀進(jìn)行測(cè)試；熔點(diǎn)使用WRS-IB數(shù)字熔點(diǎn)儀進(jìn)行測(cè)試。

乙酰乙酸乙酯為工業(yè)級(jí)，使用前減壓重蒸；3-4′-氯苯基-1-苯基-2-丙烯酮根據(jù)文獻(xiàn)[14]自制；[emim][OH]離子液體根據(jù)文獻(xiàn)[15]自制。

1.2 實(shí)驗(yàn)步驟

6-乙氧羰基-3-苯基-5-(4-氯)苯基-2-環(huán)己烯酮的制備在一個(gè)50 mL的單口圓底燒瓶中放入乙酰乙酸乙酯，3-4′-氯苯基-1-苯基-2-丙烯酮和一定量離子液體 [emim][OH]，95%乙醇，反應(yīng)液搖勻，在70 ℃下攪拌反應(yīng)2 h(通過(guò)TLC跟蹤)，反應(yīng)結(jié)束后冷卻至室溫，反應(yīng)液用乙醚(3×20 mL)萃取，接著用水洗滌，有機(jī)層用無(wú)水硫酸鎂干燥、過(guò)濾后除去乙醚，殘留液經(jīng)柱色譜分離得到產(chǎn)品6-乙氧羰基-3-苯基-5-(4-氯)苯基-2-環(huán)己烯酮，為白色蠟狀固體，熔點(diǎn)144～145 ℃[16]。化學(xué)方程式如圖1所示。產(chǎn)品進(jìn)行核磁和質(zhì)譜測(cè)試。1H NMR(CD3COCD3,500 MHz)δ: 7.708-7.248(m，9H，Ar-H)，6.477-6.473(s，1H，=CH)，3.989-3.944(m，2H，OCH2)，3.154-3.112(m，2H，CHCH)，2.874-2.841(m，2H，CH2)，1.028-0.999(t，J = 8.0 Hz，3H，CH2CH3)。MS(EI)：356(M+2)，354(M)，325，309，281，44，115，102，77。分離得到產(chǎn)品后的水層旋蒸去溶劑，50 ℃下減壓烘干回收得到離子液體。

圖1 6-乙氧羰基-3-苯基-5-(4-氯)苯基-2-環(huán)己烯酮的制備Fig.1 The preparation of 6-ethoxycarbonyl-3-phenyl-5-(4-chloro)phenyl-2-cyclohexenone

2 結(jié)果與討論

2.1 離子液體用量對(duì)產(chǎn)物產(chǎn)率的影響

在制備6-乙氧羰基-3-苯基-5-(4-氯)苯基-2-環(huán)己烯酮時(shí)，固定原料投料比為1∶1，95%乙醇為溶劑，加熱回流反應(yīng)2 h(TCL跟蹤)，研究離子液體用量對(duì)反應(yīng)的影響。如圖2所示，隨著離子液體用量的增加，產(chǎn)物的產(chǎn)率逐漸提高，當(dāng)離子液體的物質(zhì)的量為3-4′-氯苯基-1-苯基-2-丙烯酮的物質(zhì)的量的15%時(shí)產(chǎn)率最高，再增大離子液體用量，產(chǎn)率基本不變。

圖2 [emim][OH]用量對(duì)產(chǎn)率的影響Fig.2 Effect of [emim][OH] amount on the yield

2.2 原料投料量、催化劑、溶劑對(duì)產(chǎn)物產(chǎn)率的影響

以3-4′-氯苯基-1-苯基-2-丙烯酮和乙酰乙酸乙酯的反應(yīng)為模型反應(yīng)。先固定離子液體物質(zhì)的量為3-4′-氯苯基-1-苯基-2-丙烯酮物質(zhì)的量的15%，通過(guò)改變?cè)系耐读媳取⒋呋瘎?、溶劑等因素，得出了最佳的?shí)驗(yàn)條件(見(jiàn)表1)。

表1 投料比、催化劑、溶劑對(duì)產(chǎn)率的影響Tab.1 Effect of ratio,catalyst and solvent on yield

A：3-4′-氯苯基-1-苯基-2-丙烯酮

B：乙酰乙酸乙酯

a：柱色譜分離得到的產(chǎn)率

離子液體[emim][OH]是通過(guò)常規(guī)離子液體[emim][BF4]與氫氧化鈉發(fā)生陰離子交換得到的，是一種堿性催化劑，堿性雖然弱于氫氧化鈉，但是有較好的催化效果。在實(shí)驗(yàn)過(guò)程中發(fā)現(xiàn)，用離子液體[emim][OH]作催化劑，可以避免乙酰乙酸乙酯的自身縮合，產(chǎn)率比用NaOH作催化劑要高。乙醇和水相對(duì)來(lái)說(shuō)都是環(huán)境友好溶劑，選用95%乙醇為反應(yīng)溶劑更好，這是因?yàn)?5%乙醇作為有機(jī)溶劑，能使催化劑與反應(yīng)液更好的互溶，有利于反應(yīng)的進(jìn)行。原料的投料比對(duì)產(chǎn)物的產(chǎn)率也有影響，當(dāng)選用95%乙醇為溶劑，離子液體[emim][OH]為催化劑，[emim][OH]物質(zhì)的量為3-4′-氯苯基-1-苯基-2-丙烯酮物質(zhì)的量的15%，原料A與B的物質(zhì)的量之比為1∶1.2時(shí)產(chǎn)物產(chǎn)率最高，達(dá)到82%。

2.3 催化劑的循環(huán)使用次數(shù)

如圖3所示，用3-4′-氯苯基-1-苯基-2-丙烯酮和乙酰乙酸乙酯為研究對(duì)象，回收的離子液體可以回收利用5次而活性基本不變。

圖3 [emim][OH]的回收利用次數(shù)Fig.3 The reuse of [emim][OH]

3 反應(yīng)機(jī)理的研究

用1-乙基-3-甲基咪唑氫氧根功能化離子液體催化合成6-乙氧羰基-3-苯基-5-(4-氯)苯基-2-環(huán)己烯酮的反應(yīng)機(jī)理推測(cè)如下(見(jiàn)圖4)。反應(yīng)本質(zhì)是Robinson環(huán)化反應(yīng)，經(jīng)歷了Michael加成反應(yīng)，烯醇式互變和分子內(nèi)的縮合3個(gè)反應(yīng)階段。一般來(lái)說(shuō)，Michael加成反應(yīng)是堿催化下親核試劑和不飽和羰基化合物的加成。在這個(gè)反應(yīng)中，功能化離子液體[emim][OH]首先和乙酰乙酸乙酯反應(yīng)生成親核試劑碳負(fù)離子，接著碳負(fù)離子與3-4′-氯苯基-1-苯基-2-丙烯酮發(fā)生Michael加成反應(yīng)。在反應(yīng)過(guò)程中烯醇式互變是必要的一個(gè)過(guò)程，在實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)如果沒(méi)有乙醇做溶劑，反應(yīng)是不能進(jìn)行的。在反應(yīng)過(guò)程中乙醇提供氫正離子，有利于實(shí)現(xiàn)中間體D到E的轉(zhuǎn)化。反應(yīng)結(jié)束之后，離子液體和乙醇恢復(fù)到本身的結(jié)構(gòu)。實(shí)驗(yàn)證明，離子液體不需要特殊處理就可以重復(fù)使用。

圖4 反應(yīng)機(jī)理Fig.4 Reaction mechanism

4 結(jié) 語(yǔ)

通過(guò)實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)了一種用氫氧化1-乙基-3-甲基咪唑功能離子液體催化Robinson環(huán)化一鍋合成6-乙氧羰基-3-苯基-5-(4-氯)苯基-2-環(huán)己烯酮的方法，本方法操作簡(jiǎn)單，催化劑可以回收利用，反應(yīng)過(guò)程更環(huán)保，符合化學(xué)反應(yīng)綠色化的要求，為實(shí)現(xiàn)Robinson環(huán)化一鍋反應(yīng)提供了一種新方法，為制備類(lèi)似的環(huán)己酮衍生物提供了綠色可行的實(shí)驗(yàn)方案。