SAA、CRP、LYMPH#、NT-proBNP、DD在COVID-19中的臨床價值

鄭 偉， 郝愛軍， 朱國勇， 張銀輝， 王東云 ，龐 杰

[1.襄陽市中醫(yī)醫(yī)院（襄陽市中醫(yī)藥研究所）檢驗科，湖北 襄陽 441000；2.襄陽市婦幼保健院檢驗科，湖北 襄陽 441000；3.湖北文理學(xué)院附屬醫(yī)院 襄陽市中心醫(yī)院醫(yī)學(xué)檢驗部，湖北 襄陽 441021]

臨床實踐表明，普通型新型冠狀病毒肺炎（corona virus disease 2019，COVID-19）患者無特征性變化，一般可自愈；而重型和危重型COVID-19患者需要更多的生命體征支持和對癥治療，尤其是在發(fā)生炎癥因子風(fēng)暴時，重型會迅速向危重型轉(zhuǎn)化，需要提前干預(yù)和治療。為此，本研究擬通過分析患者實驗室指標(biāo)的變化，為危重型COVID-19的早發(fā)現(xiàn)、早治療提供依據(jù)。

1 材料和方法

1.1 研究對象

選取2020年2月1日—3月15日襄陽市中醫(yī)醫(yī)院及襄陽市中醫(yī)醫(yī)院惠民院區(qū)和襄陽市中心醫(yī)院收治的98例COVID-19患者，其中男55例、女43例，年齡27～89歲。所有患者均符合《新型冠狀病毒肺炎診療方案（試行第七版）》的診斷標(biāo)準(zhǔn)[1]，嚴(yán)重急性呼吸綜合征冠狀病毒2（severe acute respiratory syndrome coronavirus 2，SARSCoV-2）核酸檢測均為陽性。根據(jù)診斷標(biāo)準(zhǔn)，將所有患者分為普通型（64例）、重型（20例）、危重型（14例）。選取同期襄陽市中醫(yī)醫(yī)院排除SARS-CoV-2感染的患者40例（對照組），其中男23例、女17例，年齡31～66歲，臨床及影像學(xué)表現(xiàn)均不典型，2次SARS-CoV-2核酸檢測（間隔24 h）均為陰性，由發(fā)熱門診醫(yī)生排除COVID-19并解除隔離。

1.2 方法

收集患者的一般資料（年齡、性別、基礎(chǔ)疾病史等），同時采集所有患者的靜脈血，分離血清或血漿，檢測血清淀粉樣蛋白A（serum amyloid A protein，SAA）、C反應(yīng)蛋白（C-reactive protein，CRP）、淋巴細(xì)胞絕對數(shù)（the absolute value of lymphocyte，LYMPH#）、氨基末端B型鈉尿肽原（amino terminal B-type natriuretic peptide，NT-proBNP）、D-二聚體（D-dimer，DD）水平。SAA試劑購自重慶中原公司，CRP檢測試劑購自上海執(zhí)誠公司，檢測儀器均為AU5800全自動生化分析儀（美國貝克曼庫爾特公司）。DD檢測試劑購自日本積水公司，檢測儀器為CS5100全自動凝血分析儀（日本Sysmex公司）。采用MAGLUMI 4000 Plus化學(xué)發(fā)光分析儀（深圳新產(chǎn)業(yè)公司）及配套試劑檢測NT-proBNP。動態(tài)監(jiān)測重型及危重型COVID-19患者入院第1、3、7、10、14、21天各項指標(biāo)的變化。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS 19.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計分析。呈正態(tài)分布的數(shù)據(jù)以±s表示，多組間比較采用方差分析。呈非正態(tài)分布的數(shù)據(jù)以中位數(shù)（M）[四分位數(shù)（P25～P75）]表示，多組間比較采用Kruskal-Wallis秩和檢驗，兩兩比較采用Mann-WhitneyU檢驗。計數(shù)資料以率表示，組間比較采用χ2檢驗。采用受試者工作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲線評估不同指標(biāo)的診斷效能。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 COVID-19各組與對照組一般資料比較

COVID-19危重型組年齡及住院天數(shù)與重型組、普通型組和對照組比較，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），性別及基礎(chǔ)疾病（高血壓、糖尿病、冠心病、其他疾?。?組之間差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。見表1。

表1 COVID-19各組與對照組一般資料比較

2.2 COVID-19各組及對照組之間各項指標(biāo)比較

危重型組SAA、CRP、NT-proBNP、DD水平明顯高于重型組、普通型組及對照組（P＜0.05、P＜0.01），重型組明顯高于普通型組和對照組（P＜0.05、P＜0.01）。危重型組LYMPH#明顯低于重型組、普通型組及對照組（P＜0.05、P＜0.01），重型組明顯低于普通型組及對照組（P＜0.05）。見表2。

2.3 各項指標(biāo)診斷重型和危重型COVID-19的效能

將重型和危重型COVID-19患者合并為1組。ROC曲線分析結(jié)果顯示，SAA、CRP、LYMPH#、NT-proBNP、DD診斷重型及危重型COVID-19的曲線下面積分別為0.930、0.872、0.846、0.731、0.815，最佳臨界值分別為48.5 mg/L、32.1 mg/L、0.88×109/L、432 ng/L、420 pg/L，敏感性分別為76%、74%、74%、70%、79%，特異性分別為91%、89%、85%、71%、73%，Youden指數(shù)分別為0.67、0.63、0.59、0.41、0.52。見圖1。

2.4 危重型組和重型組各項指標(biāo)動態(tài)監(jiān)測結(jié)果

危重型組SAA和CRP維持在較高水平，入院第1天開始上升，3～7 d達(dá)到高峰，維持14 d左右開始回落，隨著治療的有效進(jìn)行而逐漸下降；重型組SAA與CRP保持在相對較低的水平，住院1～3 d達(dá)到高峰，然后逐漸下降。見圖2。

危重型組NT-proBNP在入院第3天達(dá)到高峰，至14 d逐漸降低；DD在入院后第7～10 天達(dá)到高峰，且一直維持在較高水平，至21 d開始回落。重癥組NT-proBNP及DD維持在相對較低的水平，且變化不大。見圖3。

圖1 各項指標(biāo)診斷重型和危重型COVID-19的ROC曲線

危重型組LYMPH#從入院后的第1天一直維持在較低水平，21 d內(nèi)變化不大。重型組LYMPH#在第7天從較低水平開始逐漸回升。見圖4。

圖2 危重型組和重型組SAA、CRP動態(tài)監(jiān)測結(jié)果

圖3 危重型組和重型組NT-proBNP和D-D動態(tài)監(jiān)測結(jié)果

圖4 危重型組和重型組LYMPH#動態(tài)監(jiān)測結(jié)果

3 討論

重型COVID-19患者在轉(zhuǎn)向危重型的過程中，會因炎癥因子風(fēng)暴導(dǎo)致病情忽然加重，甚至死亡。因此，對重型COVID-19患者病情的提前預(yù)判和干預(yù)，避免轉(zhuǎn)向危重型十分重要?！缎滦凸跔畈《痉窝自\療方案（試行第七版）》[1]中提到重型和危重型COVID-19患者會出現(xiàn)炎癥因子，如白細(xì)胞介素、干擾素、腫瘤壞死因子、集落刺激因子等水平的升高。然而，多數(shù)基層醫(yī)院因條件的限制，相關(guān)炎癥因子檢測項目開展較少。因此，臨床迫切希望能找到對COVID-19病情起提示作用的常規(guī)指標(biāo)。

本研究結(jié)果顯示，COVID-19患者外周血淋巴細(xì)胞總數(shù)減少，危重型患者淋巴細(xì)胞降低更加明顯，與文獻(xiàn)報道[2-3]一致。由于受實驗條件所限，本研究未將淋巴細(xì)胞進(jìn)行分群。程克斌等[3]的研究結(jié)果顯示，COVID-19重癥患者和普通型患者的CD4+T細(xì)胞和CD8+T細(xì)胞均有不同程度的降低，且重癥患者下降比例更顯著。其原因有可能與SARS-CoV-2可直接損傷CD4+T細(xì)胞有關(guān)。有研究結(jié)果顯示，重癥監(jiān)護(hù)病房中的COVID-19患者的淋巴細(xì)胞數(shù)量明顯低于非重癥監(jiān)護(hù)病房患者[4]，提示淋巴細(xì)胞計數(shù)對于評估COVID-19病情嚴(yán)重程度有重要價值。淋巴細(xì)胞計數(shù)檢測方便、快捷、經(jīng)濟(jì)，對COVID-19的診斷及病情評估都有重要的臨床意義[5]。

本研究結(jié)果顯示，危重型和重型COVID-19患者S A A和C R P均顯著高于普通型患者（P＜0.01），且危重型患者升高更明顯，提示重型COVID-19患者全身炎癥反應(yīng)較為強(qiáng)烈，危重型患者更甚。這可能是由于重型患者的免疫力下降，加上機(jī)械通氣易合并細(xì)菌感染，危重型患者更易發(fā)生膿毒癥和彌散性血管內(nèi)凝血。范久波等[6]的研究結(jié)果顯示，SAA聯(lián)合CRP、血常規(guī)對COVID-19有重要的診斷價值，且SAA區(qū)分不同電子計算機(jī)斷層掃描（computed tomography，CT）分期的效能也最高，提示SAA可為COVID-19的快速診斷和病程預(yù)測提供參考。劉勇進(jìn)等[7]的研究結(jié)果顯示，SAA和CRP水平在普通型與重型、危重型COVID-19之間有明顯差異，其變化趨勢可作為重型、危重型COVID-19早期臨床預(yù)警指標(biāo)。因此，連續(xù)監(jiān)測SAA、CRP等炎性指標(biāo)可用于COVID-19病情嚴(yán)重程度的判斷，實現(xiàn)早期干預(yù)，降低COVID-19重癥患者的病死率[8]。

本研究結(jié)果顯示，危重型COVID-19患者NT-proBNP水平顯著高于重型患者（P＜0.01），原因可能與氧供需失衡，如低氧血癥、呼吸衰竭等有關(guān)，也可能是病毒感染直接導(dǎo)致了心肌損傷，機(jī)體對病毒產(chǎn)生的細(xì)胞免疫反應(yīng)和體液免疫反應(yīng)導(dǎo)致炎癥細(xì)胞和組織細(xì)胞釋放大量細(xì)胞因子和炎癥因子造成的[9]。李美瑜等[10]的研究結(jié)果顯示，COVID-19患者心肌損傷程度與臨床分型基本一致，其中重型及危重型患者心肌標(biāo)志物的異常比例和均值均明顯高于普通型患者，提示危重型COVID-19患者的心肌損傷概率更大，損傷程度更嚴(yán)重。而謝維當(dāng)[11]等對32例危重型和43例重型COVID-19患者的分析結(jié)果顯示，NT-proBNP升高是危重型COVID-19患者的重要臨床特征，可能是此類患者的早期預(yù)警因素，與本研究結(jié)論一致。

本研究結(jié)果顯示，危重型COVID-19患者DD水平顯著高于重型患者（P＜0.01）。COVID-19患者DD水平升高可能與缺氧和炎癥因子水平升高有關(guān)。鄒海等[12]的研究結(jié)果顯示，COVID-19患者血漿腫瘤壞死因子α、白細(xì)胞介素6、白細(xì)胞介素8等炎癥因子水平顯著升高，這些炎癥因子可以直接促進(jìn)組織因子生成，并降低組織因子途徑抑制物活性，使組織因子水平升高，導(dǎo)致凝血功能被激活，最終使DD升高。WANG等[4]對33例重型和危重型COVID-19患者進(jìn)行連續(xù)監(jiān)測，發(fā)現(xiàn)死亡患者的DD水平顯著高于存活患者（P＜0.05），表明DD水平與COVID-19患者的預(yù)后密切相關(guān)。陳星等[13]的研究結(jié)果顯示，重型COVID-19患者DD水平高于普通型患者（P＜0.05），病情加重或轉(zhuǎn)危重患者的DD水平持續(xù)升高。王斌等[14]的研究結(jié)果顯示，DD水平和血小板計數(shù)與COVID-19患者危重事件的發(fā)生密切相關(guān)。

本研究還對危重型和重型COVID-19患者進(jìn)行了動態(tài)監(jiān)測。結(jié)果顯示，危重型患者的SAA、CRP、LYMPH#、NT-proBNP、DD水平隨病情變化而變化，重型患者5項指標(biāo)基本無太大的波動。危重型患者的SAA、CRP、NT-proBNP、DD均在入院后的7～10 d呈持續(xù)上升趨勢或維持在較高水平。隨著治療的有效進(jìn)行，在入院第21天，各項指標(biāo)水平逐漸回落。在好轉(zhuǎn)的重型患者中，SAA、CRP、NT-proBNP、DD在整個治療過程中保持在相對較低水平或逐漸減少。危重型患者的淋巴細(xì)胞數(shù)量持續(xù)減少，第21天開始逐漸升高。重癥患者的淋巴細(xì)胞數(shù)量在第10天基本恢復(fù)到正常水平。范銀強(qiáng)等[15]的研究結(jié)果顯示，淋巴細(xì)胞計數(shù)過低或降幅過大提示預(yù)后不良，而其數(shù)量回升則提示病情好轉(zhuǎn)，印證了本研究結(jié)論。

綜上所述，SAA、CRP、LYMPH#、NT-proBNP、DD水平可反映重型和危重型COVID-19患者的病情發(fā)展趨勢。連續(xù)監(jiān)測這5項指標(biāo)對判斷COVID-19重型向危重型轉(zhuǎn)化具有重要的提示和參考價值。