不同腎功能評(píng)價(jià)指標(biāo)對(duì)慢性心力衰竭患者遠(yuǎn)期預(yù)后的預(yù)測價(jià)值

李雨濛，胡元會(huì)，商秀洋，宋慶橋，吳華芹，張并璇

慢性心力衰竭（CHF）是一種以心輸出量減少或靜脈淤血為特征的臨床綜合征，是各種心臟疾病的嚴(yán)重表現(xiàn)或晚期階段[1,2]。隨著人口老齡化進(jìn)程和心血管疾病帶病生存率的提高，CHF患病率不斷增長，再住院率和死亡率居高不下，醫(yī)療費(fèi)用不斷增加[3]。腎功能損傷是CHF常見并發(fā)癥之一，也是導(dǎo)致CHF患者再入院和死亡的主要危險(xiǎn)因素[4]。研究證實(shí)，腎功能不全和CHF之間存在雙向相關(guān)，二者在病理狀態(tài)下相互影響，互為因果，形成惡性循環(huán)，進(jìn)而導(dǎo)致患者病死率增加[5]。一項(xiàng)薈萃分析顯示[6]，63%的CHF患者伴有不同程度的腎功能損害，與腎功能正常的患者相比，這類患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)增加了約50%。該分析納入的研究使用了不同的血清標(biāo)志物以及估算的腎小球?yàn)V過率（eGFR）評(píng)估CHF患者的腎功能情況，然而不同腎功能指標(biāo)對(duì)于CHF預(yù)后的判斷價(jià)值可能并不完全一致。本研究旨在比較不同腎功能評(píng)價(jià)指標(biāo)對(duì)CHF患者不良預(yù)后的臨床預(yù)測價(jià)值，以期為臨床上評(píng)估CHF合并腎功能損傷患者的病情和預(yù)后提供一定依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象選取2006年1月至2014年8月于中國中醫(yī)科學(xué)院廣安門醫(yī)院心血管內(nèi)科住院的546例CHF患者為研究對(duì)象。隨訪時(shí)間為730 d，中位隨訪時(shí)間為637 d，終點(diǎn)事件為全因死亡。根據(jù)是否發(fā)生終點(diǎn)事件將546例患者分為兩組：非終點(diǎn)事件組337例（69.0%）和終點(diǎn)事件組169例（31.0%）。546例患者中，資料完整者392例，未完成隨訪者154例。其中，男性278例（50.9%），女性268例（49.1%）；年齡39～98歲，平均年齡（74.40±10.14）歲；NYHA Ⅱ級(jí)79例（14.5%），Ⅲ級(jí)242例（44.3%），Ⅳ級(jí)225例（41.2%）。診斷標(biāo)準(zhǔn)：CHF的診斷標(biāo)準(zhǔn)參照2005年據(jù)1971年Framingham心衰診斷標(biāo)準(zhǔn)和2005年美國心臟協(xié)會(huì)（AHA）及美國心臟病學(xué)會(huì)（ACC）《成人慢性心力衰竭診斷和治療指南》制定，具體如下：①原發(fā)病為冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病或擴(kuò)張型心肌病；②心臟結(jié)構(gòu)或功能發(fā)生改變：心臟超聲提示左室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）＜50%或血清N末端腦鈉肽前體（NT-proBNP）＞900 pg/ml。心功能分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)參照美國紐約心臟病學(xué)會(huì)（NYHA）1994年第9次修訂的心臟病心功能分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)。納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡、性別不限；②符合CHF的診斷標(biāo)準(zhǔn)；③NYHA心功能分級(jí)Ⅱ～Ⅳ級(jí)；④簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：①急性冠狀動(dòng)脈（冠脈）綜合征或急性心包炎者；②伴有心源性休克或惡性心律失常者；③伴有肝、腎及造血系統(tǒng)等嚴(yán)重原發(fā)疾病、甲狀腺疾病、惡性腫瘤者；④伴有精神障礙等疾病，無法配合者；⑤隨訪周期不足30 d者。

1.2 研究方法

1.2.1 基線資料收集資料采集包括：①人口學(xué)資料：病歷號(hào)、住院日期、性別、年齡、聯(lián)系方式；②相關(guān)病史：病程、NYHA心功能分級(jí)、既往病史（包括冠心病、高血壓、糖尿病、高脂血癥）；入院后動(dòng)態(tài)心電圖、心臟超聲、實(shí)驗(yàn)室檢查（包括血常規(guī)、肝功能、腎功能、血脂、NT-proBNP）。

1.2.2 腎小球?yàn)V過率的計(jì)算采用簡化MDRD公式[7]計(jì)算估算的腎小球?yàn)V過率（eGFR），計(jì)算公式為：eGFR[ml/（min·1.73 m2）]=186×[血清肌酐（mg/dl）]-1.154×（年齡）-0.203×0.742（女性）。

1.2.3 隨訪出院后對(duì)患者進(jìn)行門診、住院或電話隨訪，隨訪周期為730 d。在研究對(duì)象住院期間和隨訪期間均不干預(yù)其治療措施。

1.2.4 終點(diǎn)事件終點(diǎn)事件定義為全因死亡，即研究對(duì)象在隨訪期間由于任何一種原因引起的死亡。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理采用SPSS 25.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理。符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以均值±標(biāo)準(zhǔn)差（）表示，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)。不符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以中位數(shù)（上四分位數(shù)，下四分位數(shù)）[M（Q1，Q3）]表示，組間比較采用Mann-Whitney檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料以例數(shù)（構(gòu)成比）表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。采用受試者工作曲線（ROC）分別判斷血肌酐（SCr）、血尿素氮（BUN）、eGFR對(duì)CHF全因死亡的預(yù)測能力，并選取各指標(biāo)的最佳切點(diǎn)值進(jìn)行分組。采用Kaplan-Meier（K-M）生存曲線分析不同腎功能評(píng)價(jià)指標(biāo)分組后的生存率，以Log-rank檢驗(yàn)判斷統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。采用單因素和多因素Cox風(fēng)險(xiǎn)比例回歸模型分析不同腎功能評(píng)價(jià)指標(biāo)與CHF遠(yuǎn)期預(yù)后的相關(guān)性。P＜0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者基線資料比較兩組患者在年齡、性別、病程、合并高脂血癥、NYHA分級(jí)、心功能指標(biāo)（LVEF、LVEDD、NT-proBNP）和腎功能指標(biāo)（eGFR 、SCr 、BUN）等方面相比，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；兩組患者在其它合并癥、肝功能和血脂水平等方面比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）（表1）。

2.2 腎功能評(píng)價(jià)指標(biāo)對(duì)CHF患者全因死亡的預(yù)測能力采用ROC曲線評(píng)估eGFR、SCr、BUN 3種腎功能指標(biāo)對(duì)CHF患者全因死亡的預(yù)測能力。結(jié)果顯示，eGFR的ROC曲線下面積為0.631，最佳切點(diǎn)值為58.61 ml/（min·1.73 m2），敏感性和特異性分別為57.4%和64.2%；SCr的ROC曲線下面積為0.633，最佳切點(diǎn)值為113.75 μmol/L，敏感性和特異性分別為41.4%和81.2%；BUN的ROC曲線下面積為0.706，最佳切點(diǎn)值為7.41 mmol/L，敏感性和特異性分別為67.5%和65.0%（表2，圖1）。

2.3 腎功能評(píng)價(jià)指標(biāo)對(duì)CHF患者生存時(shí)間的影響根據(jù)上述3個(gè)切點(diǎn)值，分別將患者分為eGFR正常組和降低組，SCr正常組和升高組以及BUN正常組和升高組，之后進(jìn)行Kaplan-Meier生存曲線分析。結(jié)果顯示，eGFR降低組、SCr升高組和BUN升高組的生存曲線明顯降低。（表3，圖2）。

表1 兩組患者基線資料比較

表2 腎功能評(píng)價(jià)指標(biāo)預(yù)測CHF全因死亡的ROC曲線下面積

圖1 腎功能評(píng)價(jià)指標(biāo)預(yù)測CHF全因死亡的ROC曲線

2.4 腎功能評(píng)價(jià)指標(biāo)與CHF患者全因死亡的相關(guān)性以全因死亡為因變量，以腎功能評(píng)價(jià)指標(biāo)為自變量進(jìn)行單因素Cox回歸模型分析，結(jié)果顯示，eGFR（HR=0.981，95%CI：0.975～0.988，P＜0.001），SCr（HR=1.004，95%CI：1.003～1.006，P＜0.001）和BUN（HR=1.082，95%CI：1.064～1.110，P＜0.001）均是CHF患者全因死亡的危險(xiǎn)因素。校正年齡、性別、LVEF、NT-proBNP等因素后，多因素Cox回歸模型顯示，BUN是CHF患者全因死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（HR=1.043，95%CI：1.007～1.082，P＜0.001）（表4）。

表3 不同腎功能評(píng)價(jià)指標(biāo)分組的生存差異比較

圖2 不同腎功能評(píng)價(jià)指標(biāo)分組的Kaplan-Meier生存曲線

3 討論

大量臨床研究和薈萃分析顯示，腎功能不全是CHF患者發(fā)生再入院和全因死亡的預(yù)測因素[8,9]。目前大多數(shù)研究主要以SCr或eGFR評(píng)估腎功能，參考值仍沿用慢性腎臟病的診斷標(biāo)準(zhǔn)，將eGFR＜60 ml/（min·1.73 m2）定義為腎功能不全[9,10]。然而，CHF合并腎功能不全的機(jī)制非常復(fù)雜，血流動(dòng)力學(xué)異常、神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)激活、炎癥反應(yīng)、內(nèi)皮功能紊亂等因素都可能會(huì)對(duì)腎功能水平造成影響[4,11]。本研究結(jié)果顯示，eGFR預(yù)測CHF不良預(yù)后的最佳切點(diǎn)值為58.61 ml/（min·1.73 m2），SCr為113.75 μmol/ L，BUN為7.41 mmol/L，這與目前評(píng)估腎功能不全的參考值大致相同，但不同腎功能評(píng)價(jià)指標(biāo)對(duì)CHF患者遠(yuǎn)期預(yù)后的影響卻不盡相同，需要進(jìn)一步比較。

表4 CHF全因死亡的單因素和多因素Cox回歸分析

本研究通過ROC曲線下面積和K-M生存曲線的比較發(fā)現(xiàn)，對(duì)于CHF患者的遠(yuǎn)期預(yù)后，BUN的預(yù)測能力優(yōu)于eGFR和SCr；進(jìn)一步進(jìn)行多因素Cox回歸分析后，我們發(fā)現(xiàn)BUN是預(yù)測全因死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，這與國外部分研究報(bào)道結(jié)果類似[12-14]。一項(xiàng)基于949例CHF患者的回顧性研究顯示[15]，入院時(shí)患者eGFR較低和BUN較高與出院后60 d死亡風(fēng)險(xiǎn)升高相關(guān)，但多因素Cox比例風(fēng)險(xiǎn)分析顯示，BUN預(yù)測60 d死亡風(fēng)險(xiǎn)的能力優(yōu)于eGFR?；贏DHERE數(shù)據(jù)庫的兩項(xiàng)子研究分別納入118 465和33 046例心衰住院患者，分析其不良結(jié)局的危險(xiǎn)因素，結(jié)果顯示BUN對(duì)于心衰住院患者死亡率的預(yù)測能力優(yōu)于eGFR，且是不良結(jié)局最有力的預(yù)測因子。

正常情況下，約40%～50%的過濾尿素由近端腎小管重吸收并彌散回血液，這與水鈉重吸收有關(guān)；遠(yuǎn)端小管的重新彌散則取決于尿量，并受抗利尿激素調(diào)節(jié)。CHF發(fā)生時(shí)，一方面隨著中心靜脈壓的升高，腎靜脈壓和腎間質(zhì)壓升高，導(dǎo)致血管緊張素Ⅱ濃度增加，使近端腎小管上皮細(xì)胞表面受體激活，從而增加水、鈉和尿素重吸收，因此BUN可能獨(dú)立于eGFR的變化而上升[11]。另一方面，心輸出量減少會(huì)引起非滲透性抗利尿激素釋放，進(jìn)而激活尿素轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，增加尿素的滲透性，使重新彌散回血中的尿素氮增多，而肌酐幾乎不被重吸收，故沒有相應(yīng)升高。因此，盡管SCr和eGFR是穩(wěn)定狀態(tài)下評(píng)估腎功能的可靠指標(biāo)，但其可能無法完全反映CHF過程中潛在的病理機(jī)制，而BUN升高更能反映CHF時(shí)血流動(dòng)力學(xué)、神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)激活等變化，對(duì)于CHF預(yù)后具有更高的預(yù)測價(jià)值[15]。

本研究的不足之處：①納入樣本量較少，后續(xù)應(yīng)開展多中心臨床研究，大樣本來源途徑；②應(yīng)加強(qiáng)對(duì)患者隨訪，動(dòng)態(tài)觀察腎功能評(píng)價(jià)指標(biāo)對(duì)CHF預(yù)后的影響；③BUN會(huì)受到利尿劑、蛋白質(zhì)、上消化道出血等因素的影響，在未來研究中需必要補(bǔ)充相關(guān)信息并在研究結(jié)果中進(jìn)行校正。

綜上，腎功能不全會(huì)對(duì)CHF的遠(yuǎn)期預(yù)后產(chǎn)生重要影響，腎功能評(píng)價(jià)指標(biāo)eGFR、SCr和BUN對(duì)CHF不良結(jié)局具有一定的臨床預(yù)測價(jià)值，其中，BUN是CHF患者全因死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。因此，在臨床實(shí)踐中，應(yīng)關(guān)注腎功能指標(biāo)并定期跟蹤，更全面的評(píng)估患者的病情和預(yù)后。同時(shí)，CHF合并腎功能不全的發(fā)生機(jī)制非常復(fù)雜，需要進(jìn)一步研究以尋找更適用于評(píng)估CHF患者不良結(jié)局的腎功能預(yù)測值。