他汀類藥物聯(lián)合胺碘酮與單用胺碘酮治療心房顫動的有效性及安全性系統(tǒng)評價

賈秋蕾，石晶晶，胡元會，石樹青,，褚瑜光，魏藝

心房顫動（房顫）是臨床最常見的心律失常之一，有著越來越高的致殘率及致死率[1]，F(xiàn)ramingham研究顯示，房顫患者病死率約為健康人群的2倍[2]。血栓栓塞及心力衰竭是房顫的主要危害，非瓣膜性房顫患者每年栓塞事件發(fā)生率是非房顫患者的2～7倍，占所有腦栓塞事件的15%～20%[3]，新發(fā)心衰與房顫患者病死率相關(guān)[4]。房顫目前主要治療策略為恢復(fù)并維持竇性心律、控制心室率并預(yù)防血栓栓塞形成[5]，胺碘酮是房顫維持竇性節(jié)律的一線藥物，國內(nèi)研究亦顯示，胺碘酮維持竇律的1年有效率為67.5%～71.8%[6]。研究表明，房顫的發(fā)生、維持與炎癥反應(yīng)有著密切的關(guān)系，炎癥可致心房肌細胞變性、纖維化、壞死、凋亡，有利于心房內(nèi)折返的形成，促進心房肌組織重構(gòu)和電重構(gòu)[7]。他汀具有抗炎及抗氧化應(yīng)激作用[8]，目前他汀已用于房顫的治療及預(yù)防[9]，越來越多的臨床研究比較他汀聯(lián)合胺碘酮與胺碘酮單藥治療房顫的療效，本文就相關(guān)的隨機對照試驗進行系統(tǒng)分析，評價兩種方法在治療房顫中的有效性和安全性，為房顫的臨床用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1 納入排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 納入標(biāo)準(zhǔn)①研究對象：已確診為房顫的患者；②試驗設(shè)計：隨機對照試驗（RCT）；③干預(yù)措施：對照組予胺碘酮治療；治療組在對照組用藥基礎(chǔ)上加用他汀類藥物治療；④結(jié)局指標(biāo)：主要結(jié)局指標(biāo)包括房顫復(fù)發(fā)例數(shù)、左房內(nèi)徑（LAD），次要結(jié)局指標(biāo)包括C-反應(yīng)蛋白（CRP）、不良反應(yīng)事件。

1.1.2 排除標(biāo)準(zhǔn)①未設(shè)對照組或組間無可比性、或未提及組間是否可比；②未描述隨訪時間；③對重復(fù)發(fā)表或雷同的文獻，僅保留樣本量最大和信息最全的1篇；④數(shù)據(jù)存在明顯錯誤且不能被糾正者。

1.2 文獻檢索及篩選采用計算機檢索的方法，檢索自建庫至2019年6月7日國內(nèi)公開發(fā)表的文獻，中文以“房顫”、“心房顫動”、“心房纖顫”、“他汀”、“胺碘酮”為檢索詞，檢索中國生物醫(yī)學(xué)文獻數(shù)據(jù)庫、萬方、CNKI、維普數(shù)據(jù)庫；英文以“statins”、“amiodarone”、“atrial fibrillation”檢索Medline數(shù)據(jù)庫、EMbase數(shù)據(jù)庫、Cochrane臨床對照試驗數(shù)據(jù)庫及Clinical Trials。

1.3 資料提取與質(zhì)量評價由兩個以上研究者對文獻進行篩選、資料提取和質(zhì)量評價。根據(jù)文獻類型、研究對象臨床特點和干預(yù)措施，分別閱讀題目和摘要進行初篩，排除肯定不相關(guān)文獻，收集所有可能相關(guān)和肯定相關(guān)的研究，進入全文方法學(xué)篩選過程，信息不全者與作者聯(lián)系。資料提取內(nèi)容包括研究者、研究類型、患者特征、治療方法、測量指標(biāo)等。質(zhì)量評價根據(jù)Cochrane隨機對照試驗偏倚風(fēng)險評估表進行評價[10]，包括隨機分組方法、分組方案隱藏、盲法、結(jié)果數(shù)據(jù)是否完整、選擇性報告研究結(jié)果和其他偏倚來源。意見不一致時請第三名作者評估。

1.4 統(tǒng)計學(xué)分析采用RevMan 5.3軟件進行數(shù)據(jù)分析，異質(zhì)性檢驗使用I2檢驗，若無臨床異質(zhì)性使用固定效應(yīng)模型的算法合并效應(yīng)值（P＞0.1，I2＜50%），若異質(zhì)性較大，則查找原因，去除對研究影響較大的研究后進行比較；若不能找出原因，則采用隨機效應(yīng)模型或描述性分析，檢驗結(jié)果在森林圖中列出。二分類數(shù)據(jù)采用比值比（RR），連續(xù)性數(shù)據(jù)采用加權(quán)均數(shù)差（MD），兩者均以95%CI表示。發(fā)表偏倚情況采用漏斗圖進行評估。

2 結(jié)果

2.1 文獻檢索結(jié)果初檢出543篇（圖1），按照納入標(biāo)準(zhǔn)，通過閱讀標(biāo)題和摘要，剔除重復(fù)及明顯不符合的文獻，最終納入38個RCTs[11-48]。

2.2. 納入研究的基本情況共納入38個RCTs，包括3773例患者，其中試驗組1893例，對照組1880例，均為隨機對照試驗。3篇[17,42,46]研究對象為持續(xù)性房顫，35篇[11-16,18-41,43-44,47,48]研究為陣發(fā)性房顫，1篇[45]研究未闡明房顫類型。27篇[11-20,22-26,31,32,34-37,39,42,44-46]文獻比較了房顫復(fù)發(fā)例數(shù)，21篇[12,13,16,18,20,22,26,27,29-31,33-35,38,40-44,47]文獻比較了左房內(nèi)徑，15篇[12,16,19-25,28,29,32,34,39,43]比較了CRP水平，23篇[11,12,15,17-21,23,24,26,31,34-36,39,40,42,44-48]文獻觀察了不良反應(yīng)發(fā)生情況，所有納入文獻均顯示兩組患者的基線一致，表1。

2.3 納入研究質(zhì)量評價根據(jù)Cochrane隨機對照試驗偏倚風(fēng)險評估表進行評價，納入的38篇文獻均隨機分組為治療組與對照組，且兩組患者的基線資料均一致，其中6篇[13,17,30,33,38,44]采用隨機數(shù)字表法進行隨機分組，1篇[48]采用抽簽法進行隨機分組，其余29篇文獻均未交代隨機序列生成方法；35篇文獻均未報道盲法、隨機序列隱藏；7個研究[13,17,18,20,34,35,44]的治療組或?qū)φ战M中有患者退出，退出率均≤10%，1個研究[35]存在失防，失防率均＜10%，均未作意向性分析，其余文獻均無不完整結(jié)局，納入文獻均無選擇性報告，見圖2～3。

2.4 療效評價

2.4.1 房顫復(fù)發(fā)率27個研究對房顫復(fù)發(fā)率進行了評價，綜合結(jié)果顯示：各組間異質(zhì)性較?。≒=0.99，I2=0%），采用固定效應(yīng)模型，他汀類藥物組房顫復(fù)發(fā)率21.02%低于對照組41.11%，且二者差異有統(tǒng)計學(xué)意義（RR=0.51，95%CI：0.45～0.58，P＜0.00001），表明胺碘酮聯(lián)合他汀類藥物可使房顫復(fù)發(fā)率下降20.09%，圖4。

表1 納入研究基本情況

圖2 納入研究質(zhì)量評價

按他汀類藥物種類進行亞組分析，房顫復(fù)發(fā)率在辛伐他汀組為22.36%，較對照組41.45%低19.09%，二者差異有統(tǒng)計學(xué)意義（RR=0.54，95%CI：0.45～0.65，P＜0.00001）；房顫復(fù)發(fā)率在阿托伐他汀組為18.82%，較對照組38.17%低19.35%，二者差異有統(tǒng)計學(xué)意義（RR=0.49，95%CI：0.38～0.62，P＜0.00001）；房顫復(fù)發(fā)率在瑞舒伐他汀組為16.96%，較對照組38.49%低21.53%，二者差異有統(tǒng)計學(xué)意義（RR=0.44，95%CI：0.33～0.59，P＜0.00001）；房顫復(fù)發(fā)率在匹伐他汀組為43.46%，較對照組64.91%低21.05%，二者差異有統(tǒng)計學(xué)意義（RR=0.68，95%CI：0.48～0.96，P=0.03），圖4。

按房顫類型進行亞組分析，在持續(xù)性房顫中，他汀類藥物組房顫復(fù)發(fā)率為22.34%，較對照組45.83%低23.49%，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（RR=0.49，95%CI：0.32～0.75，P=0.001）。在陣發(fā)性房顫中，他汀類藥物組房顫復(fù)發(fā)率為21.28%，較對照組41.03%低19.75%，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（RR=0.52，95%CI：0.46～0.60，P＜0.00001），圖5。

圖3 納入研究質(zhì)量評價

按隨訪時間進行亞組分析，在隨訪6個月的研究中，他汀類藥物組房顫復(fù)發(fā)率為21.80%，較對照組42.30%低20.5%，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（RR=0.52，95%CI：0.42～0.65，P＜0.00001）；在隨訪10～12個月的研究中，他汀類藥物組房顫復(fù)發(fā)率為20.91%，較對照組40.97%低20.06%，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（RR=0.51，95%CI：0.43～0.60，P＜0.00001）；在隨訪18～24個月的研究中，他汀類藥物組房顫復(fù)發(fā)率為19.58%，較對照組38.89%低19.31%，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（RR=0.50，95%CI：0.34～0.74，P=0.0005），圖6。

2.4.2 左房內(nèi)徑21個研究對治療前后左房內(nèi)徑的變化進行了評價，綜合結(jié)果顯示：各組間異質(zhì)性較大（P＜0.00001，I2=93%），采用隨機效應(yīng)模型，他汀類藥物組治療后LAD小于對照組，且二者差異有統(tǒng)計學(xué)意義（MD=-3.20，95%CI：-4.15～-2.25，P＜0.00001），圖7。

圖4 房顫復(fù)發(fā)率比較的Meta分析

圖5 持續(xù)性與陣發(fā)性房顫中房顫復(fù)發(fā)率比較的Meta分析

按他汀類藥物種類進行亞組分析，辛伐他汀組治療后LAD小于對照組，且二者有統(tǒng)計學(xué)意義（MD=-2.21，95%CI：-3.78～-0.64，P=0.006）；阿托伐他汀組治療后LAD小于對照組，且二者有統(tǒng)計學(xué)意義（MD=-2.73，95%CI：-3.75～-1.72，P＜0.00001）；瑞舒伐他汀組治療后LAD小于對照組，且二者有統(tǒng)計學(xué)意義（MD=-5.05，95%CI：-8.58～-1.52，P=0.005）；普伐他汀組治療后LAD小于對照組，且二者有統(tǒng)計學(xué)意義（MD=-3.40，95%CI：-4.12～-2.68，P＜0.00001）；匹伐他汀組治療后LAD與對照組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（MD=-0.27，95%CI：-2.02～1.48，P=0.76），圖7。

圖6 房顫復(fù)發(fā)率在不同隨訪時間比較的Meta分析

按隨訪時間進行亞組分析，在隨訪6個月的研究中，他汀類藥物組治療后LAD小于對照組，且二者差異有統(tǒng)計學(xué)意義（MD=-1.10，95%CI：-1.89～-0.31，P=0.006）；在隨訪10～12個月的研究中，他汀類藥物組治療后LAD小于對照組，且二者差異有統(tǒng)計學(xué)意義（MD=-2.64，95%CI：-2.91～-2.38，P＜0.00001）；在隨訪18-24個月的研究中，他汀類藥物組治療后LAD小于對照組，且二者差異有統(tǒng)計學(xué)意義（MD=-3.40，95%CI：-4.11～-2.68，P＜0.00001），圖8。

圖7 左房內(nèi)徑比較的Meta分析

2.4.3 C-反應(yīng)蛋白水平15個研究對治療前后CRP的變化進行了評價，綜合結(jié)果顯示：各組間異質(zhì)性較大（P＜0.00001，I2=99%），采用隨機效應(yīng)模型，他汀類藥物組治療后CRP小于對照組，且二者差異有統(tǒng)計學(xué)意義（MD=-1.88，95%CI：-2.32～-1.43，P＜0.0001），圖9。

圖8 左房內(nèi)徑在不同隨訪時間比較的Meta分析

圖9 他CRP比較的Meta分析

按他汀類藥物種類進行亞組分析，辛伐他汀組治療后CRP小于對照組，且二者有統(tǒng)計學(xué)意義（MD=-1.42，95%CI：-1.99～-0.84，P＜0.00001）；阿托伐他汀組治療后CRP小于對照組，且二者有統(tǒng)計學(xué)意義（MD=-1.53，95%CI：-2.16～-0.91，P＜0.00001）；瑞舒伐他汀組治療后CRP小于對照組，且二者有統(tǒng)計學(xué)意義（MD=-3.90，95%CI：-4.27～-3.53，P＜0.00001）；普伐他汀組治療后CRP小于對照組，且二者有統(tǒng)計學(xué)意義（MD=-3.28，95%CI：-3.62～-2.94，P＜0.00001），圖9。

2.4.4 不良反應(yīng)的發(fā)生情況納入的38個研究中，有23個研究觀察了不良反應(yīng)的發(fā)生情況，8個研究[15,19,21,26,31,40,42,46]中未見嚴(yán)重不良反應(yīng)，15個研究[11,12,17,18,20,23,24,34-36,39,44,45,47,48]中報道了他汀類藥物組中發(fā)生甲狀腺功能異常5例，QT間期延長2例，緩慢性心律失常6例，不同程度的肝功能異常13例，肌酸激酶升高2例，肌痛但肌酶正常者1例，出現(xiàn)消化道癥狀者6例，皮膚光過敏反應(yīng)1例，中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀者3例，角膜微沉淀6例，皮疹2例；對照組中發(fā)生甲狀腺功能異常3例，QT間期延長1例，緩慢性心律失常8例，不同程度的肝功能異常2例，消化道癥狀者5例，中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀者1例，角膜微沉淀5例，皮疹1例。其余15篇文獻均未提及安全性和不良反應(yīng)。異質(zhì)性檢驗發(fā)現(xiàn)兩組研究結(jié)果異質(zhì)性?。≒=1，I2=0%），采用固定效應(yīng)模型，他汀類藥物組不良反應(yīng)發(fā)生率為7.00%較對照組3.93%高，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（RR=1.73，95%CI：1.11～2.71，P=0.02）；且他汀能顯著增加房顫患者肝功能異常的發(fā)生率（RR=2.83，95%CI：1.13～7.13，P=0.03）（表2，圖10～11）。

2.5 發(fā)表偏倚和敏感性分析房顫復(fù)發(fā)率倒漏斗圖顯示左右明顯不對稱，存在發(fā)表偏倚，與陰性結(jié)果未報道有關(guān)（圖12）。敏感性分析逐一刪除各項研究重新合并數(shù)據(jù)，結(jié)果仍具有統(tǒng)計學(xué)意義。并改用隨機效應(yīng)模型進行再分析，結(jié)局并未發(fā)生改變，說明結(jié)果穩(wěn)定性好。

3 討論

表2 不良事件報告表

圖10 不良反應(yīng)比較的Meta分析

圖11 肝功能異常比較的Meta分析

圖12 漏斗圖

3.1 研究質(zhì)量分析本系統(tǒng)評價中納入研究的試驗質(zhì)量普遍較低，主要有以下兩個方面的問題：①缺乏多中心、大樣本的隨機臨床試驗，且無樣本含量的估算。②納入文獻普遍存在僅提“隨機”字樣，僅7篇文獻描述了隨機方法，所有研究均未交待隱匿方案，7篇文獻提及退出或失防，但未進行意向性分析，文獻質(zhì)量總體偏低，影響了本系統(tǒng)評價的證據(jù)強度。Meta分析漏斗圖明顯不對稱，提示各研究存在發(fā)表偏倚。

3.2 研究間的異質(zhì)性對LAD、CRP進行分析時均發(fā)現(xiàn)研究間異質(zhì)性較大，探討其來源可能為研究對象的左房內(nèi)徑的納入標(biāo)準(zhǔn)不同，或病情嚴(yán)格程度不同、樣本量差異較大、隨訪時間不相同以及指標(biāo)計算精確度之間有差異，從而降低結(jié)果的可靠性。

3.3 療效分析研究表明，冠脈旁路移植術(shù)前使用他汀可減少圍術(shù)期房顫發(fā)作[49]，與安慰劑比較，接受阿托伐他汀治療的患者術(shù)后房顫發(fā)生率明顯下降，同時可縮短患者術(shù)后ICU監(jiān)護時間及房顫持續(xù)時間[50]。阿托伐他汀可減少房顫復(fù)發(fā)[51]，一項Meta分析表明他汀可以作為房顫的二級預(yù)防治療[52]。他汀可以降低房顫的發(fā)病率，且獨立于其降脂效應(yīng)[53]。C-反應(yīng)蛋白作為一種重要的炎性標(biāo)志物，參與局部或全身炎癥反應(yīng)。研究發(fā)現(xiàn)[54]，CRP水平的增高可引起心房的結(jié)構(gòu)重構(gòu)和電生理重構(gòu)，并可啟動和維持房顫。研究發(fā)現(xiàn)[55]，房顫患者CRP水平是對照組的2倍，竇性心律人群高水平的CRP與未來房顫的發(fā)生存在相關(guān)性[56]。一個前瞻性研究的Meta分析顯示增加的血清CRP水平可以預(yù)測房顫電復(fù)律后的復(fù)發(fā)[57]。他汀類藥物通過抗炎、抗氧化、調(diào)節(jié)內(nèi)皮功能、改善離子通道傳導(dǎo)等作用抑制房顫引發(fā)的心房重構(gòu)[58-61]。本系統(tǒng)評價Meta分析的結(jié)果顯示，他汀類藥物對減少房顫的復(fù)發(fā)率、對LAD、CRP改善的臨床療效均優(yōu)于對照組。敏感性分析顯示結(jié)果具有較好的穩(wěn)定性，因此可以認為他汀類藥物聯(lián)合胺碘酮較單用胺碘酮能有效減少房顫的復(fù)發(fā)，并改善左房內(nèi)徑的擴大。

3.4 安全性分析13篇研究報道了不同嚴(yán)重程度的不良反應(yīng)，且他汀類藥物組不良反應(yīng)高于對照組。他汀類藥物和胺碘酮均有肝功能異常的不良反應(yīng)，針對肝功能異常發(fā)生率進行比較，發(fā)現(xiàn)他汀類藥物組肝功能異常明顯高于對照組，因此臨床上使用他汀類藥物聯(lián)合胺碘酮治療房顫時需嚴(yán)密監(jiān)測肝功能，以防嚴(yán)重不良反應(yīng)的發(fā)生。

本系統(tǒng)評價分析顯示，就當(dāng)前所能獲得的臨床證據(jù)，他汀類藥物聯(lián)合胺碘酮對治療房顫有較好療效。但鑒于現(xiàn)有研究存在方法學(xué)上的缺陷及可能受到各種偏倚的影響，降低了結(jié)論的可靠性。故在今后的研究中，需設(shè)計合理、多中心、大樣本的隨機對照試驗來進一步驗證其療效；研究中應(yīng)詳細報告隨機分配序列的產(chǎn)生和隨機方案的隱藏，盡可能地應(yīng)用盲法，應(yīng)報告樣本含量的估算，詳細報告試驗中病例的退出和脫落情況，并進行意向性分析，對藥物安全性方面的可靠分析，還需在今后的研究中做出詳細評價，為臨床用藥提供參考。