心臟手術(shù)伴隨心房顫動(dòng)迷宮術(shù)后竇性心律與左心房收縮功能的聯(lián)合評(píng)估：Meta分析

馬超，韓勁松

心房顫動(dòng)（房顫，AF）是全球最常見的漸進(jìn)性心律失常，由William Harvey[1]于1628年首次提出，是世界范圍內(nèi)導(dǎo)致腦卒中、心力衰竭、周圍血管栓塞等疾病風(fēng)險(xiǎn)增加的主要原因[2]。研究發(fā)現(xiàn)，AF發(fā)病后6周即可出現(xiàn)心房肌纖維化和以及心房收縮功能受損，而后可導(dǎo)致嚴(yán)重并發(fā)癥的發(fā)生[3]。

在接受心臟手術(shù)的患者中大約有5%伴有AF[4]，由于AF具有其獨(dú)特的治療抵抗力，通常在被藥物干預(yù)所抑制后會(huì)再次復(fù)發(fā)，使其成為一個(gè)復(fù)雜的臨床問題。迷宮手術(shù)由Cox等[5]于1987年首次開發(fā)。通過切開和縫合形成一系列瘢痕來阻斷AF的信號(hào)傳播。最初的手術(shù)方式常導(dǎo)致的左心房功能障礙及起搏器植入的高發(fā)生率[6]。經(jīng)過兩次換代，迷宮Ⅲ手術(shù)已成為AF外科治療的金標(biāo)準(zhǔn)[7]。然而，迷宮Ⅲ手術(shù)的復(fù)雜性和高技術(shù)難度，阻止其進(jìn)一步推廣。迷宮Ⅳ手術(shù)于2002年推出，射頻消融（RF）與冷凍消融（Cryo）取代了原先的切開縫合手術(shù)（CSM），使得迷宮手術(shù)的歡迎程度的明顯增加。盡管在接受心臟手術(shù)同時(shí)進(jìn)行迷宮手術(shù)可能會(huì)延長(zhǎng)手術(shù)時(shí)間、體外循環(huán)時(shí)間，增加術(shù)后出血以及永久起搏器植入風(fēng)險(xiǎn)[8,9]。但是，恢復(fù)竇性心律（SR）和左心房收縮（LAC）功能的實(shí)質(zhì)性好處保證了收益遠(yuǎn)高于潛在的風(fēng)險(xiǎn)[9]。

恢復(fù)SR一直是迷宮手術(shù)最重要的目標(biāo)，但SR的恢復(fù)并不總是伴隨相應(yīng)的LAC功能的恢復(fù)[10,11]。術(shù)后恢復(fù)竇性心律-左心房收縮（SR-LAC）功能的重要性是雙重的，首先，它可能有助于增加每搏輸出量，改善心臟血流動(dòng)力學(xué)性能，特別是在心率較快的情況下[12]；其次，迷宮手術(shù)干預(yù)的另一個(gè)預(yù)期好處是停止使用抗凝劑，雖然目前尚無明確的共識(shí)，但術(shù)后缺乏LAC功能可能有利于心房?jī)?nèi)血栓的形成和隨之而來的血栓栓塞癥狀，使得中斷抗凝治療變得不安全[13,14]。在國(guó)外文獻(xiàn)報(bào)道中，迷宮Ⅲ術(shù)后SR恢復(fù)率高達(dá)95%[15]，迷宮Ⅳ術(shù)后SR恢復(fù)率在61%～85%之間[16-18]。然而，Ad等[19]認(rèn)為標(biāo)準(zhǔn)COX-迷宮Ⅲ的SR恢復(fù)率被高估了，實(shí)際恢復(fù)率約為80%左右。SR-LAC恢復(fù)率比單純SR恢復(fù)率低約20%[18,20-22]。國(guó)內(nèi)目前關(guān)于心臟手術(shù)伴隨迷宮術(shù)后SR以及LAC恢復(fù)率的報(bào)道較少，因而有必要對(duì)SR-LAC恢復(fù)率進(jìn)行綜合定量評(píng)價(jià)，并對(duì)其影響因素進(jìn)行分析，以獲得更具代表性的數(shù)據(jù)。據(jù)此，本文結(jié)合已發(fā)表文獻(xiàn)，對(duì)心臟手術(shù)伴隨房顫迷宮術(shù)后SR-LAC聯(lián)合恢復(fù)率及影響因素?cái)?shù)據(jù)進(jìn)行了Meta分析。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象

1.1.1 納入標(biāo)準(zhǔn)①主要是已公開發(fā)表的英文橫斷面研究、隊(duì)列研究、病例對(duì)照研究；②前瞻性隨訪研究?jī)H納入其基線數(shù)據(jù)，標(biāo)準(zhǔn)迷宮組與非迷宮或其他改良迷宮組對(duì)比僅納入標(biāo)準(zhǔn)迷宮組數(shù)據(jù)；③報(bào)告了心臟手術(shù)伴隨房顫迷宮術(shù)后SR及LAC恢復(fù)情況的研究；④SR定義為心電圖上的SR轉(zhuǎn)換，LAC功能恢通過術(shù)后超聲心動(dòng)圖二尖瓣A波峰值流速＞0.1 m/s定義的研究；⑤迷宮術(shù)后SR以及LAC恢復(fù)人數(shù)及恢復(fù)率以最完整末次隨訪數(shù)據(jù)為準(zhǔn)，包括迷宮Ⅲ與迷宮Ⅳ病例，性別、年齡不限。

1.1.2 排除標(biāo)準(zhǔn)①研究對(duì)象非人類以及患者年齡小于18歲的研究；②綜述、講座、個(gè)案報(bào)道及評(píng)述類文獻(xiàn)材料；③未伴隨其他心臟手術(shù)而獨(dú)立進(jìn)行的迷宮手術(shù)；④使用其他檢查及方法定義LAC功能恢復(fù)情況的研究；⑤未報(bào)告迷宮術(shù)后SR以及LAC恢復(fù)情況的研究。

1.2 文獻(xiàn)檢索計(jì)算機(jī)聯(lián)網(wǎng)在線檢索了PubMed/Medline、Web of Science、EMbase 數(shù)據(jù)庫(kù)。檢索策略：①Cox-Maze OR Maze OR Radiofrequency OR Cryoablation；②Atrial contraction OR AC OR Atrial function OR Atrial transport function；③Cardiac surgery OR Valve surgery OR Mitral valve, ④“1”AND“2”AND“3”。檢索2000年及以后以人類為研究對(duì)象及英文文獻(xiàn)，并對(duì)檢索到文獻(xiàn)和相關(guān)領(lǐng)域綜述的參考文獻(xiàn)進(jìn)行了追溯檢索。上述所有檢索截止時(shí)間為 2019年08月01日。

1.3 文獻(xiàn)篩選與數(shù)據(jù)提取根據(jù)檢索策略，在選定的數(shù)據(jù)庫(kù)檢索文獻(xiàn)，Note Express軟件去重后，通過閱讀文獻(xiàn)題目和摘要，排除不相干文獻(xiàn)。再根據(jù)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)，最終確定納入的研究。采用標(biāo)準(zhǔn)化的數(shù)據(jù)提取表格，提取文獻(xiàn)的題名、作者、發(fā)表年份、開展研究的國(guó)家、研究設(shè)計(jì)、患者人口統(tǒng)計(jì)學(xué)、SR恢復(fù)率、SR-LAC恢復(fù)率、患者病史特征等。由第一和第二作者獨(dú)立進(jìn)行文獻(xiàn)的選擇、質(zhì)量評(píng)價(jià)以及資料提取，交叉核對(duì)若有分歧，則雙方討論解決，在沒有報(bào)告數(shù)據(jù)的情況下，嘗試聯(lián)系研究的主要作者，若仍無法獲取數(shù)據(jù)則排除該項(xiàng)研究。

1.4 文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)使用Downs and Black清單[23]評(píng)估文獻(xiàn)質(zhì)量和偏倚風(fēng)險(xiǎn)。該清單既可以用于隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)也可以用于非隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的方法學(xué)質(zhì)量評(píng)估，共包含27個(gè)項(xiàng)目，分為報(bào)告質(zhì)量、外部有效性、偏倚、混雜因素、效力，5個(gè)部分。結(jié)合納入文獻(xiàn)特點(diǎn)，從中選出15個(gè)項(xiàng)目用于本次評(píng)估。每個(gè)問題判斷，是=1分，否或未提及=0分，滿分15分，得分越高，存在偏倚可能性越低，文獻(xiàn)質(zhì)量越高。

1.5 統(tǒng)計(jì)分析①對(duì)檢出率數(shù)據(jù)采用雙反正弦（Double Arcsin）轉(zhuǎn)換[24]后，采用隨機(jī)效應(yīng)模型合并轉(zhuǎn)換后效應(yīng)量，按公式返回后得出合并檢出率及其95%置信區(qū)間（CI），結(jié)果顯示為森林圖，各研究間異質(zhì)性用I2統(tǒng)計(jì)量進(jìn)行評(píng)估。②若異質(zhì)性較大，探索異質(zhì)性來源，根據(jù)可能導(dǎo)致異質(zhì)性的因素（年齡、男性比例、術(shù)前AF持續(xù)時(shí)間、術(shù)前心臟功能情況等）進(jìn)行亞組分析，用Q值法檢驗(yàn)亞組間差異。③進(jìn)行敏感性分析，如發(fā)現(xiàn)離群研究予以剔除，去除全部敏感項(xiàng)再行合并分析，判斷結(jié)果的穩(wěn)定性。④采用Meta回歸分析以評(píng)估各種混雜因素對(duì)SR-LAC恢復(fù)率的影響。⑤發(fā)表偏倚采用漏斗圖和Egger檢驗(yàn)進(jìn)行評(píng)估，并用剪補(bǔ)法[25]對(duì)發(fā)表偏倚進(jìn)行校正。通過Stata 15.1與R 3.4.1結(jié)合使用進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，雙側(cè)P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)篩選流程及結(jié)果納入文獻(xiàn)的PRISMA流程圖如圖1所示。按搜索策略從數(shù)據(jù)庫(kù)檢索獲得2650篇文獻(xiàn)，另外9篇文獻(xiàn)通過引文及互聯(lián)網(wǎng)其他來源獲得。通過去重，閱讀標(biāo)題、摘要，并根據(jù)納入/排除標(biāo)準(zhǔn)，篩選出59篇文獻(xiàn)進(jìn)入全文閱讀，最終17項(xiàng)研究[21,22,26-40]納入Meta分析（n=1506）。在納入的17項(xiàng)研究中，患者的年齡（42.1～69歲）、男性比例（20%～60%）、術(shù)前AF持續(xù)時(shí)間（9～104.4月）、術(shù)前左心房?jī)?nèi)徑（LAD）（50～66 mm）等之間有相當(dāng)大的差異。多數(shù)研究選擇了瓣膜疾病伴持續(xù)時(shí)間6月以上的慢性AF患者，伴隨手術(shù)以瓣膜手術(shù)為主，其他還包括冠狀動(dòng)脈旁路移植、房間隔缺損修補(bǔ)等。17項(xiàng)研究中7項(xiàng)[22,27,28,30,31,33,36]（41%）在歐洲進(jìn)行，8項(xiàng)[21,26,29,32,34,37,39,40]（47%）在亞洲，1項(xiàng)[38]（6%）在澳洲，1項(xiàng)[35]（6%）在南美。除6項(xiàng)研究[26,33,34,37,39,40]（35%）為回顧性研究，其余均為前瞻性研究。納入研究的基本特征見表1。

2.2 納入文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)估以Downs and Black工具評(píng)估。具體評(píng)估情況見表2。從評(píng)估情況來看，入選文獻(xiàn)評(píng)分多以8～12分段為主，總體納入研究質(zhì)量尚可。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程及結(jié)果

表1 納入研究的基本特征

表2 納入研究的Downs and Black工具質(zhì)量評(píng)價(jià)

2.3 Meta分析結(jié)果

2.3.1 心臟手術(shù)伴隨房顫迷宮術(shù)后SR恢復(fù)率及SR-LAC恢復(fù)率采用隨機(jī)效應(yīng)模型合并心臟手術(shù)伴隨房顫迷宮術(shù)后（n=1515，來自17項(xiàng)研究）SR恢復(fù)率為78.67%（95%CI：72.05%～84.65%）。研究之間異質(zhì)性顯著（I2=87.62%，P＜0.0001），詳見圖2。SR-LAC恢復(fù)率為65.05%（95%CI：56.56%～73.10%）。研究之間異質(zhì)性顯著（I2=90.51%，P＜0.0001），圖3。

2.3.2 Meta回歸分析為進(jìn)一步探索納入研究異質(zhì)性來源，分別對(duì)各影響因素使用單變量回歸分析（表3）。發(fā)現(xiàn)術(shù)前較長(zhǎng)的AF持續(xù)時(shí)間（β=-0.0040，95%CI：-0.0068～-0.0012，P=0.0057）是與心臟手術(shù)伴隨房顫迷宮術(shù)后SRLAC恢復(fù)率降低相關(guān)的唯一因素。

2.3.3 亞組分析結(jié)合Meta回歸結(jié)果及其他影響因素，進(jìn)一步按不同因素進(jìn)行亞組分析（表4）。從結(jié)果中可以看出，一些亞組內(nèi)研究數(shù)目和樣本量較低，通過亞組間Q檢驗(yàn)排除交互作用影響后，亞組內(nèi)I2改變不大，以下各因素不是導(dǎo)致心臟手術(shù)伴隨房顫迷宮術(shù)后SR-LAC合并恢復(fù)率異質(zhì)性增高的來源。

2.3.4 敏感性分析分別考察單個(gè)研究對(duì)心臟手術(shù)伴隨房顫迷宮術(shù)后SR-LAC恢復(fù)率的影響（圖4），可以發(fā)現(xiàn)合并效應(yīng)量均在總合并效應(yīng)量的95%CI，未發(fā)現(xiàn)明顯離群值，納入研究穩(wěn)定性尚可。

圖2 心臟手術(shù)伴隨迷宮術(shù)后SR累積恢復(fù)率森林圖

圖3 心臟手術(shù)伴隨房顫迷宮術(shù)后SR-LAC累積恢復(fù)率森林圖

表3 各影響因素單變量回歸分析

表4 探索Meta分析異質(zhì)性來源的亞組分析

圖4 敏感性分析結(jié)果

2.3.5 發(fā)表偏倚分析通過繪制納入研究的漏斗圖觀察發(fā)表偏倚情況（圖5），結(jié)果顯示：漏斗圖點(diǎn)都主要集中在中下部，左右基本對(duì)稱，Egger檢驗(yàn)P=0.780，表明研究不存在明顯的發(fā)表偏倚。剪補(bǔ)法修正后（圖5），在對(duì)側(cè)鏡像位置補(bǔ)上3項(xiàng)類似研究，校正發(fā)表偏倚后SR-LAC恢復(fù)率為69.30%（95%CI：60.99%～77.02%，P＜0.0001）。

圖5 研究發(fā)表偏倚的漏斗圖及剪補(bǔ)法修正后結(jié)果

3 討論

3.1 心房顫動(dòng)與迷宮手術(shù)AF是最常見的持續(xù)性心律失常，由于老齡化和結(jié)構(gòu)性心臟病患者生存率的提高，其患病率和發(fā)病率都在增加，40歲以上的人患AF的終生風(fēng)險(xiǎn)可達(dá)25%[41,42]。文獻(xiàn)報(bào)道在美國(guó)接受CABG、AV或MV等心臟手術(shù)患者中大約有10萬名存在相關(guān)AF，但只有20%的患者同時(shí)接受AF手術(shù)[43]。由于AF具有其獨(dú)特的治療抵抗力，通常在被藥物干預(yù)抑制后會(huì)再次復(fù)發(fā)，而對(duì)于在此類接受心臟手術(shù)的患者，AF的長(zhǎng)期共存顯著增加了術(shù)后晚期的死亡風(fēng)險(xiǎn)[44]。

迷宮手術(shù)用于AF的外科治療可以追溯到80年代末，最初的迷宮I手術(shù)于1987出現(xiàn)[5]，由于存在變時(shí)性功能障礙和傳導(dǎo)延遲導(dǎo)致了術(shù)后大量永久起搏器的植入，后COX對(duì)其進(jìn)行了多次修改，使迷宮Ⅲ成為AF手術(shù)治療的金標(biāo)準(zhǔn)[7]。然而，較高技術(shù)難度限制了其進(jìn)一步推廣。2002年以RF和Cryo取代CSM的迷宮Ⅳ出現(xiàn)大大降低了手術(shù)難度、獲得了更大的普及，同時(shí)也可顯著減少腦血管意外和起搏器植入[45]。事實(shí)上，無論是最初的CSM還是現(xiàn)代的手術(shù)消融，都實(shí)現(xiàn)了較好的AF免除率，降低了血栓栓塞風(fēng)險(xiǎn)[46,47]。對(duì)于接受CABG、AV或MV等心臟手術(shù)的患者，現(xiàn)在外國(guó)許多學(xué)者都認(rèn)為無論伴隨任何類型的AF都應(yīng)同時(shí)進(jìn)行迷宮手術(shù)，而迷宮手術(shù)的創(chuàng)始人COX也支持這種觀點(diǎn)[43]。

3.2 迷宮術(shù)后SR-LAC的恢復(fù)恢復(fù)SR一直代表了迷宮手術(shù)最重要的目標(biāo)，在本文中對(duì)心臟手術(shù)伴隨迷宮術(shù)后SR合并恢復(fù)率為78.67%。這與其他文獻(xiàn)中報(bào)道的80%左右的術(shù)后SR恢復(fù)率相仿[19,22,35]。雖然SR是恢復(fù)AC功能所必需的，但心房的機(jī)械活動(dòng)似乎比電活動(dòng)更難處理，造成SR的恢復(fù)并不總是伴隨著AC功能的自發(fā)恢復(fù)[10,11]。盡管其機(jī)制仍不完全清楚，但迷宮術(shù)后存在的廣泛疤痕造成的心房心肌頓抑可能與轉(zhuǎn)化SR和房室同步后AC功能缺失有關(guān)[22,40,50]。

AC功能的缺失降低了迷宮手術(shù)的有效性。Buber等[48]報(bào)告，在接受迷宮手術(shù)后成功轉(zhuǎn)換為SR的150例患者中，LAC的缺乏（二尖瓣多普勒上沒有A波）與血栓栓塞性卒中的獨(dú)立風(fēng)險(xiǎn)增加5倍相關(guān)。在Wang等[49]研究中報(bào)道，LAC喪失在一般人群以及瓣膜心臟病患者中是心源性死亡率增加的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子。Firmansyah等[40]研究結(jié)果也表明，在迷宮IV手術(shù)轉(zhuǎn)換為SR后LAC未恢復(fù)的患者中，血栓栓塞風(fēng)險(xiǎn)存在增加趨勢(shì)。另外，還有文獻(xiàn)中提出了一種反向關(guān)聯(lián)的概念，即早期心房轉(zhuǎn)運(yùn)功能恢復(fù)與未來穩(wěn)定的SR密切相關(guān)。也就是說AC功能的出現(xiàn)有利于SR的永久穩(wěn)定維持[40]。所以，將SR和LAC恢復(fù)作為同一問題的不可分割兩個(gè)部分的假設(shè)出發(fā)是合理的，在本次Meta分析中對(duì)心臟手術(shù)伴隨迷宮術(shù)后SR-LAC合并恢復(fù)率為65.05%，校正發(fā)表偏倚后SR-LAC恢復(fù)率為69.30%。這與其他文獻(xiàn)中報(bào)道的21%～95%的迷宮術(shù)后SR-LAC恢復(fù)率相符[22,40,51]。

3.2 迷宮術(shù)后SR-LAC的恢復(fù)的影響因素在本次Meta分析中發(fā)現(xiàn)術(shù)前較長(zhǎng)的AF持續(xù)時(shí)間是心臟手術(shù)伴隨房顫迷宮術(shù)后SR-LAC恢復(fù)的唯一共同的負(fù)性預(yù)測(cè)因素。在其他許多文獻(xiàn)中，也廣泛地討論了迷宮手術(shù)后SR以及SR-LAC的恢復(fù)的預(yù)測(cè)因素問題，Kim等[52]報(bào)道了對(duì)435例接受了二尖瓣伴隨迷宮手術(shù)患者的長(zhǎng)期隨訪，發(fā)現(xiàn)手術(shù)年齡＞60歲，較小的F波振幅，術(shù)前左心房直徑＞60 mm是迷宮術(shù)后SR轉(zhuǎn)換失敗的預(yù)測(cè)因素。Gillinov等[53]對(duì)263例接受了二尖瓣聯(lián)合迷宮手術(shù)患者術(shù)后AF復(fù)發(fā)的預(yù)測(cè)因子研究中，術(shù)前AF持續(xù)時(shí)間較長(zhǎng)，左心房直徑較大，高齡，左心室高質(zhì)量指數(shù)是迷宮術(shù)后AF復(fù)發(fā)的預(yù)測(cè)因子。在一些特別關(guān)注迷宮術(shù)后LAC恢復(fù)的研究中發(fā)現(xiàn)，術(shù)前較長(zhǎng)AF持續(xù)時(shí)間，左心房直徑增大，高血壓病史，風(fēng)濕性疾病以及人工瓣膜功能不全是術(shù)后LAC恢復(fù)顯著性負(fù)性預(yù)測(cè)因子[26,51]。而在Loardi等[22]研究中，迷宮術(shù)后SR和AC恢復(fù)的唯一共同的預(yù)測(cè)因素是術(shù)前AF持續(xù)時(shí)間＜36個(gè)月，與本文研究結(jié)果一致。我們認(rèn)為，無論是術(shù)前較長(zhǎng)AF持續(xù)時(shí)間還是LAD增大、術(shù)前高血壓病史，風(fēng)濕性疾病等。所有這些特征都反映了心律失常的“慢性狀態(tài)”對(duì)迷宮成功的負(fù)面影響，也有文獻(xiàn)中指出，那些持續(xù)時(shí)間過長(zhǎng)并伴有PAP增高的AF患者不太可能從迷宮手術(shù)中獲益[22]。

本篇文章的存在幾項(xiàng)不足，首先，在于納入Meta分析的研究中術(shù)后隨訪時(shí)間相差較大，而迷宮術(shù)后SR以及LAC的恢復(fù)率在迷宮術(shù)后是存在波動(dòng)的趨勢(shì)的；其次，大多數(shù)文獻(xiàn)中并未將AF分類（永久性、持續(xù)性、陣發(fā)性）作詳細(xì)說明，而不同類型AF可能是導(dǎo)致異質(zhì)性增高的重要因素；第三，報(bào)道結(jié)心臟手術(shù)伴隨房顫迷宮術(shù)后SR-LAC恢復(fù)率的研究相對(duì)較少、混雜因素缺失較多，估計(jì)的 SR-LAC合并恢復(fù)率統(tǒng)計(jì)學(xué)把握度可能不足，而把握度不足也使得無論在回歸分析還是亞組分析中異質(zhì)性都難以得到很好解釋。雖然存在一定不足，本次研究還是揭示心臟手術(shù)伴隨房顫迷宮術(shù)后SR-LAC的大致恢復(fù)率以及前較長(zhǎng)的AF持續(xù)時(shí)間對(duì)術(shù)后SR-LAC恢復(fù)負(fù)性預(yù)測(cè)關(guān)系，為心臟手術(shù)伴隨房顫患者同期迷宮手術(shù)的術(shù)前臨床評(píng)估提供了重要依據(jù)。