紅細胞分布寬度與心房顫動導(dǎo)管消融術(shù)后復(fù)發(fā)相關(guān)性的Meta分析

陳社安，張漫漫，姜江，孫磊，張薏，鮑正宇，陳福坤，李紅校，顧翔

心房顫動（房顫）是臨床實踐中最常見的心律失常之一，其發(fā)病率和死亡率隨著年齡的增長逐年升高，嚴重影響了患者生活質(zhì)量，并且增加了患者卒中、心力衰竭等風(fēng)險[1]。導(dǎo)管消融是房顫患者轉(zhuǎn)復(fù)竇律的有效手段，對藥物治療無效且有癥狀的陣發(fā)性房顫指南推薦導(dǎo)管消融。然而導(dǎo)管消融術(shù)后仍然存在一定復(fù)發(fā)風(fēng)險。紅細胞分布寬度（RDW）是血液循環(huán)中紅細胞體積大小變異性指標，客觀反映紅細胞體積離散程度及紅細胞大小不等程度，臨床上多用于缺鐵性貧血的診斷和鑒別診斷。近年來研究發(fā)現(xiàn)，RDW水平升高與心血管疾病、肝衰竭、腎衰竭、慢性阻塞性肺病等多種疾病相關(guān)[2]，其中也有報道稱RDW水平升高與房顫的發(fā)生密切相關(guān)[3-5]。但RDW與房顫導(dǎo)管消融術(shù)后復(fù)發(fā)相關(guān)性研究結(jié)果仍存在爭議，本研究檢索中、英文數(shù)據(jù)庫中有關(guān)RDW與房顫導(dǎo)管消融術(shù)后復(fù)發(fā)相關(guān)研究，通過Meta分析方法，系統(tǒng)評價RDW與房顫導(dǎo)管消融術(shù)后復(fù)發(fā)之間的關(guān)系。

1 資料與方法

1.1 文獻納入與排除標準納入標準：①隊列研究或病例對照研究；②研究為評估RDW水平與心房顫動導(dǎo)管消融術(shù)后復(fù)發(fā)之間的關(guān)系；③研究中采用房顫復(fù)發(fā)作為結(jié)果；④隨訪時間≥3個月；⑤研究詳細記錄RDW數(shù)據(jù)。排除標準：學(xué)位論文、會議摘要和數(shù)據(jù)不完整的文獻排除在外。兩位研究人員獨立入選文獻，如意見不統(tǒng)一，經(jīng)小組討論后最終達成共識。

1.2 檢索策略計算機檢索PubMed、Embase、Web of Science、Ovid、萬方、維普、中國知網(wǎng)、中國生物醫(yī)學(xué)文獻數(shù)據(jù)庫，檢索日期：建庫起至2019年5月。中文檢索詞為“紅細胞分布寬度”、“心房顫動”。英文檢索醫(yī)學(xué)主題詞和關(guān)鍵詞為“atrial fibrillation”、“red blood cell distribution width”、“RDW”。不限制研究的語言和出版時間，手工檢索納入文獻的參考文獻。

1.3 數(shù)據(jù)提取兩名研究者根據(jù)納入標準獨立提取數(shù)據(jù)，有爭議的數(shù)據(jù)經(jīng)過討論最終達成共識。從納入分析的研究中提取以下數(shù)據(jù)：第一作者、出版年份、國家、研究類型、樣本大小、平均年齡、男性比例、平均隨訪時間、房顫類型、房顫導(dǎo)管消融方法、房顫的復(fù)發(fā)率。

1.4 文獻質(zhì)量評價為了減少不同研究設(shè)計之間的異質(zhì)性，兩名研究人員參照美國預(yù)防工作組[6]和循證醫(yī)學(xué)工作組[7]指南對篩選出的文獻進行獨立評價。評價內(nèi)容：①是否說明研究納入和排除標準；②是否說明研究樣本代表；③是否清楚描述研究樣本選擇；④是否完整描述臨床和人口統(tǒng)計學(xué)變量；⑤是否有充足的隨訪時間；⑥對退出或失訪病例是否有具體報道；⑦是否明確定義房顫類型；⑧是否明確定義結(jié)局指標及其測量方法；⑨是否描述混雜因素；評分＜5標準的研究質(zhì)量為差，符合5～7標準的研究質(zhì)量中等，符合≥8標準的研究質(zhì)量為好。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法應(yīng)用Stata 12.0軟件分析。用I2檢驗來檢測不同研究之間的異質(zhì)性。當I2為50%～100%，P＜0.10時，表明研究間存在異質(zhì)性。而當I2為0%～50%，P≥0.1時，表明研究間觀察到異質(zhì)性的可能很小。當研究間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性，應(yīng)用固定效應(yīng)模型進行數(shù)據(jù)分析；若研究結(jié)局間存在異質(zhì)性，應(yīng)用隨機效應(yīng)模型分析。按研究設(shè)計（隊列研究或病例對照研究），研究地域（亞洲和其他），隨訪時間（≥15個月或＜15個月），導(dǎo)管消融方法（冷凍消融和射頻消融），房顫類型（陣發(fā)性房顫或其他類型）和樣本量（＜200或≥200）進行亞組分析。通過漏斗圖分析及Begg秩相關(guān)法評估發(fā)表偏倚，雙側(cè)P＜0.05有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 檢索結(jié)果檢索策略和研究選擇過程詳見（圖1），檢索式共檢索得到864篇文獻，其中中文文獻478篇，英文文獻386篇，去除重復(fù)文獻144篇，通過閱讀標題和摘要剔除明顯不符合納入標準的文獻699篇，最后檢索獲取文獻全文進行詳細評估，最終有6篇文獻[8-13]，共7項研究納入Meta分析。納入Meta分析的文獻研究特征見（表1）。

圖1 文獻檢索結(jié)果及流程圖

2.2 Meta分析I2檢驗顯示各個研究之間存在異質(zhì)性（I2=83.4%，P=0.000），采用隨機效應(yīng)模型進行Meta分析。Meta分析結(jié)果示：與導(dǎo)管消融術(shù)后心房顫動未復(fù)發(fā)組相比，房顫復(fù)發(fā)組RDW水平更高（SMD=0.66，95%CI：0.33～1.00，P＜0.05），兩組之間差異有統(tǒng)計學(xué)意義，森林圖見圖2。

2.3 亞組分析進行亞組分析以確定研究異質(zhì)性的可能來源。按研究設(shè)計（隊列研究或病例對照研究）、研究地域（亞洲和其他）、隨訪時間（≥15個月或＜15個月）、導(dǎo)管消融方法（冷凍消融和射頻消融）、房顫類型（陣發(fā)性房顫或其他類型）和樣本量（＜200或≥200）進行亞組分析，結(jié)果提示研究設(shè)計是造成不同研究之間異質(zhì)性的可能原因（表2）。

2.4 發(fā)表偏倚RDW和心房顫動導(dǎo)管消融術(shù)后復(fù)發(fā)相關(guān)性研究的漏斗圖結(jié)果基本對稱（圖3），Begg秩相關(guān)法檢驗P＞0.05，表明沒有發(fā)表偏倚的可能性。

3 討論

紅細胞分布寬度是血常規(guī)中一項常規(guī)指標，反映了血液循環(huán)中紅細胞體積變異性大小，臨床常用于貧血的診斷鑒別診斷，近年研究表明RDW水平升高是各種心血管疾?。ㄈ缧募」Ｋ繹14,15]，心力衰竭[16,17]和心房顫動[18,19]）發(fā)病率和死亡率增加的獨立預(yù)測因子。房顫是臨床最常見的心律失常之一，其患病率及發(fā)病率隨年齡增長逐年增加，嚴重影響了患者的生活質(zhì)量，并增加了卒中，心力衰竭和死亡的風(fēng)險[1]。導(dǎo)管消融術(shù)是房顫患者轉(zhuǎn)復(fù)竇律的有效手段，對藥物治療無效且有癥狀的陣發(fā)性房顫指南推薦級別為Ⅰa類，然而消融術(shù)后仍存在一定的房顫復(fù)發(fā)風(fēng)險。既往Meta分析[20]提示RDW是房顫導(dǎo)管消融術(shù)后復(fù)發(fā)重要的預(yù)測因子，但其未納入中文研究文獻。其次關(guān)于RDW與房顫導(dǎo)管消融術(shù)后復(fù)發(fā)不同的研究之間結(jié)果仍存在爭議。本研究系統(tǒng)檢索中文、英文數(shù)據(jù)庫，共納入1387例房顫患者，Meta分析結(jié)果示：RDW水平升高與房顫導(dǎo)管消融術(shù)后復(fù)發(fā)有關(guān)，可作為房顫復(fù)發(fā)強有力的預(yù)測因子，臨床上可幫助醫(yī)師識別房顫復(fù)發(fā)高危人群，術(shù)前及術(shù)后隨訪過程中及時關(guān)注并給予相關(guān)干預(yù)措施，對提高手術(shù)成功率、減少患者復(fù)發(fā)痛苦及經(jīng)濟負擔具有一定指導(dǎo)價值。

表1 納入研究的基本特征

圖2 森林圖結(jié)果

表2 亞組Meta分析結(jié)果

圖3 房顫導(dǎo)管消融術(shù)后復(fù)發(fā)的漏斗圖

RDW與房顫發(fā)生和維持之間具體機制目前尚不清楚。近年來研究提示RDW也是體內(nèi)炎癥及氧化應(yīng)激的一種標志物[21,22]。炎癥和氧化應(yīng)激影響EPO釋放使紅細胞成熟障礙，未成熟的紅細胞進入外周血液循環(huán)導(dǎo)致RDW水平升高[23,24]。其次，炎癥和氧化應(yīng)激也可通過影響紅細胞鐵代謝過程，進而紅細胞成熟受損導(dǎo)致RDW水平升高。炎癥及氧化應(yīng)激還可通過降低紅細胞的存活率導(dǎo)致紅細胞體積變異性RDW增加[25]。此外，Patel等[26]研究提示當機體處在疾病狀態(tài)時，紅細胞清除半衰期延長繼而引起RDW水平升高。RDW水平升高與炎癥及氧化應(yīng)激有關(guān)，而炎癥及氧化應(yīng)激在房顫的發(fā)展中起重要作用[27-29]。因此，升高的RDW與房顫的發(fā)生之間存在某種聯(lián)系，具體機制尚不清楚，未來需要更進一步的基礎(chǔ)研究來探討。

RDW水平升高不僅是房顫發(fā)生的預(yù)測因子，也是房顫患者長期不良臨床預(yù)后的獨立預(yù)測因子。Kurt等[30]回顧性分析了583例房顫患者，結(jié)果發(fā)現(xiàn)在非貧血房顫患者中RDW增高與CHA2DS2-VASc評分顯著相關(guān)，并且也是高CHA2DS2-VASc評分的獨立預(yù)測因子。Lee等[31]共納入的567例陣發(fā)性房顫患者，隨訪發(fā)現(xiàn)RDW是新發(fā)卒中的獨立預(yù)測因子。Wan等[32]前瞻性隨訪300例房顫患者，中位隨訪3.2年，結(jié)果發(fā)現(xiàn)RDW對全因死亡率和主要不良事件也有獨立預(yù)測價值。

本研究局限性在于納入分析研究的質(zhì)量及數(shù)量有限，未來RDW是否可作為房顫導(dǎo)管消融術(shù)后復(fù)發(fā)有效預(yù)測指標，需更大樣本量及更高質(zhì)量的臨床研究來證實。