中醫(yī)藥調(diào)節(jié)結(jié)腸癌免疫功能的研究進(jìn)展

魏文培，菅佳寧，由鳳鳴，，祝捷，鄭川

1.成都中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院，四川 成都 610075；2.成都中醫(yī)藥大學(xué)腫瘤研究所，四川 成都 610075

1 概況

全球每年新發(fā)癌癥和癌癥相關(guān)死亡病例中，約有10%是結(jié)腸癌，其死亡率高居所有病例的第三位[1]。國家癌癥中心最新發(fā)布的《中國腫瘤登記年報(bào)》顯示，我國每年結(jié)腸癌的新發(fā)病例數(shù)為37.63萬人，死亡人數(shù)19.10萬人，發(fā)病率和死亡率分別高達(dá)9.88%和8%；在數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)的十余年間，隨著民眾飲食結(jié)構(gòu)的變化與癌癥篩查技術(shù)的進(jìn)步，我國結(jié)腸癌發(fā)病率、死亡率每年均呈穩(wěn)步提升趨勢(shì)[2-3]。既往結(jié)腸癌治療方式以手術(shù)及放、化療為主，近年來隨著對(duì)腫瘤免疫微環(huán)境變化在腫瘤發(fā)生、發(fā)展、轉(zhuǎn)移、復(fù)發(fā)過程中作用機(jī)制的深入研究，有學(xué)者發(fā)現(xiàn)在腫瘤進(jìn)程中患者的免疫功能表現(xiàn)出以抑制為主導(dǎo)的傾向，這驅(qū)動(dòng)了腫瘤逃避免疫監(jiān)視、加速疾病惡化[4-5]。由此，免疫治療成為近年結(jié)腸癌研究的熱點(diǎn)，為結(jié)腸癌的臨床治療提供了新的希望。相較于傳統(tǒng)的臨床方案，2021年V2版NCCN結(jié)腸癌指南及最新中國《結(jié)直腸癌免疫治療專家共識(shí)》均明確了免疫檢查點(diǎn)抑制劑在錯(cuò)配修復(fù)缺陷(Mismatch repair-deficient，dMMR)或微衛(wèi)星高度不穩(wěn)定(Microsatellite instabilityhigh，MSI-H)的轉(zhuǎn)移性結(jié)腸癌和非轉(zhuǎn)移性結(jié)癌患者臨床治療中的顯著作用，但在非錯(cuò)配修復(fù)缺陷(Mismatchrepair-proficient，pMMR)或微衛(wèi)星穩(wěn)定(Microsatellite stable，MSS)的結(jié)腸癌患者中卻收效甚微[6-8]。相較于臨床常用的免疫治療藥物(PD-1/PD-L1)靶向干預(yù)結(jié)腸癌免疫功能，中醫(yī)藥在調(diào)節(jié)結(jié)腸癌免疫功能的研究中也取得了顯著的療效與長足的進(jìn)步，具有多作用靶點(diǎn)、副反應(yīng)效小、增效減毒等優(yōu)勢(shì)。為進(jìn)一步明確中醫(yī)藥調(diào)節(jié)結(jié)腸癌免疫功能的作用，筆者查閱并分析了近年來的臨床研究文獻(xiàn)并進(jìn)行綜述，闡述中醫(yī)藥在結(jié)腸癌免疫治療中的應(yīng)用現(xiàn)狀和面臨問題，以期為中醫(yī)藥應(yīng)用于結(jié)腸癌免疫治療的臨床及研究提供參考。

2 中醫(yī)辨證認(rèn)識(shí)

中醫(yī)并無“結(jié)腸癌”這一病名，據(jù)其臨床癥狀與體征，屬于中醫(yī)“腸血下風(fēng)”“腸覃”等疾病的范疇，目前對(duì)于結(jié)腸癌的辨證分型尚無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，但大量臨床及實(shí)驗(yàn)研究數(shù)據(jù)分析表明，結(jié)腸癌病機(jī)總以“正虛”為根本，兼夾“癌毒”，疾病的轉(zhuǎn)歸即是正虛、癌毒之間病理糾纏的結(jié)果[9-10]。

中醫(yī)把人體的功能活動(dòng)及對(duì)外環(huán)境的適應(yīng)能力、祛邪外出的抗病能力及調(diào)節(jié)損傷的修復(fù)能力歸屬于“正氣”，這與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)對(duì)免疫系統(tǒng)“防御”、“自穩(wěn)”及“監(jiān)視”等功能的認(rèn)識(shí)相契合[11]?；诮Y(jié)腸癌的病位及病性，其“正氣”的損耗多多在脾，同時(shí)久病及腎，后期多見脾腎兩虛，加之癌毒侵襲，正虛邪實(shí)，共同致病。脾運(yùn)化水谷精微，是維持正氣旺盛，祛邪于外的物質(zhì)基礎(chǔ)。腎主骨生髓，骨髓經(jīng)腎精化生與水谷精微充養(yǎng)，是正氣得以化生的根本。同時(shí)現(xiàn)代醫(yī)學(xué)認(rèn)為骨髓是免疫細(xì)胞的發(fā)源地，而骨髓又需要機(jī)體供給充足營養(yǎng)才能正常發(fā)揮功能，因而免疫與中醫(yī)的脾、腎兩臟具有密切的關(guān)系，脾腎虧虛則正氣無力，免疫細(xì)胞增殖分化受限，免疫功能低下，致免疫微環(huán)境失衡[12-13]。張仲景《金匱要略·臟腑經(jīng)絡(luò)先后病脈證并治》中強(qiáng)調(diào)，“脾旺則四季不受邪”，脾虛是免疫功能減弱之本的學(xué)術(shù)觀點(diǎn)也得到了較廣泛的認(rèn)同?！毒霸廊珪しe聚》曰：“脾腎不足及虛弱失調(diào)之人，多有積聚之病”，脾腎虧虛證候中亦可見到明顯的免疫功能障礙表現(xiàn)[14-15]，因而這一說法也得到公認(rèn)?！鞍┒尽痹谡龤馓澨撍碌摹爸撂撝帯鼻忠u，阻遏局部氣血津液，釀生癌腫，加劇正氣耗傷，從中醫(yī)角度解釋了“免疫抑制-腫瘤細(xì)胞重塑局部腫瘤微環(huán)境-免疫抑制加劇”進(jìn)程之間的關(guān)系[16-17]。綜上，以脾、腎虧虛為主貫穿始終的正虛兼夾癌毒正是中醫(yī)對(duì)于結(jié)腸癌疾病中腫瘤環(huán)境下免疫功能抑制這一現(xiàn)象的整體概括[18]。

3 中藥辨證論治

3.1 健脾益氣中藥對(duì)結(jié)腸癌患者免疫功能的干預(yù)作用

結(jié)腸癌的形成以脾虛為本，脾氣虛弱，不能將水谷精微化生為氣血，氣血不足則常兼見神疲乏力、面色少華、大便不成形、舌質(zhì)淡、脈細(xì)弱等癥狀，治之以健脾益氣類方劑，以四君子湯、參苓白術(shù)散、香砂六君子湯、二苓苡仁湯、補(bǔ)中益氣湯、健脾中藥方(自擬方)等為主。吳明松等[19]觀察發(fā)現(xiàn)加味四君子湯對(duì)結(jié)腸癌術(shù)后化療的患者臨床效果顯著，能提高TNF-α、CD4+、CD4+/CD8+水平，改善其免疫功能。王麗虹等[20]的研究則發(fā)現(xiàn)四君子湯總多糖能促進(jìn)化療荷瘤小鼠腸系膜淋巴細(xì)胞分泌IL-2，增加腸道sIgA的分泌量，對(duì)化療所致胸腺指數(shù)、脾臟指數(shù)、外周血淋巴細(xì)胞數(shù)目的降低具有促進(jìn)恢復(fù)作用，并能促進(jìn)脾臟淋巴細(xì)胞分泌IL-2，通過調(diào)節(jié)腸道黏膜免疫和整體免疫功能，實(shí)現(xiàn)改善化療后的免疫損傷。李進(jìn)安等[21]使用四君子湯聯(lián)合腸內(nèi)營養(yǎng)干預(yù)結(jié)腸癌術(shù)后患者，結(jié)果表明四君子湯組患者血清中免疫球蛋白IgA、IgG、IgM的水平顯著升高，細(xì)胞免疫因子(C3+、C4+、CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+、IL-2、IL-8)均有明顯提高，顯著改善患者免疫功能。廖榮鑫等[22]進(jìn)行大劑量參苓白術(shù)散加減聯(lián)合化療治療120例結(jié)腸癌根治術(shù)患者的觀察研究，發(fā)現(xiàn)參苓白術(shù)散能顯著升高CD3+、CD4+、CD4+/CD8+等免疫細(xì)胞水平，同時(shí)減輕化療毒副反應(yīng)。周創(chuàng)業(yè)等[23]使用香砂六君子湯治療腹腔鏡結(jié)腸癌根治術(shù)患者，能有效改善臨床癥狀，提高CD4+、CD4+/CD8+水平，降低CD8+水平，維持良好營養(yǎng)狀況。宋韜等[24]發(fā)現(xiàn)香砂六君子湯聯(lián)合化療能顯著提高患者細(xì)胞免疫因子IgG、IgM、IgA、IL-2水平。陳文捷等[25]發(fā)現(xiàn)二苓苡仁湯聯(lián)合化療治療可顯著改善結(jié)腸癌術(shù)后患者CEA、CA199、CA125等腫瘤標(biāo)志物水平，提高 CD3+、CD4+、CD4+/CD8+水平。殷曉聆等[26]用健脾中藥方配合化療治療晚期大腸癌得出，治療組(中藥+化療)治療后CD3+、CD4+、NK水平較治療前顯著提高，CD8+較治療前顯著下降；且組間治療后對(duì)比CD3+、CD8+、NK差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。綜上可見，健脾類中藥方可通過對(duì)免疫細(xì)胞水平及多種免疫活性因子的調(diào)節(jié)，改善結(jié)腸癌患者的免疫微環(huán)境，同時(shí)減輕放化療副反應(yīng)，實(shí)現(xiàn)對(duì)結(jié)腸癌的免疫功能的有效提高。

3.2 補(bǔ)腎健脾中藥對(duì)結(jié)腸癌患者免疫功能的干預(yù)作用

結(jié)腸癌中后期多見腎虛，結(jié)合本身存在的脾虛，治之補(bǔ)腎健脾類方劑，如滋腎固髓湯、金匱腎氣丸、芪地補(bǔ)元湯、脾腎方(自擬方)等。吳亭[27]使用滋腎固髓湯聯(lián)合mFOLFOX6化療方案治療結(jié)腸癌根治術(shù)后患者66例，對(duì)照組65例，發(fā)現(xiàn)治療2周期后治療組CD4+、CD8+水平明顯高于對(duì)照組。汪莉等[28]使用金匱腎氣丸干預(yù)35例晚期大腸癌患者，發(fā)現(xiàn)CD4+、CD8+、CD4+/CD8+及NK細(xì)胞活性，觀察組患者明顯高于對(duì)照組。石婷婷[29]觀察到芪地補(bǔ)元湯聯(lián)合化療治療30例結(jié)腸癌術(shù)后患者，可以維持免疫功能相關(guān)指標(biāo)CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+的水平，減輕免疫抑制，同時(shí)還可以降低血清腫瘤標(biāo)志物水平，緩解化療后毒副反應(yīng)。董丹丹[30]使用脾腎方聯(lián)合化療改善大腸癌化療術(shù)后患者21例，發(fā)現(xiàn)脾腎方組CD3+、CD4+及CD4+/CD8+比值水平均高于對(duì)照組，CD8+水平低于對(duì)照組，可改善大腸癌患者化療期間的臨床證候和生活質(zhì)量。鄒超[31]在觀察六味地黃丸和四君子湯調(diào)控結(jié)腸癌荷瘤小鼠外周血淋巴細(xì)胞及細(xì)胞因子效應(yīng)的對(duì)比研究中發(fā)現(xiàn)，四君子湯和六味地黃丸能調(diào)節(jié)免疫細(xì)胞因子、Th1/Th2平衡及DNT細(xì)胞的水平，而四君子湯可能通過調(diào)節(jié)免疫細(xì)胞因子發(fā)揮免疫調(diào)控作用，六味地黃丸可能通過對(duì)免疫細(xì)胞的調(diào)節(jié)發(fā)揮免疫調(diào)控作用；在對(duì)65例Ⅱ、Ⅲ期結(jié)直腸癌術(shù)后患者的臨床調(diào)查分析發(fā)現(xiàn)，脾虛證、腎虛證和脾腎兩虛證具有不同的NK、Th17、Treg細(xì)胞表達(dá)特征，而中藥治療提高B細(xì)胞水平主要通過健脾法發(fā)揮作用，可增強(qiáng)體液免疫；中藥健脾補(bǔ)腎法治療通過降低Th2細(xì)胞達(dá)到對(duì)Th1/Th2平衡的調(diào)控的效果最為顯著；健脾法和補(bǔ)腎法在Th17細(xì)胞的調(diào)控作用上表現(xiàn)為雙向調(diào)節(jié)，最終達(dá)到Th17細(xì)胞水平在體內(nèi)的平衡狀態(tài)。由此可知，補(bǔ)腎、脾腎雙補(bǔ)類中藥方可通過多種途徑提高體液免疫、細(xì)胞免疫水平，并最終實(shí)現(xiàn)整體改善結(jié)腸癌免疫微環(huán)境的效應(yīng)。

3.3 其他中醫(yī)藥對(duì)結(jié)腸癌患者免疫功能的干預(yù)作用

除健脾、補(bǔ)腎類方劑外，尚有許多醫(yī)家從各自臨床思維出發(fā)辨證施治，選用補(bǔ)益氣血、清熱解毒類方劑，中醫(yī)特色艾灸療法等干預(yù)結(jié)腸癌免疫抑制癥狀。高小明[32]使用氣血雙補(bǔ)方八珍湯治療在結(jié)腸癌術(shù)后氣血兩虛型患者55例，發(fā)現(xiàn)八珍湯可提高NK細(xì)胞活性及CD4+/CD8+比值，改善免疫抑制狀態(tài)。肖遙[33]使用加味當(dāng)歸補(bǔ)血湯干預(yù)結(jié)腸癌化療患者20例，治療后觀察組CD3+、CD4+和CD4+/CD8+水平較治療前明顯升高，CD8+可見明顯下降，且均顯著優(yōu)于對(duì)照組。呂驥[34]使用清熱解毒方葛根芩連湯聯(lián)合PD-1抑制劑干預(yù)結(jié)腸癌荷瘤小鼠，發(fā)現(xiàn)可通過調(diào)節(jié)T細(xì)胞、B細(xì)胞等免疫相關(guān)信號(hào)通路，改善外周血免疫狀態(tài)，重塑腫瘤免疫微環(huán)境，實(shí)現(xiàn)對(duì)結(jié)腸癌的干預(yù)。侯文珍[35]對(duì)結(jié)腸癌肝轉(zhuǎn)移裸鼠模型小鼠進(jìn)行艾灸實(shí)驗(yàn)，治療組取雙側(cè)肝俞、足三里穴，觀察艾灸干預(yù)對(duì)結(jié)腸癌肝轉(zhuǎn)移裸鼠模型固有免疫細(xì)胞的影響，結(jié)果發(fā)現(xiàn)艾灸干預(yù)可激活結(jié)腸癌肝轉(zhuǎn)移裸鼠模型的固有免疫系統(tǒng)，增加肝臟組織中NK細(xì)胞的活化率和脾臟組織中巨噬細(xì)胞的含量，從而強(qiáng)化免疫系統(tǒng)對(duì)結(jié)腸癌腫瘤細(xì)胞的殺傷力和吞噬功能，抑制腫瘤的進(jìn)展和遷移。

4 總結(jié)

中醫(yī)藥改善結(jié)腸癌免疫抑制狀態(tài)，無論是從補(bǔ)益脾氣、脾腎雙補(bǔ)以及其他補(bǔ)益氣血、清熱解毒等方向，總體趨向是對(duì)“正氣”的輔助，或直接扶助、或祛除損傷正氣的病邪，使得“正氣”得以鼓舞，從而發(fā)揮抗癌毒的作用。免疫系統(tǒng)由免疫組織、器官、免疫細(xì)胞及免疫活性分子等組成，其中淋巴細(xì)胞、單核吞噬細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、NK細(xì)胞、免疫球蛋白等是其重要組成部分?，F(xiàn)階段研究表明，中醫(yī)藥對(duì)結(jié)腸癌免疫功能的調(diào)節(jié)作用是多方面的，對(duì)于細(xì)胞免疫、體液免疫及諸多免疫活性分子均有良好的輔助作用，可改善免疫抑制、增強(qiáng)免疫功能、重塑免疫微環(huán)境，從而強(qiáng)化機(jī)體對(duì)于結(jié)腸癌細(xì)胞的免疫殺傷。同時(shí)，在中醫(yī)藥聯(lián)合手術(shù)或化療治療的臨床和實(shí)驗(yàn)研究結(jié)果表明，中醫(yī)藥除了能發(fā)揮自身調(diào)節(jié)免疫的能力，還能有效減輕其他治療所帶來的毒副作用，具有一定的優(yōu)勢(shì)。

近年來，腫瘤免疫治療成為惡性腫瘤研究的熱點(diǎn)，已逐漸成為繼手術(shù)、放療和化療之后的“第四大”腫瘤治療方法。在美國《科學(xué)》雜志評(píng)選2013年十大科學(xué)突破中，排在首位的正是“腫瘤免疫治療”。在腫瘤免疫治療飛速發(fā)展的當(dāng)下，包括免疫檢查點(diǎn)抑制劑(PD-1及PD-L1)和嵌合抗原受體T細(xì)胞免疫療法(CAR-T療法)對(duì)結(jié)腸癌的治療已取得明確療效，新輔助治療配合短期使用納武利尤單抗+伊匹木單抗在Ⅰ～Ⅲ期dMMR結(jié)腸癌患者中達(dá)到了100%的病理緩解率和95%(19/20)的顯著病理緩解率[36]。但是免疫檢查點(diǎn)抑制劑應(yīng)用范圍局限明顯，CAR-T療法也表現(xiàn)出缺乏特異性靶點(diǎn)、歸巢定向能力等方面的不足。中醫(yī)藥對(duì)于調(diào)節(jié)結(jié)腸癌患者的免疫功能具有一定作用，其結(jié)合免疫治療能否起到增效減毒的臨床效應(yīng)，值得進(jìn)一步探索。