半夏瀉心湯用治腫瘤病的研究綜述

林小力，蔣義芳，嚴(yán)然，，金釗，由鳳鳴

1.成都中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院，四川 成都 610075；2.成都中醫(yī)藥大學(xué)腫瘤研究所，四川 成都 610075

半夏瀉心湯是主治寒熱錯(cuò)雜痞證之經(jīng)方，其見于《傷寒論》第149條：“但滿而不痛者，此為痞，柴胡不中與之，宜半夏瀉心湯”。又見于《金匱要略》：“嘔而腸鳴，心下痞者，半夏瀉心湯主之”。方中二分苦寒(黃芩、黃連)，清熱燥濕，辛苦入胃，助脾轉(zhuǎn)樞運(yùn)化；二分辛熱(半夏、干姜)，辛甘入脾，開結(jié)降逆止嘔，助胃受納腐熟；三分補(bǔ)益(黨參、炙甘草、大棗)，補(bǔ)氣匯元，助力脾氣納運(yùn)，升清降濁，來復(fù)氣機(jī)，交通天地，7味合方經(jīng)仲景之手糅合成瀉心湯類經(jīng)典名劑。方從法出、法隨證立，該方率因少陽病誤下而起，亦由少陽之宗小柴胡湯方衍歸而來，是辛開苦降以豁暢半表半里之“痞”的經(jīng)典名方，主虛實(shí)并見、寒熱錯(cuò)雜之痞癥，臨床多用治消化道相關(guān)病癥，故也常用于腫瘤病并發(fā)癥及放化療后的不良反應(yīng)。而半表半里的概念始自六經(jīng)，有承接柔和八綱表、里、寒、熱、陰、陽、虛、實(shí)之意，在陽為陽明，在陰為厥陰，其中厥陰經(jīng)為物極必反、陰盡陽生之位。腫瘤細(xì)胞失去分化為成熟細(xì)胞的能力，呈幼稚像，且無極增長，似累在厥陰，為陰極陽長兩像不能接續(xù)，故現(xiàn)代醫(yī)家有言腫瘤病當(dāng)以厥陰論，易肝經(jīng)傳變，并表現(xiàn)為寒熱交錯(cuò)的復(fù)雜病癥[1-2]。因此，兼具辛苦寒熱等多種藥性糅雜匹配而成的半夏瀉心湯對各類腫瘤疾病本身或可起到一定治療作用，筆者對半夏瀉心湯目前針對胃癌、腸癌、食管癌、肝癌等腫瘤疾病治療的相關(guān)研究進(jìn)行綜述。

1 半夏瀉心湯用治胃癌

半夏瀉心湯治療胃癌方面首先體現(xiàn)在對胃癌前病變的防治上。胃癌癌前有胃黏膜腺體萎縮，基層增厚的過程等先兆，表現(xiàn)為正常-淺表性-萎縮性-腸化生-異型增生-癌變的過程，通常難以逆轉(zhuǎn)，可改變胃內(nèi)微環(huán)境，甚至誘導(dǎo)基因突變。其臨床表現(xiàn)為惡心嘔吐、腹痛、食欲不振等，這在中醫(yī)歸為“痞滿”“胃脘痛”“嗝逆”等范疇。“嘔而腸鳴，心下痞者，半夏瀉心湯主之”，故半夏瀉心湯可治之。葉浩等[3]在對96例癌基因重點(diǎn)觀測中發(fā)現(xiàn)，半夏瀉心湯對胃癌致癌基因Cyclin D1、抑癌基因PTEN的調(diào)降改變在慢性萎縮性胃炎這一癌前狀態(tài)已有端倪，其對炎性信號通路NF-κB/STAT3的抑制作用是控制癌前炎性因子、癌因子表達(dá)的重要途徑[4]。也有研究在網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)層面上，基于拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)特征對半夏瀉心湯成分和癌前相關(guān)疾病關(guān)鍵靶標(biāo)進(jìn)行成分篩選及通路富集分析，發(fā)現(xiàn)半夏瀉心湯通過PI3K-AKT信號通路、VEGF信號通路、ERBB信號通路、趨化因子信號通路、T細(xì)胞受體信號通路發(fā)揮改善胃內(nèi)黏膜環(huán)境、實(shí)現(xiàn)胃癌癌前防治的有效作用[5]。多項(xiàng)研究[6-9]均發(fā)現(xiàn)，半夏瀉心湯在慢性萎縮性胃炎相關(guān)的臨床對照研究中呈現(xiàn)優(yōu)勢作用。高西靜[10]、蔣慧馨等[11]對機(jī)制研究進(jìn)行綜述整理，認(rèn)為半夏瀉心湯可在癌變前通過抗菌減弱毒力因子CagA、VacA、γ-GGT等、促進(jìn)胃排空調(diào)節(jié)胃運(yùn)動、修護(hù)胃黏膜免疫失衡、調(diào)節(jié)膽堿能神經(jīng)、調(diào)節(jié)胃內(nèi)微生物及酶活性等多個(gè)環(huán)節(jié)延遲胃癌病變進(jìn)程。有學(xué)者認(rèn)為半夏瀉心湯中堿性黃連為治酸、抗菌、護(hù)御黏膜要藥，對HP感染滅殺作用最強(qiáng)[12]。

半夏瀉心湯在胃癌治療中研究最多，其配伍精巧、剛?cè)岵?jì)，是治療癥瘕痞塊的良方，尤因其對消化道疾病的應(yīng)用最為廣泛?；ń饘歔13]以“重脾胃”指點(diǎn)腫瘤病論治，劉松江、王付[14-15]常以半夏瀉心湯靈活切入胃癌病的臨床治療，而這種藥效也確有分子生物學(xué)的實(shí)驗(yàn)理論支撐。半夏瀉心湯不同濃度方劑組對S180小鼠和人胃癌BGC-823細(xì)胞、SGC-7901胃腺癌細(xì)胞均有實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證其呈劑量依賴的促凋亡性[16-17]，尤其是基于G0/G1周期的細(xì)胞阻滯作用，在對BGC-823細(xì)胞的研究中，有學(xué)者認(rèn)為這與Bcl-2蛋白表達(dá)下調(diào)有關(guān)[18]。其中屬辛苦(半夏、干姜、黃芩、黃連)、辛開(半夏、干姜)、苦降(黃芩、黃連)配伍最佳。對SGC-7901細(xì)胞的作用可能與降低STATS轉(zhuǎn)錄因子表達(dá)，保護(hù)微環(huán)境改變后腹膜間皮細(xì)胞的損傷相關(guān)[19]。除上述半夏瀉心湯對胃癌細(xì)胞促凋亡作用外；同時(shí)具有調(diào)降VEGF表達(dá)，抗血管生成作用；研究表明其含藥血清對胃癌腹膜轉(zhuǎn)移細(xì)胞系GC9811-P、胃癌微環(huán)境中骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞也有抑制效果，可控制并延遲了胃癌細(xì)胞在腹腔內(nèi)的播散種植與侵襲轉(zhuǎn)移[20-21]。

2 半夏瀉心湯用治結(jié)直腸癌

半夏瀉心湯在結(jié)腸癌前“菌-炎-癌”轉(zhuǎn)化過程中也有一定作用?！督饏T懸解·卷十三》中載：“嘔而腸鳴、心下痞者，半夏瀉心湯主之。寒邪沖激，則腸中雷鳴。膽胃升郁，則心下痞硬。心痞則火無路降，必生上熱”，言明半夏瀉心湯對寒熱病機(jī)下嘔、痞表現(xiàn)的臨癥適應(yīng)性，而結(jié)腸癌前炎性階段兼容這一特性，除此之外，還以“腸澼”、“泄瀉”、“痢疾”、“便血”表現(xiàn)為主[22]，半夏瀉心湯對腹瀉等腸系疾病多有效驗(yàn)。有研究構(gòu)建了“疾病-基因-靶點(diǎn)-藥物”的藥理學(xué)網(wǎng)絡(luò)并基于分子對接技術(shù)側(cè)面驗(yàn)證半夏瀉心湯可能通過抑制細(xì)胞增殖、調(diào)控細(xì)胞周期、誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡及抗炎作用起到抗結(jié)腸癌作用，這一過程的潛在分子機(jī)制主要涉及PI3K-AKT信號通路、TNF信號通路、TP53信號通路等[23]。野村麻乃[24]、馮娟等[25]的實(shí)驗(yàn)研究在DMH/DSS誘導(dǎo)小鼠的炎-癌轉(zhuǎn)化過程中差異顯著地將小鼠結(jié)腸截留在炎癥狀態(tài)。

結(jié)直腸癌中醫(yī)病名有“腸覃”“積聚”“鎖肛痔”等?！鹅`樞·水脹》言：“寒氣客于腸外，與衛(wèi)氣相搏，氣不得榮，因有所系，癖而內(nèi)著，惡氣乃起，息肉乃生。”王晞星[26]基于大腸癌這種表里、寒熱、虛實(shí)、陰陽、升降斂散復(fù)雜的病因、病機(jī)、辨證矛盾，臨床多選用以半夏瀉心湯為中軸的和法治療。張萍等[27]對110例結(jié)腸癌化療患者的研究發(fā)現(xiàn)，治療組癥狀評分、生活質(zhì)量評分較治療前均有改善。孫志剛[28]在96例對照研究中發(fā)現(xiàn)，半夏瀉心湯可明顯降低結(jié)腸癌患者癥狀積分，且觀察組復(fù)發(fā)率為1.96%，明顯低于對照組15.56%。李凱[29]研究發(fā)現(xiàn)，半夏瀉心湯對結(jié)腸癌化療患者寒熱錯(cuò)雜癥狀改善的有效性，實(shí)驗(yàn)組含藥血清對人結(jié)腸癌細(xì)胞株HTC116細(xì)胞也有明顯的促凋亡、抑制增殖效果，能不同程度降低BCL-2蛋白、提高BAX蛋白表達(dá)的良性調(diào)節(jié)作用，且呈時(shí)間依賴性。

3 半夏瀉心湯用治食管癌

半夏瀉心湯在食管癌的治療中亦有應(yīng)用及研究。食管癌屬“風(fēng)、癆、臌、膈”四大頑癥之一，與胃一體相連，受胃氣所主，初期是“痰”“氣”“瘀”膠結(jié)的過程，表現(xiàn)為吞咽困難、納差、反酸等癥。陳佳陽等[30]遵“病痰飲者，當(dāng)以溫藥和之”原則，用半夏之燥、干姜之溫、黃連、黃芩之苦寒清痰郁熱治療食管癌?！靶皩?shí)正虛，互有進(jìn)退”，沈敏鶴等[31]結(jié)合食管癌發(fā)生的邪正張弛對比、證候變化，認(rèn)為能調(diào)節(jié)氣機(jī)升降、順應(yīng)病勢的半夏瀉心湯、旋覆代赭湯是食管癌邪正相持期的有效選方。張曉麗等[32]的研究中，25例70歲以上的高齡食管癌患者在半夏瀉心湯的中藥輔助下均順利完成化療。也有研究發(fā)現(xiàn)半夏瀉心湯濃煎劑對食管賁門癌術(shù)后并發(fā)反流性食管炎患者也有癥狀積分改善[33]。實(shí)驗(yàn)研究中也明確觀察到半夏瀉心湯對阻滯食管癌Eca9706細(xì)胞分化周期、影響腫瘤細(xì)胞凋亡作用，并適時(shí)抑制STAT3蛋白活性[34]。

4 半夏瀉心湯用治肝癌

肝癌屬中醫(yī)“肝積”“肥氣”“脾積”“痞氣”“伏梁”“積聚”等范疇，病毒性肝炎、脂肪肝、肝硬化皆是肝癌的病前狀態(tài)，常表現(xiàn)為上腹脹痛、噯氣、早飽、惡心嘔吐等，可見肝癌及癌前的證治都難離“痞”字。“見肝之病，知肝傳脾，必先治脾”，“實(shí)脾則肝自愈，此治肝補(bǔ)脾之要妙也”，因而除西醫(yī)保肝、降酶、退黃、增加胃動力、制酸之外，治“痞”、療“脾”也是肝癌的又一著重，這兩者也恰是半夏瀉心湯方的臨證要點(diǎn)。成冬生、張赤志[35-36]將半夏瀉心湯作為治療慢性乙型病毒性肝炎的經(jīng)驗(yàn)方，馬元元、王林等[36-37]分別對84、50例乙肝患者進(jìn)行了半夏瀉心湯方劑干預(yù)的臨床觀察，提示半夏瀉心湯對乙型病毒性肝炎具有較好的療效。此外，臨床報(bào)導(dǎo)也不乏半夏瀉心湯治療脂肪肝、肝硬化腹水、肝痞病的驗(yàn)案[38-40]。王莉娟[41]以無進(jìn)展生存期(Progression-free survival，PFS)、總生存期(Overall survival，OS)、疾病控制率(Disease control rate，DCR)、客觀緩解率(Objective response rate，ORR)等客觀指標(biāo)作為研究終點(diǎn)，以半夏瀉心湯治療晚期肝癌患者作一前瞻性臨床研究，發(fā)現(xiàn)肝癌患者的PFS為5.8個(gè)月，OS為13.0個(gè)月，近期療效DCR為38.5%，ORR為7.7%等，部分指標(biāo)優(yōu)于FOLFOX4、SOX、索拉菲尼等化療方案及靶向藥物，并提出膽堿酯酶水平可能是判斷預(yù)后的獨(dú)立預(yù)測因子。

5 半夏瀉心湯用治其他癌種

半夏瀉心湯直接用治腫瘤的相關(guān)研究集中于上述消化系相關(guān)癌種，對其他癌種在防治放化療、靶向、免疫治療及術(shù)后等治療相關(guān)性不良反應(yīng)亦具有一定療效，可提高患者的治療耐受性與生活質(zhì)量。乳腺癌細(xì)胞具有激素依賴性，60%～70%乳腺癌患者為絕經(jīng)后雌激素受體陽性者，需要接受枸櫞酸他莫昔芬等內(nèi)分泌治療。但內(nèi)分泌治療可嚴(yán)重干擾患者大腦神經(jīng)遞質(zhì)和中樞自主神經(jīng)調(diào)節(jié)功能，誘發(fā)更年期綜合征等表現(xiàn)。強(qiáng)睿等[42]發(fā)現(xiàn)加味半夏瀉心湯顆粒在該治療階段具有提高體力水平，增強(qiáng)乳腺癌治療依從性的輔助作用，且不會影響女性雌激素水平。盧紅陽等[43]的實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)半夏瀉心湯方劑治療組可迅速富集小細(xì)胞肺癌荷瘤鼠的胃黏膜環(huán)氧化酶-2，并平衡收縮和舒張血管的細(xì)胞因子血栓素A2(ThromboxaneA2，TXA2)和前列環(huán)素(Prostacyclin，PGI2)的活性產(chǎn)物TXB2和6-Keto-PGF1α提示該方劑對伊立替康化療藥物致胃黏膜損傷具有改善作用。此外，半夏瀉心湯對肺癌患者化療后嘔吐及腹瀉等胃腸道反應(yīng)、骨髓抑制等副作用也多有臨床研究[44-45]。徐瑞榮[46]靈活應(yīng)用半夏瀉心湯治療淋巴瘤等血液病，在迅速變化的疾病進(jìn)程中維持患者自身的基礎(chǔ)力量。放射線易傷陰損陽，半夏瀉心湯可抑制小腸平滑肌收縮或作為M受體拮抗劑，恢復(fù)小腸平滑肌在消化間期的復(fù)合肌電，調(diào)節(jié)放療照射大鼠紊亂的小腸運(yùn)動功能[47]。張曉春等[48]認(rèn)為半夏瀉心湯方劑對腫瘤三階梯麻醉陣痛藥物的惡心嘔吐等消化道不良反應(yīng)也同樣適用。

6 結(jié)語

“法于陰陽，和于四時(shí)”，以“和”為綱，在腫瘤病上并非只講求“無瘤”、“除瘤”，而重是糾正“太過”與“不及”，謹(jǐn)求機(jī)體、臟腑、氣血、陰陽的平和協(xié)調(diào)，即“帶瘤生存”，其中“帶瘤”是“和”的方式，“生存”才是“和”的終點(diǎn)。順天時(shí)、調(diào)平衡、寒熱并用、補(bǔ)瀉合劑、表里雙解、平齊亢厲，視為“和法”之制，辛開苦降主治“痞”的半夏瀉心湯是和法的治方經(jīng)典，可用治胃癌、肝癌、腸癌、食管癌等表現(xiàn)在“痞證”、“脅積”、“鼓脹”、“胃脘痛”、“噎膈”范疇的疾病。而分子生物學(xué)上半夏瀉心湯對多有調(diào)控癌細(xì)胞周期、促凋亡的研究發(fā)現(xiàn)，此為對癥。本方用治腫瘤病的療效認(rèn)識，更多存在于腫瘤病相關(guān)表現(xiàn)為半表半里、寒熱交錯(cuò)的不良反應(yīng)，如放化療后惡心、嘔吐、腹瀉，此為對證?！皩弳栔?，慎思之，明辨之，方能篤行之”，對癥與對證下，半夏瀉心湯陽化陰瘤，寒清伏熱，為腫瘤病的治療提供更多臨床思路[49-51]。