中醫(yī)藥對EGFR突變非小細胞肺癌靶向治療的臨床研究循證述評

葉軒婷，焦麗靜，2，王喆，許玲，3

1.上海中醫(yī)藥大學附屬岳陽中西醫(yī)結合醫(yī)院腫瘤一科，上海 200437；2.上海中醫(yī)藥大學附屬岳陽中西醫(yī)結合醫(yī)院臨床免疫研究所，上海 200437；3.中國中醫(yī)藥循證醫(yī)學中心腫瘤疾病項目組，上海 200437

原發(fā)性肺癌是臨床最常見的惡性腫瘤，據(jù)2020年全球最新癌癥統(tǒng)計，肺癌居惡性腫瘤發(fā)病率第二位(11.4%)，死亡率居首位，占惡性腫瘤死亡率18.0%[1]，5年生存率僅19%[2]，我國肺癌新發(fā)病例約78.7萬，死亡病例約63.1萬[3]。非小細胞肺癌(non-small cell lung cancer，NSCLC)存在基因突變接受分子靶向藥物治療已經(jīng)成為共識[4]。亞洲人群中確診肺腺癌未經(jīng)治療的晚期患者，存在表皮生長因子受體(epidermal growth factor receptor，EGFR)突變患者占51.4%，女性突變率61.1%，男性44.0%，從未吸煙者60.7%，突變率隨著吸煙包年數(shù)增加而下降[5]。EGFR突變?nèi)巳褐?，?3.6%為外顯子19缺失突變，42.5%為外顯子21 L858R突變[6]。既往研究報道，靶向治療較化療可提高PFS 5.4個月(10.8個月vs5.4個月，P＜0.001)。然而，在總生存期未見明顯獲益(30.5個月vs23.6個月，P=0.31)，且靶向治療常見不良反應有皮疹(71.1%)和轉氨酶水平升高(55.3%)等[7]，服用靶向藥后大約在11個月左右會出現(xiàn)耐藥[8]。目前根據(jù)接受表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑(epidermal growth factorreceptor-tyrosine kinase inhibitor，EGFR-TKI)的肺癌EGFR突變患者疾病控制持續(xù)時間、腫瘤負荷及臨床癥狀可將靶向治療進展類型分為三類，分別為局部進展、快速進展和緩慢進展，無進展時間分別為9.2個月、9.3個月和12.9個月(P=0.007)，總生存期分別為23.1個月、17.1個月和39.4個月(P＜0.001)[9]。耐藥后60%的患者會出現(xiàn)T790M突變[10]。

因此，避免肺癌靶向治療耐藥、延長疾病進展時間及總生存時間已成為重大課題。筆者從Pubmed、Sinomed中國生物醫(yī)學文獻服務系統(tǒng)、中國知網(wǎng)、維普期刊及萬方數(shù)據(jù)庫收錄的中醫(yī)藥對非小細胞肺癌靶向治療影響的臨床研究入手(所有檢索截至2020年12月27日)，概述并分析中醫(yī)藥對非小細胞肺癌靶向治療患者的研究近況，以期為中醫(yī)藥對非小細胞肺癌靶向患者治療療效提供借鑒及參考。

1 中醫(yī)對EGFR-TKI靶向治療患者的認識

對于肺癌EGFR基因突變患者的中醫(yī)辨證分型尚未明確，存在EGFR基因突變患者以氣陰兩虛證最多見(43.6%)，其次為氣滯血瘀證(23.3%)及氣虛痰濕證(15.1%)[11]。而另一項研究示EGFR基因突變患者以寒濕證型最常見(63.16%)，其次為氣陰兩虛(46.15%)、氣滯血瘀(33.33%)[12]。經(jīng)EGFR-TKI治療后患者中醫(yī)證型主要有肺陰虧虛證、氣陰兩虛證和肺脾氣虛證，其中，最常見的是肺陰虧虛證(55.53%)[13]。靶向藥物之熱毒會導致機體陰液耗損，陰陽失衡，氣血失調(diào)，逐漸轉為肺陰虧虛為主要證型。

2 中醫(yī)藥對非小細胞肺癌靶向治療的臨床應用

中醫(yī)藥聯(lián)合靶向治療非小細胞肺癌日漸普遍，中醫(yī)藥治療給藥途徑多元，劑型豐富，根據(jù)臨床常見的給藥方法，可大致將中醫(yī)藥分為口服中藥湯劑及中成藥和靜脈滴注中藥注射液。

2.1 口服中藥的臨床應用

臨床常見口服中藥劑型有湯藥和中成藥，以湯藥較為多見，治療原則以扶正為主，各醫(yī)家皆有不同論述?？诜兴幙捎行岣甙邢蛑委煰熜В黾訖C體免疫功能，提高患者生活質(zhì)量，減輕靶向藥物不良反應，對于體力狀態(tài)差、老年、復治患者皆可獲益。

2.1.1 中藥湯劑的臨床應用

晚期肺癌患者中醫(yī)辨證分型尚未完全統(tǒng)一，但以正虛為主的證型已逐漸形成共識，對于具體分型各家學者觀點不盡相同。林奕堂[14]將非小細胞肺癌患者辨證為氣虛痰濕型(六君子湯合瓜萎半夏湯加減)、陰虛毒熱型(沙參麥冬湯合五味消毒飲加減)、氣陰兩虛型(生脈散合百合固金湯加減)、氣滯血瘀型(血府逐瘀湯加減)，予以辨證施治后，可有效提高吉非替尼疾病控制率30.0%(Disease control rate，DCR)。JIAO等[15]將EGFR突變陽性晚期NSCLC患者分為氣虛證、陰虛證、氣陰兩虛證，予中藥治療后能夠明顯提高DCR(64.32%vs52.66%)，延長中位無進展生存期(Progressionfree survival，PFS，13.5個月vs10.9個月)。Meta分析示中醫(yī)藥可有效提高EGFR-TKI治療患者1年生存率，降低靶向藥物皮膚毒性反應、胃腸道反應、肝功能損害等不良反應發(fā)生率[16]。劉迎麗等[17]將患者辨證分為陰虛內(nèi)熱證、氣陰兩虛證、脾虛痰濕證、陰陽兩虛證，中藥聯(lián)合吉非替尼治療112例患者，結果示吉非替尼聯(lián)合中醫(yī)辨證方藥可有效提高客觀緩解率(Overall response rate，ORR)16.07%，延長總生存期(Overall survival，OS)3.4個月。扶正抗癌方(黃芪30 g，白術15 g，薏苡仁30 g，甘草10 g，丹參30 g等)可延長吉非替尼PFS(12.5個月vs8.4個月)及中位生存期(21.5個月vs18.3%)[18]。經(jīng)一代TKI靶向治療后60%患者會出現(xiàn)T790M耐藥突變，使用奧西替尼、阿美替尼等三代EGFR-TKI藥物可取得良好療效。然而，中醫(yī)藥對于三代EGFR-TKI治療患者的應用尚未見臨床研究成果，目前對于中醫(yī)藥應用于EGFR-TKI三代藥物的影響仍不清楚。

對于體力狀態(tài)較差或老年EGFR-TKI治療患者，使用中醫(yī)藥亦可有效增加靶向藥物療效。老年患者由于身體新陳代謝功能低下，免疫功能較低，其預后和不良反應不如一般患者理想，中醫(yī)理論認為其患病病機不外乎正虛邪實，應扶正與祛邪并舉以調(diào)節(jié)患者陰陽氣血。以清熱解毒、緩急止痛為治則的半枝芩蓮湯(黃芩、陳皮、重樓、浙貝母、莪術、薏苡仁、清半夏、厚樸、半枝蓮、甘草)聯(lián)合吉非替尼治療KPS評分大于50分的NSCLC老年患者，可有效提高ORR 21.43%，改善患者軀體、角色、社會、情緒等功能，調(diào)節(jié)T細胞亞群，提高機體免疫功能[19]。陳四明等[20]認為中晚期肺腺癌患者的主要病機是正氣虛損，邪毒瘀滯于肺，以益氣養(yǎng)陰、清熱解毒為主的益肺敗毒湯(白參10 g，生黃芪30 g，靈芝30 g，沙參12 g，百合15 g，生地黃12 g，浙貝母10 g，桔梗10 g，丹參15 g，臭牡丹30 g，石見穿30 g，白花蛇舌草30 g，瓜萎10 g，甘草6 g)治療KPS評分大于50分的肺腺癌患者，可提高ORR 21.88%及DCR 25%，并能降低血腫瘤標志物水平。

經(jīng)放化療治療后的復治患者，予補肺定喘、扶正解毒的補肺定喘方(黃芪30 g，桑白皮15 g，款冬花30 g，白花蛇舌草30 g，白英15 g，龍葵15 g，西洋參10 g，紫靈芝15 g，百合15 g，白果10 g，紫草15 g，土茯苓15 g)，可延長吉非替尼復治患者一年生存率10.8%[21]。大于60歲的老年Ⅲa～Ⅳ期NSCLC患者在吉非替尼基礎上聯(lián)合中藥麥門冬湯合百合固金湯治療，能有效延長PFS 7周，延長OS 10周[22]。

靶向藥物常見副反應有皮膚黏膜反應、腹瀉、肝毒性、口腔炎、間質(zhì)性肺炎等[23]，影響患者生活質(zhì)量，可能造成藥物減量或中斷治療，嚴重者可致死。痤瘡皮疹發(fā)生率高達66.2%～89.1%，皮膚干燥瘙癢發(fā)生率7.7%～54%，甲溝炎發(fā)病率4%～56.8%，口腔黏膜炎發(fā)生率為13%～72.1%，毛發(fā)變化在治療前3個月發(fā)生率＜10%，但連續(xù)使用EGFR-TKI藥物后的6個月后發(fā)生率增加80%[24]。EGFR-TKI靶向藥物的不良反應常規(guī)西醫(yī)治療效果欠佳，中醫(yī)藥可有效減輕靶向藥物不良反應。EGFR-TKI相關皮疹的中醫(yī)證型可分為風熱證、濕熱證、血熱證、胃熱證、熱盛傷陰證、血虛證、腎虛證、陰虛證、氣陰虛證、脾腎陽虛證，其中，以風熱證、濕熱證、血熱證三種證型最為多見[25]。周儉等[26]認為痤瘡多由風熱外阻肌膚所致，以益氣養(yǎng)陰、祛風解毒消疹之扶正消疹方(白參須10 g、天冬15 g、麥冬15 g等)可有效降低吉非替尼31.7%的皮疹發(fā)生率。傅大治[27]認為晚期肺癌患者久病體虛、正氣不足，以大補元氣、健脾養(yǎng)胃之人參二苓湯(生曬參9 g、豬苓30 g、茯苓30 g等)聯(lián)合厄洛替尼治療，治療組Ⅲ～Ⅳ級不良反應(皮疹、腹瀉、神疲乏力、食欲減退)發(fā)生例較對照組少，有效減輕TKIs副反應嚴重程度。項瓊等[28]提出痰濕內(nèi)聚是肺癌的重要病機之一，患者體內(nèi)痰瘀毒結貫穿于肺癌的整個發(fā)病過程，治擬益氣除痰、解毒散結，自擬益氣除痰方(西洋參、黨參、茯苓等)有效減輕吉非替尼腹瀉(62.5%vs87.5%)及皮疹發(fā)生率(45.0%vs75.0%)。

近年，現(xiàn)代醫(yī)學逐漸重視“以人為本”，生活質(zhì)量評估已成為腫瘤患者臨床療效重要評價指標之一。晚期肺癌患者常見不適癥狀有乏力、咳嗽、疼痛等，以清肺養(yǎng)陰，生津潤燥為主要治則，方選沙參麥冬湯(沙參30 g、麥冬30 g、玉竹15 g等)能有效改善Ⅳ期EGFR-TKI治療患者中醫(yī)證候積分(8.7±1.81vs11.5±1.55)[29]。以益氣養(yǎng)陰并用，可有效提高中醫(yī)證候積分總有效率(78.9%vs38.1%)，癥狀改善以咳嗽、氣急、胸悶、神疲乏力、食欲不振、口干咽燥等較為明顯，可有效改善KPS評分(提高穩(wěn)定率89.5%vs57.1%)[30]。扶正兼祛邪，以益氣扶正、清熱散結為治則的扶正抗癌顆粒劑可有效改善患者角色功能、疼痛、腹瀉癥狀[31]。

2.1.2 中成藥的臨床應用

隨著醫(yī)療科技技術水平發(fā)達，中成藥制劑在臨床應用十分普遍，通過規(guī)范化、標準化藥物劑量與濃度，穩(wěn)定藥物作用，較傳統(tǒng)水煎藥能更方便保存及服用。益氣散結之養(yǎng)正消積膠囊(半枝蓮、莪術、白花蛇舌草等)可提高EGFR-TKI肺癌患者ORR(68.75%vs35.48%，P＜0.05)和DCR(90.63%vs83.87%，P＜0.05)，改善患者KPS評分，減輕吉非替尼皮膚瘙癢、腹瀉、口腔黏膜炎、肝功能異常等不良反應發(fā)生(P＜0.05)[32]。薏苡仁提取物康萊特膠囊可降低靶向藥物總不良反應發(fā)生率24%，降低嘔吐、惡心、肝功能損害、食欲不振、皮疹、腹瀉等不良反應發(fā)生，有效降低不良反應發(fā)生率(60.0%vs85.0%)[33-34]。補腎益氣的貞芪扶正膠囊(黃芪、女貞子)可提高60～85歲晚期非小細胞肺癌EGFR-TKI治療患者KPS評分有效率(71.7%vs50.0%)[35]，改善患者生活質(zhì)量。

2.2 中藥注射液的臨床應用

中藥靜脈制劑在臨床應用廣泛，晚期肺癌患者使用中藥靜脈制劑可有效提高靶向治療療效，改善患者生活質(zhì)量，調(diào)節(jié)機體免疫功能?；钛?、清熱解毒之消癌平注射液可有效提高DCR 12.19%(P＜0.05)[36]。以薏苡仁為主要成分的康萊特注射液可提高?？颂婺酧RR(60.47%vs34.88%)及DCR(88.37%vs69.77%)，增加KPS評分改善率(58.14%vs34.88%)；增加厄洛替尼ORR(56.0%vs40.0%)，提高KPS評分總有效率(84.0%vs60.0%)[37-38]。清熱解毒之復方苦參注射液可提高吉非替尼治療90天后疾病控制率和癥狀改善率，但未見明顯差異(P＞0.05)[39]。

3 述評

本綜述系統(tǒng)檢索2010～2020年期間中醫(yī)藥對非小細胞肺癌靶向治療影響的臨床研究。從檢索結果看出，中醫(yī)藥對于肺癌靶向治療研究熱點主要在療效評價和減輕副反應方面，我們選擇證據(jù)級別較高的臨床研究進行梳理。從研究對象來看，多數(shù)研究選擇非小細胞肺癌Ⅲ～Ⅳ期患者，以中老年人為主。治療方法中，干預措施為靶向治療基礎上結合中藥治療，中醫(yī)藥給藥劑型以口服為多，部分研究以顆粒劑、中成藥及中藥靜脈制劑形式，靶向藥物均為一代EGFR-TKI抑制劑，包含吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼，其中，以吉非替尼最為多見。從觀察指標來看，療效評價指標多選擇疾病控制率和客觀緩解率，部分觀察中位無進展生存期及總生存期；不良反應中最常見的為皮疹、腹瀉及消化道反應。生活質(zhì)量評價標準以KPS評分及中醫(yī)證候積分為最多，少數(shù)用QLQ-C30、QLQ-LC43。

對于非小細胞肺癌靶向治療患者中醫(yī)臨床證候分型尚未統(tǒng)一，相關研究較少，多數(shù)研究辨證以氣虛、陰虛為主，治療原則以扶正為主，祛邪為輔，多見益氣固本及養(yǎng)陰潤燥之法。從臨床研究納入標準來看，對于患者體質(zhì)情況要求較低，多數(shù)研究以KPS評分大于等于50、60分為標準，研究納入人群中存在體力狀況較差患者，不能維持正常生活工作，對于治療效果可能有所影響。

綜上所述，中醫(yī)藥治療方法多種，可有效提高非小細胞肺癌靶向治療療效，減輕靶向藥物不良反應，提高患者生活質(zhì)量。縱觀目前研究，對于非小細胞肺癌EGFR-TKI治療患者中醫(yī)證候分型、治則治法尚未形成統(tǒng)一，對于遠期療效總生存期的獲益尚未見明顯優(yōu)勢，中醫(yī)藥如何影響EGFR-TKI靶向藥物耐藥機制尚不明確，基于效應的機制研究值得且需要進一步深入開展研究。對于EGFR罕見突變位點、T790M(+)以及ALK融合基因突變患者，使用阿法替尼、奧希替尼、阿美替尼、克唑替尼或阿來替尼等靶向藥物能否結合中醫(yī)藥獲益尚不清楚。目前新藥研究流程及評價標準也并不完全適用于中醫(yī)藥研究，期望未來能完善中醫(yī)藥臨床科研的研究方法，建立中醫(yī)藥療效評價標準，為新一代靶向藥物的中醫(yī)藥臨床應用提供循證依據(jù)。