內(nèi)鏡下診斷及治療早期胃癌的研究進(jìn)展

齊 曄 鄧水苗 黃曉俊

蘭州大學(xué)第二醫(yī)院消化科，甘肅蘭州 730000

根據(jù)世界衛(wèi)生組織（WorldHealthOrganization，WHO）公布的最新全球腫瘤流行病學(xué)統(tǒng)計數(shù)據(jù)，胃癌是全球第六大常見腫瘤和第三大腫瘤死因，2018 年全球新增胃癌患者約1033 萬，死亡患者約78 萬，高發(fā)于中國、日本、韓國等地[1]。在中國，胃癌的發(fā)病率和死亡率僅次于肺癌，位居第二[2]。由于胃癌早期癥狀缺乏特異性，且目前尚無靈敏性和特異性較高的血清學(xué)腫瘤標(biāo)志物，多數(shù)患者初次就診時已經(jīng)是進(jìn)展期胃癌。近年來隨著內(nèi)鏡技術(shù)的不斷發(fā)展和內(nèi)鏡下篩查的普及，早期胃癌（early gastric cancer,EGC）的檢出率在不斷提高，治療方式也在不斷發(fā)展，內(nèi)鏡下治療主要為內(nèi)鏡下黏膜剝離術(shù)（endoscopic submucosal dissection，ESD）以其獨特的優(yōu)勢，已經(jīng)逐漸取代傳統(tǒng)的外科手術(shù)。研究顯示，接受ESD 和外科手術(shù)的EGC 患者5 年總生存率分別為92.6%和95.89%，無明顯差異[3-4]，且兩者臨床結(jié)局也是相似的[5,6]，使得更多患者受益于日漸發(fā)展的內(nèi)鏡

1 EGC 的診斷

EGC 是指胃癌局限于黏膜層或黏膜下層，而不考慮其病灶大小和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。EGC 的診斷主要依賴于內(nèi)鏡檢查。根據(jù)巴黎分型，其鏡下形態(tài)大致分為3 種：隆起型（0-Ⅰ）、平坦型（0-Ⅱ）及凹陷型（0-Ⅲ），0-I 型又分為有蒂（0-Ip）和無蒂（0-Is）；0-Ⅱ型根據(jù)病灶輕微隆起、平坦、輕微凹陷分為0-Ⅱa、0-Ⅱb 和0-Ⅱc 3 個亞型；0-Ⅰ型與0-Ⅱa 型的界限為隆起高度達(dá)到2.5 mm，0-Ⅲ型與0-Ⅱc 型的界限為凹陷深度達(dá)到1.2 mm。由于EGC 通常缺乏明顯的形態(tài)及色調(diào)差異，僅通過白光內(nèi)鏡難以診斷，日本于2016 年提出了早期胃癌放大內(nèi)鏡診斷體系（magnifying endoscopy simple diagnostic algorithm for gastric cancer，MESDA-G)，通過觀察病變與非病變之間是否存在邊界線（demarcation line，DL)、胃黏膜表面的微細(xì)血管（microvascular，MV)和表面微細(xì)結(jié)構(gòu)（microsurface pattern，MS)是否規(guī)整來診斷EGC[7]。EGC 內(nèi)鏡下完整診斷包括大小、位置、浸潤深度、是否合并潰瘍，并通過鏡下活檢確定組織病理學(xué)類型。EGC 的組織病理學(xué)分型以原位癌及高分化管狀腺癌多見，也有極少的未分化癌（主要包括低分化腺癌、印戒細(xì)胞癌和黏液腺癌[8]）。目前已有多種內(nèi)鏡技術(shù)用于EGC 的診斷。

1.1 染色內(nèi)鏡（chromoendoscopy，CE）

CE 是指將試劑或色素配置成一定濃度的溶液對消化道黏膜進(jìn)行染色，然后鏡下進(jìn)行觀察和診斷的內(nèi)鏡技術(shù)。鏡下診斷EGC 常用的染色液包括美蘭、靛胭脂、醋酸、腎上腺素等。根據(jù)著色反應(yīng)，通過在可疑病灶噴灑染色劑使病變部位與周圍正常組織產(chǎn)生顏色對比，可以發(fā)現(xiàn)白光內(nèi)鏡下容易遺漏的微小病變。薈萃分析顯示，CE 對EGC 的診斷準(zhǔn)確率高于白光內(nèi)鏡，具有較高的診斷效能[9]。

1.2 放大內(nèi)鏡（magnifying endoscopy，ME）

ME 又被稱為顯微內(nèi)鏡，其在白光內(nèi)鏡的基礎(chǔ)上增加變焦鏡頭，可使黏膜組織光學(xué)放大1.5～150 倍。ME可以更為清晰地觀察MV 和MS 的改變，幫助內(nèi)鏡醫(yī)師初步評估病灶的性質(zhì)，從而有針對性地對病灶進(jìn)行病理活檢，可以大幅提高EGC 的檢出率[10]。

1.3 超聲內(nèi)鏡（endoscopic ultrasonography，EUS）

EUS 是結(jié)合了超聲探查的內(nèi)鏡檢查技術(shù)，該項技術(shù)將微型高頻超聲探頭安置在內(nèi)鏡頂端，在對病灶進(jìn)行內(nèi)鏡下觀察的同時，可以對病灶的層次組織進(jìn)行實時超聲探查。EGC 在超聲內(nèi)鏡下的典型表現(xiàn)是不規(guī)則的低回聲、黏膜層及黏膜下層結(jié)構(gòu)紊亂、破壞或增厚，EUS 對病灶的浸潤深度及是否存在淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移有較好的診斷價值[11]。

1.4 窄帶成像技術(shù)（narrow band imaging，NBI）

NBI 是一種利用濾光器過濾掉內(nèi)鏡光源的寬帶光譜，僅留下540 nm 和415 nm 波長的綠、藍(lán)色窄帶光譜的內(nèi)鏡檢查技術(shù)。NBI 能夠精確觀察黏膜的上皮形態(tài)，如上皮腺凹結(jié)構(gòu)及上皮血管網(wǎng)的形態(tài)，用于微小病灶的早期發(fā)現(xiàn)與診斷，并且可以聯(lián)合ME 觀察病灶的微細(xì)結(jié)構(gòu)，進(jìn)一步評價其特性并預(yù)測組織病理學(xué)結(jié)果。研究顯示[12]，NBI 聯(lián)合ME 能夠提高EGC 的診斷準(zhǔn)確性和敏感性。

1.5 共聚焦激光顯微內(nèi)鏡（confocal laser endomicroscopy，CLE)

CLE 是一種新興的內(nèi)窺鏡成像技術(shù)，能夠以顯微水平的分辨率對活組織進(jìn)行實時細(xì)胞水平成像，目前主要包括整合式共聚焦激光顯微內(nèi)鏡（endoscope-integrated confocal laser endomicroscopy，eCLE)和探頭式共聚焦激光顯微內(nèi)鏡（probe-based confocal laser en domicroscopy，pCLE）[13]。其原理是在內(nèi)窺鏡鏡頭整合一個共聚焦激光探頭，產(chǎn)生激光束，以特殊的熒光劑（靜脈注射熒光素鈉或表面噴灑吖啶溶液等）為媒介，使用激光激發(fā)而產(chǎn)生局部組織圖像，并將掃描的圖像放大1000 倍。CLE 可以清晰地觀察到胃小凹的形態(tài)、開口、組成細(xì)胞及小凹之間的間質(zhì)成分，能夠快速、準(zhǔn)確地對不同分化程度、不同起源的早期病變做出診斷[14]。研究顯示[15]，CLE 對EGC 的診斷準(zhǔn)確率可達(dá)90.7%，敏感性可達(dá)88.9%。CLE 診斷EGC 有著巨大的優(yōu)勢，未來可能作為一種能替代病理活檢的新技術(shù)廣泛應(yīng)用于臨床。

2 早期胃癌的內(nèi)鏡下治療

2.1 內(nèi)鏡下黏膜切除術(shù)（endoscopic mucosal resection，EMR）

EMR 是一種較為簡單的內(nèi)鏡技術(shù)，其結(jié)合了內(nèi)鏡下息肉切除術(shù)和內(nèi)鏡黏膜下注射術(shù)，主要利用高頻電刀將病變黏膜完整切除，適應(yīng)證為直徑＜2 cm，局限于黏膜層的分化型腫瘤，由于EMR 治療EGC 的適應(yīng)證局限，局部復(fù)發(fā)率高[16]，現(xiàn)已被ESD 所取代。

2.2 ESD

ESD 是一種由EMR 的基礎(chǔ)上發(fā)展起來的內(nèi)鏡技術(shù)，經(jīng)過近20 年的發(fā)展，ESD 已經(jīng)廣泛應(yīng)用于EGC 的治療[17]。ESD 手術(shù)步驟一般包括以下幾步：①確定病變范圍后在病灶邊緣3～5 mm 處進(jìn)行電凝標(biāo)記；②選用合適的注射液體（如生理鹽水、甘油果糖、透明質(zhì)酸鈉等）進(jìn)行黏膜下注射，將病灶抬起；③沿標(biāo)記點切開黏膜；④對病變進(jìn)行黏膜下剝離。由于ESD 相比外科手術(shù)具有明顯的優(yōu)勢，如治療費(fèi)用低、術(shù)后恢復(fù)快、切除病灶更加精確、保留消化道的正常解剖結(jié)構(gòu)從而提高患者的術(shù)后生活質(zhì)量等，目前已經(jīng)是EGC 的首選治療方式[18]。ESD 最常見的并發(fā)癥為出血和穿孔，其發(fā)生率分別為5.8%和3.4%[19-20]。ESD 術(shù)后需重點關(guān)注復(fù)發(fā)[21]、同時癌（發(fā)生率約為6.8%）[22]及異時癌（發(fā)生率為2.7%～15.6%）[23-25]的發(fā)生，均可通過定期內(nèi)鏡下隨訪發(fā)現(xiàn)。

2.3 內(nèi)鏡下全層胃壁切除術(shù)（endoscopic full-thickness resection，EFTR)

EFTR 是一種在內(nèi)鏡下確定腫瘤范圍，于病變周圍標(biāo)記、切口，并逐層切開，將腫瘤連同消化道管壁全層一并切除的技術(shù)[26]。該技術(shù)在切除病變的同時伴有主動性穿孔和管壁的缺損，術(shù)后需使用金屬夾夾閉[27]。由于EGC 存在淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的風(fēng)險，因此在EFTR 的基礎(chǔ)上開發(fā)了新的術(shù)式：新經(jīng)自然腔道內(nèi)鏡手術(shù)（natural orifice transluminal endoscopic surgery，NOTES），即EFTR+前哨淋巴結(jié)清掃術(shù)，但該技術(shù)目前應(yīng)用較少，其安全性和預(yù)后仍有待研究。

2.4 腹腔鏡聯(lián)合內(nèi)鏡手術(shù)（laparoscopic endoscopic cooperative surgery，LECS)

LECS 是指利用內(nèi)鏡和腹腔鏡同時從黏膜層和漿膜層對腫瘤進(jìn)行標(biāo)記，在黏膜層行ESD 術(shù)，在漿膜層利用腹腔鏡沿ESD 的切除線將剩余黏膜進(jìn)行切除，并將腫瘤翻轉(zhuǎn)至腹腔，是一種將胃的切除范圍最小化的新技術(shù)[28]。由于LECS 為主動穿孔，存在術(shù)后腹腔感染以及腫瘤細(xì)胞腹腔種植的風(fēng)險，為了降低這些風(fēng)險而開發(fā)出了一些改良術(shù)式，主要有以下幾種，①倒置LECS：與LECS 的主要區(qū)別在于剝離漿膜層后將腫瘤翻轉(zhuǎn)至胃腔；②非暴露的內(nèi)窺鏡翻壁手術(shù)：其從漿膜層一側(cè)確定切除線，操作時將腫瘤翻轉(zhuǎn)至胃腔，并在縫合過程中放入手術(shù)海綿作為間隔物避免主動穿孔；③腹腔鏡和內(nèi)鏡聯(lián)合治療腫瘤的清潔非暴露技術(shù)：該技術(shù)在腹腔鏡下切開漿肌層而不切開黏膜層，利用胃黏膜的延展性將腫瘤拖至漿膜外，以閉合器閉合胃腔，標(biāo)本經(jīng)腹腔取出，是一種不打開胃壁的全層切除技術(shù)；④閉合式LECS[29-30]：其從黏膜層一側(cè)確定手術(shù)切除線，將海綿墊片放在漿膜面，通過縫合漿膜面，將墊片固定在縫合線中央然后縫合漿肌層，使病變和墊片翻至胃腔內(nèi)進(jìn)行切除。這些術(shù)式尚未廣泛應(yīng)用于臨床，其效果仍需長期追蹤[31]。

3 小結(jié)

我國是胃癌的高發(fā)地區(qū)，目前各種新型內(nèi)鏡診斷技術(shù)的應(yīng)用使得EGC 的檢出率在不斷提高，而內(nèi)鏡下治療方式也在不斷更新和發(fā)展，未來將有更多EGC患者受益于日漸發(fā)展的內(nèi)鏡技術(shù)。