急性脊髓損傷的治療進(jìn)展

施玉博 余 鈴 郭衛(wèi)春

武漢大學(xué)人民醫(yī)院脊柱外科，湖北武漢 430060

急性脊髓損傷是一種由于交通事故、高空墜落、運(yùn)動(dòng)損傷等原因?qū)е录顾枋軌?，在脊髓損傷平面以下出現(xiàn)感覺、運(yùn)動(dòng)功能障礙、膀胱直腸括約肌功能喪失以及肌張力異常等相應(yīng)臨床癥狀[1]。近年來(lái)，脊髓損傷發(fā)生率逐年增高，脊髓損傷不僅會(huì)給患者自身帶來(lái)嚴(yán)重的傷害，也給其家庭造成極大的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。根據(jù)損傷機(jī)制不同，脊髓損傷可分為原發(fā)性脊髓損傷和繼發(fā)性脊髓損傷[2]。原發(fā)性脊髓損傷主要由機(jī)械性損傷導(dǎo)致，脊髓損傷后出現(xiàn)廣泛性水腫，由于受到骨性結(jié)構(gòu)的限制以及硬脊膜的壓迫，脊髓內(nèi)水腫加重，導(dǎo)致脊髓微循環(huán)障礙、血栓形成、血管痙攣和組織缺氧，引起脊髓缺血，出血以及壞死，從而產(chǎn)生繼發(fā)性脊髓損傷[3]。繼發(fā)性脊髓損傷在脊髓損傷后幾秒內(nèi)開始，并能夠持續(xù)數(shù)周，使脊髓進(jìn)一步受到破壞，嚴(yán)重者可導(dǎo)致截癱，甚至危及生命。隨著對(duì)脊髓損傷基礎(chǔ)和臨床研究的不斷深入，急性脊髓損傷治療取得一定的進(jìn)展。本文從手術(shù)治療、藥物治療及細(xì)胞治療3 個(gè)方面，就當(dāng)前現(xiàn)有治療進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 手術(shù)治療

急性脊髓損傷后，持續(xù)的機(jī)械壓迫引起脊髓微循環(huán)障礙，導(dǎo)致局部缺血和損傷區(qū)域的進(jìn)一步擴(kuò)大[4]。外科手術(shù)治療主要通過(guò)硬膜外減壓，解除骨性結(jié)構(gòu)、椎間盤以及韌帶對(duì)脊髓的壓迫，減輕脊髓壓力從而改善局部微環(huán)境，達(dá)到促進(jìn)神經(jīng)功能恢復(fù)的目的[5]。然而，由于硬膜為堅(jiān)韌無(wú)彈性的組織，在硬膜外減壓后，硬膜組織仍會(huì)對(duì)腫脹的脊髓產(chǎn)生壓迫，從而導(dǎo)致脊髓出現(xiàn)缺血、壞死等繼發(fā)性損傷。因此，近年來(lái)也強(qiáng)調(diào)硬膜內(nèi)減壓治療急性脊髓損傷，通過(guò)切開硬膜，解除硬膜對(duì)脊髓的壓迫、降低脊髓內(nèi)壓力進(jìn)而改善脊髓缺血缺氧的狀況，降低繼發(fā)性損傷的程度。此外，硬膜內(nèi)減壓能夠改善脊髓灌注壓、減輕組織炎癥反應(yīng)，進(jìn)而促進(jìn)神經(jīng)功能恢復(fù)[6]。但該術(shù)式對(duì)臨床醫(yī)生操作要求較高，且臨床報(bào)道病例數(shù)量少，缺乏對(duì)照研究，因此，硬膜內(nèi)減壓手術(shù)治療急性脊髓損傷的效果目前尚無(wú)明確結(jié)論。

目前常用的硬膜外減壓手術(shù)有3 種：前路、后路及前后路聯(lián)合入路。前路手術(shù)因需暴露血管及神經(jīng)，手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)較大，同時(shí)對(duì)存在后柱結(jié)構(gòu)不穩(wěn)定的脊髓損傷，手術(shù)減壓不徹底，導(dǎo)致效果欠佳；前后路聯(lián)合手術(shù)能夠解除脊髓前后方的壓迫，脊髓減壓更徹底，但手術(shù)創(chuàng)傷大，患者耐受性較差；后入路手術(shù)創(chuàng)傷小，同時(shí)可進(jìn)行硬膜內(nèi)減壓等操作，為目前開展最常見最成熟的手術(shù)方式[7]。脊髓早期手術(shù)減壓可有效改善脊髓損傷后神經(jīng)功能的恢復(fù)，但目前對(duì)于手術(shù)時(shí)機(jī)仍存在爭(zhēng)議。在一項(xiàng)研究手術(shù)時(shí)機(jī)對(duì)脊髓損傷患者神經(jīng)功能影響的實(shí)驗(yàn)中[8]，發(fā)現(xiàn)患者在脊髓損傷后4 h 內(nèi)接受手術(shù)與4～24 h 內(nèi)接受手術(shù)比較，神經(jīng)功能恢復(fù)情況差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P >0.05），提示臨床療效并不會(huì)因?yàn)槭中g(shù)時(shí)間不同而顯著地改變。值得注意的是，急性脊髓損傷研究中心對(duì)313 例急性頸髓損傷的患者進(jìn)行前瞻性研究發(fā)現(xiàn)，早期減壓組（脊髓損傷后24 h 內(nèi)）的患者在術(shù)后6 個(gè)月內(nèi)獲得了至少2 級(jí)的神經(jīng)功能改善[9]。Sweis 等[10]研究同樣發(fā)現(xiàn)，早期手術(shù)（24 h 內(nèi)）的患者可顯著降低肺炎和敗血癥等并發(fā)癥的發(fā)生率，提高脊髓損傷患者生存率。因此，我們認(rèn)為早期減壓手術(shù)（＜24 h）有助于改善脊髓損傷患者的神經(jīng)功能，同時(shí)減少并發(fā)癥的發(fā)生率。需要說(shuō)明的是，由于臨床情況的復(fù)雜性，對(duì)于合并多發(fā)傷等危重癥患者，可適當(dāng)延緩手術(shù)時(shí)間，針對(duì)不同類型的患者，手術(shù)時(shí)機(jī)的選擇在未來(lái)應(yīng)更趨于個(gè)體化。

2 藥物治療

2.1 大劑量激素沖擊

在脊髓損傷的臨床前期試驗(yàn)中，觀察到甲基強(qiáng)的松龍能夠通過(guò)上調(diào)抗炎因子的釋放，降低氧化應(yīng)激反應(yīng)程度，抑制細(xì)胞內(nèi)鉀離子的耗竭和脂質(zhì)過(guò)氧化，從而發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用。美國(guó)急性脊髓損傷研究會(huì)（National Acute Spinal Cord Injury Study，NASCIS）Ⅰ期臨床試驗(yàn)比較了兩種不同劑量的甲基強(qiáng)的松龍對(duì)脊髓損傷的作用，結(jié)果表明兩組之間在感覺和運(yùn)動(dòng)恢復(fù)情況上比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P >0.05），此外高劑量組的傷口感染更為普遍[11]。NASCIS Ⅱ期臨床試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)甲基強(qiáng)的松龍和甲磺酸替拉扎特兩組之間比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P >0.05）[12]。NASCIS Ⅲ期臨床試驗(yàn)建議，脊髓損傷后3 h 內(nèi)采用甲基強(qiáng)的松龍治療，治療時(shí)間應(yīng)持續(xù)24 h，而傷后3～8 h 使用，則應(yīng)持續(xù)48 h[13]。但隨著對(duì)甲基強(qiáng)的松龍的深入了解，有學(xué)者發(fā)現(xiàn)大劑量激素沖擊療法并不能獲得滿意的效果，反而增加了肺部感染及肺栓塞等并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)。在一項(xiàng)大樣本、多中心、隨機(jī)對(duì)照研究中發(fā)現(xiàn)，大劑量甲基強(qiáng)的松龍療法并不能使脊髓患者的臨床癥狀得到改善，反而會(huì)增加胃腸道出血等不良事件的發(fā)生[14]。目前，美國(guó)神經(jīng)外科醫(yī)師協(xié)會(huì)和神經(jīng)外科醫(yī)師大會(huì)不再推薦脊髓損傷后應(yīng)用糖皮質(zhì)激素。

2.2 神經(jīng)節(jié)苷脂

神經(jīng)節(jié)苷脂（monosialoganglyoside，GM-1）是一種復(fù)雜的糖脂分子，為神經(jīng)元細(xì)胞膜的重要結(jié)構(gòu)成分[15]。GM-1 能夠?qū)构劝彼岫拘?，減少脂質(zhì)過(guò)氧化反應(yīng)，因而一度被認(rèn)為可以取代糖皮質(zhì)激素，成為一種新型治療脊髓損傷藥物。在脊髓損傷和缺血的動(dòng)物模型中，觀察到GM-1 可以促進(jìn)脊髓損傷后的軸突再生，從而發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用。然而，一項(xiàng)包括760 例脊髓損傷患者的隨機(jī)對(duì)照研究發(fā)現(xiàn)，GM-1 雖然能夠促進(jìn)脊髓損傷患者神經(jīng)功能的恢復(fù)、改善直腸和膀胱的功能，但是與對(duì)照組比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P >0.05）[16]。因此，GM-1 目前并不作為脊髓損傷后的首選藥物。

2.3 米諾環(huán)素

米諾環(huán)素是四環(huán)素的親脂性衍生物，可以穿透血腦屏障發(fā)揮治療作用。米諾環(huán)素的神經(jīng)保護(hù)作用機(jī)制主要包括：抑制谷氨酸介導(dǎo)的興奮性毒性，阻斷小膠質(zhì)細(xì)胞的活化以及抑制細(xì)胞色素C 的釋放。有研究報(bào)道了通過(guò)靜脈注射米諾環(huán)素治療大鼠脊髓損傷，結(jié)果發(fā)現(xiàn)米諾環(huán)素能夠減少脊髓損傷大鼠少突膠質(zhì)細(xì)胞凋亡和脊髓空洞面積，顯著改善脊髓損傷大鼠的功能行為[17]。臨床Ⅰ/Ⅱ期試驗(yàn)表明，米諾環(huán)素能夠顯著改善急性脊髓損傷患者的神經(jīng)功能。

2.4 Cethrin（Rho 通路抑制劑）

脊髓損傷后，由于細(xì)胞外生長(zhǎng)抑制蛋白的表達(dá)，脊髓磷脂能夠抑制軸突的生長(zhǎng)[18]。生長(zhǎng)抑制蛋白主要包括髓鞘磷脂相關(guān)糖蛋白（myelin associated glycoprotein，MAG），髓鞘磷脂少突膠質(zhì)細(xì)胞糖蛋白（myelin oligodendrocyte glycoprotein，MOG）和髓鞘相關(guān)神經(jīng)突生長(zhǎng)抑制蛋白，這些蛋白質(zhì)的生長(zhǎng)抑制作用主要通過(guò)細(xì)胞內(nèi)GTP 酶相關(guān)的小信號(hào)蛋白R(shí)ho 和Rac 的調(diào)節(jié)發(fā)揮。Rho 能夠抑制軸突再生，而Cethrin 是Rho 的拮抗劑，能夠下調(diào)Rho 的表達(dá)，促進(jìn)軸突跨過(guò)瘢痕組織再生，并顯著改善神經(jīng)元和膠質(zhì)細(xì)胞的功能。臨床試驗(yàn)表明，對(duì)于頸椎損傷的患者，手術(shù)減壓的同時(shí)局部給予Cethrin，術(shù)后能夠顯著改善脊髓損傷患者的ASIA 評(píng)分，且無(wú)明顯不良反應(yīng)[19]。

3 細(xì)胞治療

3.1 神經(jīng)干細(xì)胞

神經(jīng)干細(xì)胞具有多向分化的能力，能夠在神經(jīng)因子作用下分化成為神經(jīng)元和神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞。內(nèi)源性神經(jīng)干細(xì)胞主要位于人類的海馬體和側(cè)腦室，以往研究對(duì)人類海馬和尾狀核組織進(jìn)行分析后發(fā)現(xiàn)，內(nèi)源性神經(jīng)干細(xì)胞長(zhǎng)期存在人類的大腦中，且成熟的中樞神經(jīng)系統(tǒng)具有修復(fù)損傷組織的能力[20]。但是最近一項(xiàng)研究結(jié)果表明，內(nèi)源性神經(jīng)干細(xì)胞在腦組織和脊髓損傷后更加趨向于向星形膠質(zhì)的分化，并不能夠促進(jìn)損傷組織的修復(fù)[21]。外源性神經(jīng)干細(xì)胞可以來(lái)自胚胎干細(xì)胞，也可以來(lái)源于大腦和脊髓組織。外源性干細(xì)胞在植入后，能夠遷移至損傷區(qū)域，并表達(dá)神經(jīng)元和少突膠質(zhì)細(xì)胞的分化標(biāo)記。此外，外源性干細(xì)胞植入與星形膠質(zhì)細(xì)胞分化減少、髓鞘再生有關(guān)。在一項(xiàng)研究神經(jīng)干細(xì)胞移植治療脊髓損傷的試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，外源性神經(jīng)干細(xì)胞與宿主神經(jīng)元之間能夠形成功能性突觸[22]。盡管神經(jīng)干細(xì)胞在治療脊髓損傷方面取得了重大的進(jìn)展，但外源性神經(jīng)干細(xì)胞植入后會(huì)導(dǎo)致移植排斥反應(yīng)，因此神經(jīng)干細(xì)胞移植仍然面臨許多挑戰(zhàn)。

3.2 雪旺細(xì)胞

雪旺細(xì)胞是外周神經(jīng)系統(tǒng)中的膠質(zhì)細(xì)胞，能夠形成軸突的髓鞘[23]。雪旺細(xì)胞能夠分泌多種營(yíng)養(yǎng)因子，包括腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子，神經(jīng)膠質(zhì)源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子，神經(jīng)生長(zhǎng)因子和睫狀神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子，從而促進(jìn)軸突的生長(zhǎng)。最近研究表明，將成年大鼠的雪旺細(xì)胞移植到脊髓損傷部位的蛛網(wǎng)膜下腔間隙，能夠顯著提高大鼠運(yùn)動(dòng)功能，并增加了脊髓損傷中心的軸突密度[24]。但是雪旺細(xì)胞移植也面臨一些困境，例如，雪旺細(xì)胞植入后，由于受到周圍神經(jīng)膠質(zhì)瘢痕的抑制，再生的軸突很難跨過(guò)移植區(qū)域繼續(xù)向外生長(zhǎng)。這個(gè)問(wèn)題也為細(xì)胞移植提供了新的研究方向，例如改變脊髓損傷區(qū)域微環(huán)境，從而更加有利于軸突的生長(zhǎng)。

3.3 骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞

骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞優(yōu)勢(shì)在于可以較容易地從骨髓中獲得，且免疫原性較低，臨床研究比較普遍[25-26]。骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞具有遷移至病變區(qū)域并釋放各種生長(zhǎng)因子能力，以促進(jìn)再生和病變修復(fù)。在生理?xiàng)l件下，骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞起到調(diào)節(jié)造血的作用，但是，這些細(xì)胞在離開原本生長(zhǎng)環(huán)境后，通過(guò)誘導(dǎo)分化，可以產(chǎn)生與神經(jīng)元極為相似的表型。Hofstetter 等[27]在體外成功地將骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞分化為神經(jīng)元樣細(xì)胞，并發(fā)現(xiàn)成年大鼠在脊髓損傷后注射骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞，顯著改善運(yùn)動(dòng)功能。但電生理和免疫組織化學(xué)分析顯示，移植的細(xì)胞缺少功能性的鉀鈉通道。臨床試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，6 例患者在接受了自體骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞移植治療后，4 例患者ASIA 分級(jí)從A 改善為C 級(jí)，1 例患者從A 級(jí)提升至B 級(jí)，且骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞移植不會(huì)增加免疫排斥反應(yīng)的發(fā)生[28-29]。盡管骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞移植取得了一定的療效，但仍需要大樣本的多期臨床試驗(yàn)來(lái)證實(shí)其治療效果和安全性。

3.4 嗅鞘細(xì)胞

嗅鞘細(xì)胞是一種特殊的神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞，主要來(lái)源于嗅神經(jīng)和嗅球[30]。它能夠促進(jìn)軸突生長(zhǎng)，使脫髓鞘的軸突重新髓鞘化。嗅鞘細(xì)胞與雪旺細(xì)胞不同在于，前者能夠在富含星形膠質(zhì)細(xì)胞的環(huán)境中與之共存。在一項(xiàng)研究嗅鞘細(xì)胞治療脊髓損傷大鼠的研究中，觀察到大鼠的皮質(zhì)脊髓束在接受治療1 周后開始生長(zhǎng)，并能夠跨過(guò)損傷區(qū)域延伸至宿主皮質(zhì)脊髓束的尾部[31]。在北京開展的嗅鞘細(xì)胞治療脊髓損傷患者臨床試驗(yàn)，是迄今為止最大樣本的研究。該研究納入了171 名受試者，結(jié)果表明無(wú)論年齡大小，嗅鞘細(xì)胞移植治療能夠顯著改善脊髓損傷患者的功能[32]。但該試驗(yàn)存在納入、排除標(biāo)準(zhǔn)不明確以及嗅鞘細(xì)胞注射部位不同等缺陷。因此，嗅鞘細(xì)胞治療雖然具有一定的應(yīng)用前景，但仍需進(jìn)一步的研究以評(píng)估其安全性和有效性。

4 小結(jié)

近年來(lái)，隨著對(duì)急性脊髓損傷病理機(jī)制的研究，臨床治療取得了一定進(jìn)展。在恢復(fù)脊柱穩(wěn)定性的同時(shí)，如何減輕繼發(fā)性脊髓損傷和提高患者的生存治療仍是研究的難點(diǎn)。對(duì)于手術(shù)方式、手術(shù)時(shí)機(jī)的選擇應(yīng)根據(jù)患者的綜合情況來(lái)考慮，使治療方式更趨向個(gè)體化。目前，大劑量激素沖擊療法仍然受到普遍質(zhì)疑，但在脊髓損傷早期，可適當(dāng)減量以減少并發(fā)癥的發(fā)生。細(xì)胞治療作為脊髓損傷最有應(yīng)用前景的治療方式，如今仍面臨較多問(wèn)題，如移植的細(xì)胞能否存活，軸突再生方向是否正確，能否與宿主的神經(jīng)元建立有效的突觸聯(lián)系。隨著醫(yī)學(xué)技術(shù)發(fā)展，急性脊髓損傷的有效治療終將得到解決。