痰瘀同治抗動(dòng)脈粥樣硬化機(jī)制的研究進(jìn)展

王丹丹 封 銳 師 帥 魏娜敏 胡元會(huì)▲

1.中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院廣安門醫(yī)院心血管科，北京 100053；2.中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院廣安門醫(yī)院南區(qū)內(nèi)一科，北京 100053

動(dòng)脈粥樣硬化（atherosclerosis，AS）是臨床上常見的心腦血管疾病之一[1]，中醫(yī)學(xué)上AS 的表現(xiàn)和臨床特點(diǎn)包含于頭疼、眩暈、脈痹、心悸、胸痹、中風(fēng)等疾病中，以心腦血管病為主，目前AS 也是發(fā)生血管性死亡的主要原因[2]。痰濁瘀血互結(jié)是AS 的主要致病因素，因此，積極開展AS 的基礎(chǔ)研究和臨床防治工作，進(jìn)一步探索其發(fā)生發(fā)展機(jī)制，對(duì)尋求新的AS 防治策略具有深遠(yuǎn)意義。目前，已有較多學(xué)者應(yīng)用動(dòng)物造模方法模擬了AS 痰瘀互結(jié)致病的過(guò)程[3-4]，有大量研究證實(shí)了中醫(yī)藥應(yīng)用痰瘀同治法對(duì)AS 效果顯著，以下依據(jù)不同作用機(jī)制分別進(jìn)行闡述，為AS 的臨床治療和理論研究提供參考。

1 抑制血管平滑肌細(xì)胞（vascular smooth muscle cell，VSMC）的增殖和遷移過(guò)程

VSMC 的增殖和遷移是導(dǎo)致AS 粥樣斑塊形成機(jī)制之一[5]。有研究證明降脂消斑片[6]和化痰祛濁方[7-8]有抗VSMC 遷移的作用，能夠阻止血管中層內(nèi)膜厚度的增加。在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，基于痰瘀同治原則的化濁行血顆粒[9]、瀝水調(diào)脂膠囊[10]均能夠明顯抑制模型動(dòng)物的VSMC 增殖，其過(guò)程可能與c-myc mRNA、p53 mRNA 的表達(dá)有關(guān)。

2 調(diào)節(jié)內(nèi)皮細(xì)胞分泌的一氧化氮（nitric oxide，NO）/內(nèi)皮素（endothelin，ET）平衡系統(tǒng)

內(nèi)皮細(xì)胞具有分泌功能，可以分泌內(nèi)皮依賴松弛成分NO 和收縮成分ET。在NO 與ET 達(dá)到平衡后，內(nèi)皮功能才能維持正常。NO 能保護(hù)內(nèi)皮生理功能，可保證血管張力穩(wěn)定和降低血小板活化程度。當(dāng)平衡失調(diào)時(shí)，內(nèi)皮易受損，可促進(jìn)AS 的進(jìn)展。研究發(fā)現(xiàn)，化痰祛瘀湯[11]能通過(guò)增加AS 家兔血液中NO 濃度改善內(nèi)皮功能，脂心康膠囊[12]也能通過(guò)調(diào)節(jié)AS 患者血清NO/ET 比值來(lái)保護(hù)其內(nèi)皮細(xì)胞。

3 抑制總膽固醇（total cholesterol，TC）、甘油三酯（triglyceride，TG）、低密度脂蛋白膽固醇（low density lipoprotein cholesterol，LDL-C）相關(guān)脂質(zhì)沉積過(guò)程

脂質(zhì)代謝紊亂對(duì)AS 痰瘀互結(jié)證的形成具有重要作用[13-14]，LDL 能夠氧化成氧化LDL 并被巨噬源泡沫細(xì)胞攝取，沉積于內(nèi)膜下，形成AS 斑塊。痰瘀同治可能通過(guò)降低3-羥基-3-甲戊二酸單酰輔酶A 還原酶的活性，促進(jìn)脂質(zhì)清除，最終降低TC 水平。同時(shí)可增強(qiáng)LDL-C 的清除，增加高密度脂蛋白膽固醇的含量，緩解脂代謝紊亂。

在臨床試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，以痰瘀同治為主要治法的通脈降脂口服液[15-16]能夠明顯緩解AS 患者的高脂血癥，使TC、TG、LDL-C 顯著降低，并伴有高密度脂蛋白膽固醇顯著升高。在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中，基于活血化瘀、祛痰通脈的痰瘀同治方可改善AS 模型家兔的TC、LDL-C 指標(biāo)[17]。

4 調(diào)節(jié)AS 的血流黏度、速度及血管搏動(dòng)

血液流變學(xué)能夠反映血管功能狀態(tài)，在血液黏度升高的情況下，血小板、白細(xì)胞會(huì)更容易附著凝集，血管壁受到剪切力，導(dǎo)致內(nèi)皮出現(xiàn)損傷。內(nèi)皮損傷會(huì)加重血液流變學(xué)異常情況。黃侃等[18]使用活血化瘀、祛痰消濁的穩(wěn)消方治療AS 患者，檢測(cè)其全血黏度、血漿黏度等血液流變學(xué)指標(biāo)，發(fā)現(xiàn)痰瘀同治方能使各級(jí)切變率狀態(tài)的血黏度減低，其成分中的活血化瘀藥對(duì)血液黏度改變有一定作用。

5 抑制炎癥反應(yīng)中炎癥因子的表達(dá)

炎癥反應(yīng)是AS 重要的形成機(jī)制之一。在炎癥因子家族里，血清超敏C 反應(yīng)蛋白（hypersensitive C-reactive protein，hs-CRP）能夠預(yù)測(cè)心血管疾病的發(fā)生，其在臨床與實(shí)驗(yàn)研究過(guò)程中都被作為提示炎癥出現(xiàn)的指標(biāo)，痰瘀同治的化痰活血方能通過(guò)降低血hs-CRP 水平抗AS 進(jìn)展[19]。

另外，血清對(duì)氧磷酶-1（paraoxonase-1，PON-1）活性與炎癥反應(yīng)間也存在相關(guān)性[20]。腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）是具有多種生物學(xué)效應(yīng)的炎癥介質(zhì)，能夠參與調(diào)節(jié)AS 形成過(guò)程中的多種機(jī)制[21]。研究證明，痰瘀同治方能通過(guò)減少hs-CRP和白細(xì)胞介素-6（interleukin 6，IL-6）水平，提高PON-1 活性等緩解炎癥反應(yīng)?；奠顫岱絒7]減少了TNF-α、IL-1 含量，通脈降脂口服液[15-16]減少了TNF-α、IL-6 含量，二者均能降低AS 患者的炎癥反應(yīng)程度。核因子κB 能通過(guò)作用于炎癥因子的轉(zhuǎn)錄途徑，介導(dǎo)炎癥的發(fā)展[22]。彭婧嬪等[23]發(fā)現(xiàn)清熱化痰活血方能夠明顯降低AS 模型小鼠核因子κB/p65 的表達(dá)。

6 討論

AS 進(jìn)程較緩慢，可導(dǎo)致血管內(nèi)膜形態(tài)及功能的改變，加速斑塊的形成[24]。當(dāng)斑塊逐漸增大，突入管腔，會(huì)影響組織供血。此外由于各種不穩(wěn)定因素，斑塊易損性逐漸增加。當(dāng)斑塊破裂后，暴露的脂質(zhì)和組織會(huì)激活血小板聚集，從而形成血栓，進(jìn)一步阻塞血流。在中醫(yī)理論認(rèn)為，現(xiàn)代人嗜食肥甘厚味、喜好飲酒等不良生活習(xí)慣損傷脾胃，影響運(yùn)化，年老體衰者臟腑功能衰退，氣血不足，精微不化，易生痰瘀，阻于脈道，日久則形成AS[25]。其中，痰本于津，瘀本于血，津血同源，痰濁阻滯脈道，致血液壅滯而為瘀，痰瘀之間存在著不可分割的內(nèi)在聯(lián)系。在本病初期，辨證當(dāng)以痰濁為主，治療應(yīng)著重消痰；中后期辨證則應(yīng)偏重痰瘀互結(jié)，治療當(dāng)祛痰消瘀并舉。元代朱丹溪早在《丹溪心法》中就提出了“痰瘀同治”的治法，認(rèn)為如果只注重祛痰，則瘀血難以完全清除，若僅化瘀，則痰濁又會(huì)源源不斷地化生，臨證應(yīng)將蕩滌痰濁與活血祛瘀放在同一重要的位置，方能蠲除病邪。因此，痰瘀同治成為了治療AS 的重要理念。

雖然該理論基礎(chǔ)扎實(shí)，但臨床推廣應(yīng)用仍需高質(zhì)量的循證和機(jī)制研究證據(jù)。目前痰瘀同治抗AS 機(jī)制的研究尚存在一些不足，實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的造模過(guò)程中可能存在偏差，證候特點(diǎn)不明確。因此在動(dòng)物造模過(guò)程中，應(yīng)盡量使其與人類證候形成特點(diǎn)一致，確保實(shí)驗(yàn)的準(zhǔn)確性。此外，關(guān)于AS 痰瘀互結(jié)證病理物質(zhì)的研究應(yīng)充分利用代謝組學(xué)等新型的研究方式，進(jìn)行更深入的關(guān)于證候分辨依據(jù)的研究，以輔佐臨床辨證和用藥，爭(zhēng)取做到有據(jù)可依。在AS 的臨床治療中應(yīng)用痰瘀同治法時(shí)應(yīng)準(zhǔn)確辨證，選取安全且有效的中藥，充分發(fā)揮中醫(yī)藥特色。