EGFR-TKIs 在非小細胞肺癌中的耐藥性及耐藥后治療方案的研究進展

張夢茹 曹德東 戈 偉

武漢大學(xué)人民醫(yī)院腫瘤中心，湖北武漢 430060

肺癌是導(dǎo)致癌癥死亡的首要原因，占總體癌癥死亡的18.0%，而非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）是肺癌最常見的病理分型[1]。NSCLC的惡性程度高，預(yù)后差，作為惡性腫瘤研究重點，多年來一直備受關(guān)注，靶向治療在NSCLC 的治療中發(fā)揮著重要作用。通過基因檢測驅(qū)動基因陽性，并針對性采用靶向藥物治療，能顯著改善驅(qū)動基因陽性NSCLC的預(yù)后[2]。其中表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor，EGFR）是NSCLC 最常見的驅(qū)動基因之一。PIONEER 研究[3]顯示，亞裔NSCLC 患者EGFR基因的突變率高達51.4%，更易從靶向治療中獲益。對比傳統(tǒng)的化療，表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑（epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitors，EGFR-TKIs）治療EGFR 突變的晚期NSCLC患者有效率更高，不良反應(yīng)更小，治療后的無進展生存期更長，逐漸成為一線治療的首選[4]。因此研究該基因突變對指導(dǎo)疾病治療有重要意義。

1 EGFR-TKIs 獲得性耐藥機制

引發(fā)EGFR-TKIs 獲得性耐藥的因素復(fù)雜多樣，其中最為常見的是原發(fā)或繼發(fā)T790M 點突變。除此之外，間充質(zhì)上皮細胞轉(zhuǎn)化因子擴增、人類表皮生長因子受體2（human epidermal growth factor receptor 2，HER2）擴增等是導(dǎo)致EGFR-TKIs 獲得性耐藥的重要因素。以下將對此具體展開。

1.1 原發(fā)或繼發(fā)T790M 點突變

T790M 點突變是第一、二代EGFR-TKIs 最為常見的耐藥機制[5]，即EGFR 基因20 號外顯子790 位點蘇氨酸T 被蛋氨酸M 取代后使EGFR 與ATP 口袋中EGFR-TKIs 的結(jié)合力減弱，從而導(dǎo)致EGFR-TKIs 耐藥[6]。針對此類耐藥機制，第三代EGFR-TKIs 奧希替尼應(yīng)運而生。然而奧西替尼也不可避免地發(fā)生了耐藥。而近期一項研究發(fā)現(xiàn)，Let-7c 調(diào)控的上皮-間充質(zhì)轉(zhuǎn)化導(dǎo)致EGFR T790M 突變的NSCLC 細胞對奧希替尼耐藥[7]，提示原發(fā)或繼發(fā)T790M 點突變在第三代EGFR-TKIs 奧希替尼耐藥中也發(fā)揮了作用。由此可見，T790M 點突變不僅是第一、二代EGFR-TKIs 最為常見的耐藥機制，同時也在第三代EGFR-TKIs 奧希替尼的耐藥中發(fā)揮了作用。

1.2 間充質(zhì)上皮細胞轉(zhuǎn)化因子擴增

間充質(zhì)上皮細胞轉(zhuǎn)化因子擴增通過驅(qū)動ErbB3（HER3）依賴的PI3K 激活引起EGFR 突變的晚期NSCLC 細胞系對吉非替尼產(chǎn)生耐藥性[8]，而Le 等[9]在42 例奧希替尼耐藥的患者中檢測到5 例間充質(zhì)上皮細胞轉(zhuǎn)化因子擴增（14%），僅次于EGFR C797 和L792 突變（26%），由此提出間充質(zhì)上皮細胞轉(zhuǎn)化因子擴增也是導(dǎo)致奧希替尼耐藥的機制之一。此發(fā)現(xiàn)為奧西替尼耐藥機制的研究提供了新思路。

1.3 HER2 擴增

HER2 的外顯子20 的插入突變中，以結(jié)構(gòu)框架中776 位點插入YVMA 為主，而表達HER2 YVMA 的癌細胞對厄洛替尼和吉非替尼均表現(xiàn)出耐藥[10]。2018 年一項體外試驗發(fā)現(xiàn)，常見的HER2 突變體對11 種EGFR/HER2-TKIs 產(chǎn)生了不同的敏感性，分子動力學(xué)模擬顯示，突變體藥物結(jié)合口袋體積減少，對于酪氨酸激酶抑制劑的親和力則顯著降低[11]。這對于與HER2 突變有關(guān)的EGFR-TKIs 耐藥研究具有一定的參考價值。

1.4 PI3K/AKT 信號通路的激活

PI3K/AKT 信號通路貫穿于NSCLC 的發(fā)生、發(fā)展過程，通過上調(diào)腺苷酸轉(zhuǎn)移酶、AXL 激酶、PAKs 等的水平，可以直接或間接激活PI3K/AKT 信號通路，從而介導(dǎo)EGFR-TKIs 繼發(fā)性耐藥[12]。此外有研究發(fā)現(xiàn)，在NSCLC 吉非替尼耐藥機制中ABCG2 具有重要作用，通過調(diào)節(jié)PI3K/AKT 信號通路能夠逆轉(zhuǎn)ABCG2 介導(dǎo)的NSCLC 靶向耐藥[13]。這或許能為解決EGFR-TKIs耐藥性問題提供新思路。

2 EGFR-TKIs 獲得性耐藥后后續(xù)治療

靶向治療在NSCLC 患者的治療中具有相當重要的作用，而EGFR-TKIs 獲得性耐藥后的后續(xù)治療方案一直是熱門研究課題。以下將對EGFR-TKIs 獲得性耐藥后后續(xù)治療方案的最新研究進展進行闡述。

2.1 多次低劑量治療

Fernandes Neto 等[14]報道了一種多次低劑量治療模型在EGFR 突變型NSCLC 中的試驗，證實當使用3D（RAF+ERK+MEK）或4D（EGFR+ERK+MEK+RAF）抑制劑組合時，僅20%的單個有效藥物劑量，MAPK信號的傳導(dǎo)和增殖就被完全阻斷，且經(jīng)多次低劑量模式治療的EGFR 突變型NSCLC 細胞不會產(chǎn)生耐藥性，證明了使用小劑量的多種藥物預(yù)防和治療NSCLC細胞對EGFR-TKIs 耐藥的有效性。多次低劑量治療模型不失為EGFR-TKIs 耐藥后繼續(xù)治療的一個方向。

2.2 聯(lián)合治療

2.2.1 聯(lián)合化療 培美曲塞是臨床上常用的EGFRTKIs 獲得性耐藥后聯(lián)合化療藥物。多項研究證實，對EGFR-TKIs 耐藥后的晚期NSCLC 患者，培美曲塞聯(lián)合EGFR-TKIs 臨床療效確切，明顯提高患者客觀緩解率及延長中位無進展生存時間，且安全性較高[15-17]。由此可見，EGFR-TKIs 耐藥后聯(lián)合培美曲塞具有肯定的獲益。

2.2.2 聯(lián)合放療 放射治療可破壞腫瘤細胞的脫氧核糖核酸（deoxyribonucleic acid，DNA），使細胞無法正常分裂，引起腫瘤細胞損傷或分裂失敗，從而起到治療腫瘤的作用[18]。早有研究發(fā)現(xiàn)，連續(xù)低分割照射后，PI3K/AKT 信號通路基因、調(diào)控腫瘤細胞周期、DNA修復(fù)和核苷酸代謝相關(guān)的基因等均同步發(fā)生了變化。EGFR 激活PI3K/AKT 信號傳導(dǎo)通路，促進細胞的生長和生存信號的傳遞[19-20]。目前有關(guān)EGFR-TKIs 耐藥后聯(lián)合放療的研究相對較少，但這無疑具有一定研究價值。

2.2.3 聯(lián)合免疫檢查點抑制劑（immune checkpoint inhibitors，ICIs）腫瘤的免疫逃逸是腫瘤的特征性改變，針對腫瘤免疫逃逸機制的免疫療法被認為是惡性腫瘤最有前景的治療方法，其中ICIs 以其顯著的臨床療效而備受關(guān)注[21-23]。有研究報道，EGFRTKIs 使用前后細胞程式死亡-配體1 的變化情況，顯示28%的患者在對EGFR-TKIs 耐藥后程式死亡-配體1 表達水平發(fā)生了動態(tài)改變[24]，這可能是一些患者EGFR-TKIs 耐藥后二線應(yīng)用免疫治療效果較好的原因，提示耐藥后人群可以嘗試免疫治療。近期有學(xué)者發(fā)現(xiàn)，ICIs 單藥治療EGFR-TKIs 耐藥晚期NSCLC 患者的效果較差，而ICIs 聯(lián)合化療/聯(lián)合化療+抗血管生成治療/聯(lián)合抗血管生成治療/聯(lián)合放療能顯著提高療效，改善患者的預(yù)后[25]。近年來，ICIs 已成為NSCLC 綜合治療的熱門課題，將之應(yīng)用于EGFR-TKIs 耐藥后的繼續(xù)治療，將使EGFR-TKIs 耐藥的研究進入新的階段。

2.2.4 聯(lián)合貝伐珠單抗 既往研究證實，貝伐珠單抗聯(lián)合第一代EGFR-TKIs 一線治療晚期EGFR 突變陽性NSCLC 能顯著改善NSCLC 患者的客觀緩解率、疾病控制率及無進展生存期[26]。而近期有多項研究發(fā)現(xiàn)，第一、二代EGFR-TKIs，如阿法替尼、埃克替尼等，與貝伐珠單抗聯(lián)合治療克服奧希替尼耐藥性并延長患者生存期[27-30]。更多的EGFR-TKIs 耐藥后聯(lián)合治療方案有待研究。

3 小結(jié)與展望

對于有藥物敏感突變的優(yōu)勢人群，靶向治療顯示出的效果明顯優(yōu)于化療，然而耐藥性的出現(xiàn)不可避免，這是EGFR 突變型NSCLC 患者治療的主要障礙。以EGFR-TKIs 耐藥機制為切入點，從而研制出新的治療藥物或治療方式，是相關(guān)研究的重中之重。尋找更多潛在靶點及EGFR-TKIs 耐藥機制的深入研究，克服NSCLC 患者對EGFR-TKIs 的耐藥性，從而提高靶向治療臨床效果、患者生活質(zhì)量，延長生存期限，對NSCLC 研究具有至關(guān)重要的意義。期待未來有更多科學(xué)研究為臨床治療提供依據(jù)，為肺癌精準化醫(yī)療添磚加瓦。