食欲素受體拮抗劑用于治療酒精依賴的研究進展＊

郭磊，李發(fā)平，胡阿倩，傅瀟雅，向小軍

（中南大學湘雅二醫(yī)院精神衛(wèi)生研究所，長沙 410011）

1 酒精依賴的治療現(xiàn)狀

酒精作為全球范圍內(nèi)使用最為廣泛的成癮性物質(zhì)，不僅給人類健康帶來巨大危害，也是造成全球疾病負擔的重要原因，尋找一種可以降低酒依賴患病率和復發(fā)率的藥物迫在眉睫。目前國內(nèi)外用于治療酒精依賴的藥物種類繁多，包括苯二氮類藥物、戒酒硫、阿坎酸、納曲酮和托吡酯等，盡管這些藥物在臨床上取得了一定療效，但僅有戒酒硫、阿坎酸、納曲酮被美國食品藥物監(jiān)督管理局（United States Food and Drug Administration, FDA）批準用于治療酒精使用障礙[1]，而這些藥物在我國均未正式獲得國家食品藥品監(jiān)督管理局批準。

2 食欲素及其受體的發(fā)現(xiàn)與功能

1998 年，Sakurai 等人在下丘腦發(fā)現(xiàn)兩種可以促進攝食行為的神經(jīng)肽，并將其命名為食欲素A（Orexin-A）和食欲素B（Orexin-B），前者是含33 個氨基酸的多肽，后者是含28 個氨基酸的線性肽[4-5]。兩者分解自同一蛋白前體，通過兩種G 蛋白偶聯(lián)受體（G protein-coupled receptors, GPCRs），即食欲素1 受體（OX1R）和食欲素2 受體（OX2R），發(fā)揮作用[4-5]。食欲素神經(jīng)元在下丘腦特異性表達，接收來自調(diào)節(jié)情緒、晝夜節(jié)律和自主節(jié)律等相關腦區(qū)的信號傳入。食欲素受體則在整個中樞神經(jīng)系統(tǒng)廣泛分布，OX1R 在前額葉皮質(zhì)和藍斑核（locus coeruleus, LC）中表達較高，OX2R 在伏隔核（nucleus accumbens, NAc）和特定的下丘腦區(qū)域表達較高，而中腦腹側(cè)被蓋區(qū)（ventral tegmental area, VTA）則對兩種受體表達相近[4，6-7]。但兩種受體對食欲素的親和力不盡相同，OX1R 對食欲素A 的親和力遠高于食欲素B （約30～100 倍），而OX2R 對食欲素A、B 的親和力相當[4]。食欲素受體的不同分布及對食欲素的不同親和力，為食欲素參與機體多種生理調(diào)節(jié)提供了結(jié)構(gòu)基礎。

食欲素最初因能促進動物攝食而命名，向大鼠側(cè)腦室注入食欲素A 可劑量依賴性的刺激大鼠進食，而食欲素缺乏的動物則表現(xiàn)為活動減少、體重增加。食欲素在維持睡眠—覺醒中也發(fā)揮著重要作用，食欲素基因敲除的小鼠存在嚴重的嗜睡現(xiàn)象，可導致發(fā)作性睡?。╪arcolepsy）[8]。有趣的是，長期使用興奮活性物質(zhì)（如安非他明）治療嗜睡癥的患者卻很少出現(xiàn)物質(zhì)濫用的情況[9]，隨后研究發(fā)現(xiàn)有物質(zhì)濫用史的動物和人腦中的食欲素神經(jīng)元數(shù)量表達明顯增多[10-11]，這又揭示出食欲素在物質(zhì)獎賞中的重要作用。隨著研究進一步的深入，人們發(fā)現(xiàn)食欲素也可調(diào)節(jié)應激反應和情緒行為[12]。近年來還有報道指出，食欲素在心腦血管疾病、自身免疫性疾病、腫瘤相關疾病的發(fā)生發(fā)展中也發(fā)揮著重要 作用。

3 食欲素及其受體在酒精依賴中的作用

酒精成癮是一個復雜的過程，酒精可激活中腦腹側(cè)被蓋區(qū)的多巴胺獎賞系統(tǒng)，增加伏隔核突觸間隙的多巴胺（dopamine, DA）水平，提高獎賞效能。長期的酒精攝入則會使神經(jīng)系統(tǒng)產(chǎn)生適應性改變，進一步改變動機和行為，導致依賴發(fā)生。近年來研究發(fā)現(xiàn)食欲素也可增加中腦邊緣系統(tǒng)“獎賞通路”的多巴胺水平，使機體產(chǎn)生欣快感和獎賞效應[13]，并進一步提高藥物誘導的突觸可塑性，在成癮過程中發(fā)揮重要作用[14-15]?，F(xiàn)已有大量研究證實，食欲素參與包括酒精在內(nèi)的可卡因、嗎啡、甲基苯丙胺等多種物質(zhì)的成癮過程[12]。

食欲素與酒精依賴的研究目前主要基于大量的動物實驗，Lawernc 等人率先發(fā)現(xiàn)慢性酒精的攝入可增加食欲素受體的表達，而OX1R 拮抗劑可在不改變水攝入的情況下減少酒精的攝入[13]。在酒精復飲方面，OX1R拮抗劑SB-334867 可完全消除由嗅覺線索誘導的酒精復飲[13]，OX2R 拮抗劑JNJ-10397049 則可阻斷已消退的酒精CPP 行為重建[16]。盡管目前關于食欲素和酒精依賴的臨床研究較少，但有研究發(fā)現(xiàn)酒依賴患者戒斷早期血漿食欲素A 濃度升高，且升高程度與戒斷反應呈正相關[17-18]。以上結(jié)果均表明食欲素及其受體在酒依賴形成與復發(fā)中發(fā)揮了重要作用，食欲素受體拮抗劑也被證明可以減少酒依賴的形成。

4 食欲素受體拮抗劑的研究進展

自1998 年食欲素系統(tǒng)被發(fā)現(xiàn)以來，針對食欲素受體拮抗劑的藥物研發(fā)就一直受到廣泛關注，但目前仍主要針對睡眠改善。葛蘭素史克（GlaxoSmithKline, GSK）公司在2001 年率先研制出首個選擇性OX1R 拮抗劑SB-334867，它對OX1R 的選擇性約是OX2R 的50 倍，可以有效改善快速眼動（REM）睡眠[19-20]。隨后GSK 公司又相繼研發(fā)出同屬雜環(huán)脲類的SB-408124、 SB-410220 以及SB-674042[21]，雖然它們的口服利用度較前提高，但卻難以通過血腦屏障。相比之下，艾可泰?。ˋctelion）公司研發(fā)的OX1R 拮抗劑ACT-335827，該拮抗劑的口服生物利用度更高，且更容易透過血腦屏障[22]。研發(fā)初期研究者們發(fā)現(xiàn)OX2R 在維持睡眠覺醒平衡中發(fā)揮更重要的作用，因而對OX2R 的研發(fā)熱度也更高。自2003 年日本Banyu 公司研發(fā)出第一個選擇性OX2R 拮抗劑后，目前經(jīng)臨床試驗確認能促進和維持睡眠的OX2R 拮抗劑有EMPA、TCS-OX2-29、 JNJ-10397049、MK-3698、Seltorexant 以及MK-1064 等[23]，其中Seltorexant 在治療失眠的Ⅱ期臨床試驗中可以延長患者睡眠總時間、縮短睡眠潛伏期，且安全性良好，已成為失眠治療的臨床備用藥[24]。而研究者們發(fā)現(xiàn)同時抑制兩個食欲素受體可以更有效地促進睡眠[25]，目前處于臨床研究階段的雙重OXR 拮抗劑就有Suvorexant、SB-649868、MK-6096/Filorexant、Lemborexant/ E-2006、Almoreant 和Daridorexant/ACT-541468 等，其中Suvorexant[26]和Lemborexant[27]已分別于2014 年和2019 年被FDA 批準上市，用于治療成人失眠。

5 食欲素受體拮抗劑治療酒精依賴的研究進展

酒依賴表現(xiàn)為對酒精的渴求、不受控的過度飲酒，以及戒酒后出現(xiàn)明顯的戒斷癥狀如軀體不適、焦慮、抑郁、失眠等?，F(xiàn)已證實食欲素參與了酒依賴的發(fā)生發(fā)展，食欲素也被視為阻斷酒依賴形成的潛在靶點。目前OXR 拮抗劑已用于治療成人失眠，這將有助于改善酒依賴戒斷期間的失眠癥狀。而應激作為誘發(fā)酒精復飲的關鍵因素，OXR 拮抗劑可能對此同樣有阻斷效應[28]。此外，食欲素受體在大腦分布廣泛，OXR 拮抗劑對酒依賴相伴隨的精神癥狀如焦慮、抑郁等也可能起到改善作用[29]。目前美國國家藥物物質(zhì)研究所（NIDA）也已將OXR 拮抗劑列為開發(fā)新型抗成癮藥物的“最高優(yōu)先級”[30]，并有望用于臨床。

5.1 食欲素1 受體拮抗劑

到目前為止，關于OXR 拮抗劑治療酒依賴的研究主要集中在減少實驗動物對酒精的渴求和預防復發(fā)。SB-334867 作為最常使用的OX1R 拮抗劑，其在酒依賴動物模型中減少酒精攝入的作用已被多項研究證 實[13，31-32]，且它基本上不會減弱蔗糖和水等自然獎賞的動機[33]。低劑量的SB-334867 可以顯著減弱小鼠的強迫性飲酒，提示了OX1R 拮抗劑治療酒依賴患者強迫性飲酒的可能[34]。雖然SB-334867 對OX1R 的選擇性約為OX2R 的50 倍，但高劑量下對OX2R 也有抑制作用[20]。這種“脫靶效應”的作用效果目前仍有待進一步研究，但對高動機行為的選擇性作用表明OX1R拮抗劑可以通過降低對成癮物質(zhì)的渴求，從而為酒依賴等成癮行為提供有效干預。

5.2 食欲素2 受體拮抗劑

隨著對食欲素系統(tǒng)的進一步研究，OX2R 拮抗劑用在酒依賴的相關研究也逐漸增多。TCS-OX2-29 對小鼠的酒精攝入[35]、自我給藥[36]及應激誘導的酒精復 飲[28]均有抑制作用，JNJ-10397049 則可以弱化小鼠酒精CPP 效應，阻斷已消退的酒精CPP 行為重建[16]。臨床試驗則發(fā)現(xiàn)Seltorexant/JNJ-42847922[37-38]可改善抑郁癥患者的抑郁情緒，提高睡眠質(zhì)量。目前關于OX2R在酒精等物質(zhì)成癮中的作用尚未開展臨床研究，但OX2R 參與睡眠調(diào)節(jié)、改善情緒的作用或許有望改善酒依賴患者的戒斷癥狀。

5.3 雙重食欲素受體拮抗劑

早期臨床研究證實了Suvorexant 在不同劑量（20 mg、40 mg）下對失眠患者睡眠的改善，且兩種劑量均表現(xiàn)出良好的耐受性，停藥后也未出現(xiàn)反彈性失眠和戒斷反應[39-40]。一項臨床隨機交叉試驗顯示，與唑吡坦相比Suvorexant 的濫用相關不良事件發(fā)生率較低[41]。Almorexant 和Lemborexant 用于治療睡眠障礙的臨床研究表明，兩者在減少睡眠潛伏期和維持夜間睡眠上均有效，且對患者具有良好的耐受性[42-43]。此外，研究發(fā)現(xiàn)健康受試者口服Almorexant 時并不會增強酒精對人體的損傷[44]，且相較于苯二氮類藥物，Almorexant對受試者造成的認知功能的損傷更小[45]，這或許也將成為OXR 拮抗劑的治療優(yōu)勢。這些結(jié)果也讓我們期待雙重OXR 拮抗劑在酒精戒斷期也可以發(fā)揮良好的睡眠促進作用，有效改善酒依賴患者的睡眠結(jié)構(gòu)、減輕戒斷癥狀。

但雙重OXR 拮抗劑的使用安全性仍需進一步探究，一項臨床試驗就不推薦在使用Suvorexan 時飲酒，因為這種組合可能會降低使用者的警覺性并減弱日間工作記憶[46]。最近Suchting 等人率先將Suvorexant 用于可卡因依賴的臨床治療，這也是Suvorexan 首次用于成癮相關的臨床研究，其結(jié)果表明相較于健康對照組，Suvorexant 可改善可卡因依賴患者的睡眠、減少急性應激的生理反應并降低患者對可卡因的渴求[47]。值得期待的是，Campbell 等人已計劃進行Suvorexan 酒依賴與失眠共病治療的臨床實驗[48]，相信屆時會給我們帶來更有價值的發(fā)現(xiàn)。

6 小結(jié)

盡管OXR 拮抗劑最初的研發(fā)主要針對失眠患者，但大量關于酒依賴的動物研究顯示OXR 拮抗劑對酒精的攝入、復飲以及戒斷癥狀均有一定的改善，只是臨床研究的匱乏讓我們難以確定其臨床效果。至于哪種OXR 拮抗劑是酒依賴患者更理想的選擇，以及OXR 拮抗劑與其他現(xiàn)有治療藥物的合用會產(chǎn)生何種效應都是未知的答案。此外，盡管食欲素對飲酒的動機行為存在高度選擇性，但其在機體多項生理活動中也發(fā)揮著重要作用，OXR 受體拮抗劑的使用是同時發(fā)揮減少渴求、調(diào)節(jié)情緒、改善睡眠等多重作用，還是破壞自然生理過程并產(chǎn)生不良反應，這仍值得我們思考。但若能更好地理解食欲素在酒依賴過程中的作用機理，將有助于我們提供出一個無副作用且更有效的治療策略。但無論如何，OXR 拮抗劑在酒依賴治療方面存在巨大的臨床價值。