肺康復(fù)在慢性阻塞性肺疾病急性加重中的研究進展

陳云蘭 王永紅

1.河北工程大學(xué)臨床醫(yī)學(xué)院，河北邯鄲 056004；2.邯鄲市中心醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科，河北邯鄲 056001

近幾十年來，隨著人口老齡化和部分地區(qū)環(huán)境污染加重，慢性阻塞性肺疾病（COPD）的發(fā)病率、病死率和致殘率呈明顯上升趨勢，造成嚴(yán)重的經(jīng)濟負擔(dān)和社會負擔(dān)，據(jù)WHO 預(yù)測2020年COPD 將成為全球第三大死亡原因[1]。在我國，成人整體的COPD患病率為8.6%，40歲以上則高達13.7%，COPD 的患病人數(shù)也近1億人[2]。而慢性阻塞性肺疾病急性加重（AECOPD）是指COPD患者的呼吸系統(tǒng)癥狀急性惡化，導(dǎo)致額外的治療[3]。COPD患者最常見的住院原因之一是病情急性加重，這個原因在患者總醫(yī)療成本中也占很大一部分[4]。需要住院治療的急性加重與體力活動水平、各系統(tǒng)功能和健康相關(guān)的生活質(zhì)量顯著下降相關(guān)[5]。COPD患者急性加重住院后2年內(nèi)的死亡率可達31.0%（18.8%～45.4%）[6]。對醫(yī)療系統(tǒng)來說，COPD 急性加重費用昂貴，而對患者而言，又與住院率、預(yù)后不良等關(guān)系密切。對于如此高的醫(yī)療成本及患者的不良預(yù)后，AECOPD 治療管理中的早期肺康復(fù)再一次引起有關(guān)人員的關(guān)注。本文就肺康復(fù)在AECOPD 中的研究進展作一綜述。

1 肺康復(fù)概念及國內(nèi)外發(fā)展

1.1 國外肺康復(fù)發(fā)展

2013年美國胸科學(xué)會（ATS）和歐洲呼吸學(xué)會（ERS）對肺康復(fù)定義進行修訂：肺康復(fù)是為提高患者的生理和心理狀態(tài)，促進患者長期堅持增進健康的行為，以循證醫(yī)學(xué)為基礎(chǔ)，在對患者進行全面評估的基礎(chǔ)上，實施個體化治療的一種綜合干預(yù)措施，其中包括但不僅限于運動、教育和行為改變[7]。但其實早在20 世紀(jì)四五十年代，美國國立生物技術(shù)信息中心（NCBI）數(shù)據(jù)庫中就有關(guān)于日本結(jié)核患者的物理訓(xùn)練研究，由于當(dāng)時醫(yī)療衛(wèi)生服務(wù)系統(tǒng)的不健全，其發(fā)展非常緩慢，并且并沒有形成現(xiàn)代肺康復(fù)的概念。1944～1974年的早期階段，在NCBI 數(shù)據(jù)庫中有關(guān)肺康復(fù)的文獻主要圍繞單純物理鍛煉與呼吸系統(tǒng)疾病康復(fù)的相關(guān)性展開探索，系統(tǒng)的綜合性肺康復(fù)有關(guān)研究內(nèi)容很少。而從1974年至20 世紀(jì)90年代，圍繞運動訓(xùn)練為基礎(chǔ)的“現(xiàn)代”肺康復(fù)才逐漸開始被人們接受，有關(guān)研究也開始增多[8-9]。尤其是1985年美國心肺康復(fù)協(xié)會的成立及Goldstein 和Ries 分別在1994年和1995年發(fā)表的“呼吸康復(fù)的隨機對照試驗”“肺康復(fù)對COPD患者生理和心理的影響”的里程碑式研究之后[9]，肺康復(fù)得到進一步發(fā)展。20 世紀(jì)90年代之后，關(guān)于肺康復(fù)的研究發(fā)展迅速，尤其在2000年后，不斷增多的研究人員開始關(guān)注肺康復(fù)項目的普及、推廣及后續(xù)效果研究[8]。此階段，不僅肺康復(fù)的臨床效果得到充分體現(xiàn)，其所帶來的醫(yī)療資源成本的降低也得到證實。如：Bowen 等[10]發(fā)表的關(guān)于COPD患者肺康復(fù)后功能狀態(tài)、生存質(zhì)量情況的文章；Griffiths 等[11]2000年發(fā)表在《柳葉刀》中的一項隨機對照研究中指出肺康復(fù)干預(yù)的有效性，且在肺康復(fù)的1年內(nèi)，昂貴的醫(yī)療資源利用率顯著降低。2013年ATS 和ERS 對肺康復(fù)概念進行修訂，而Cochrane 數(shù)據(jù)庫中從20 世紀(jì)90年代以來到2015年的系統(tǒng)回顧與分析為肺康復(fù)的概念提供一致的支持[12]。從1944年到當(dāng)今，肺康復(fù)概念逐步清晰，關(guān)于肺康復(fù)的探索研究也走向穩(wěn)步發(fā)展。

1.2 國內(nèi)肺康復(fù)發(fā)展

目前，雖然國際上肺康復(fù)發(fā)展時間較長，但在我國直到近十年來，肺康復(fù)才引起人們的關(guān)注。在中國知網(wǎng)數(shù)據(jù)庫中，以“肺康復(fù)”為檢索詞，可以看到雖然最早關(guān)于肺康復(fù)的研究文獻是在1985年，但直到近十年來，有關(guān)研究才逐漸進行，研究文獻也不斷增加。僅2019年一年有關(guān)的中文文獻就達到500多篇，而此前1985～2010年的總文獻數(shù)還達不到此數(shù)量[8]。而且近年來關(guān)于肺康復(fù)的研究內(nèi)容也不斷豐富：從院內(nèi)肺康復(fù)到社區(qū)-居家肺康復(fù)、從運動訓(xùn)練到加入新的康復(fù)訓(xùn)練模式，如融入我國傳統(tǒng)的中醫(yī)療法針灸、推拿、太極拳、八段錦等或加入新的物理療法如神經(jīng)肌肉電刺激等，從COPD 肺康復(fù)到有關(guān)呼吸循環(huán)系統(tǒng)的多種疾病的康復(fù)等[13-17]?？梢姡m然在我國關(guān)于肺康復(fù)的研究實踐開始較晚，但是近十年來已經(jīng)引起業(yè)內(nèi)人士的廣泛關(guān)注，而且近年來發(fā)展極為迅速。

2 AECOPD 與肺康復(fù)

雖然關(guān)于肺康復(fù)的應(yīng)用范圍越來越廣泛，但相當(dāng)一部分研究還是集中在COPD 中。肺康復(fù)已然成為COPD患者后續(xù)管理中最佳的一部分[7]，目前已有大量證據(jù)證實其在COPD穩(wěn)定期的效益。而急性加重帶來的活動量減少[18]可能意味著進一步去功能化和增加再入院風(fēng)險。因此，急性加重期早期開始肺康復(fù)訓(xùn)練可能會因提高患者活動量從而改善各系統(tǒng)功能，提高生活質(zhì)量。但對于AECOPD患者而言，似乎仍沒有較理想的早期康復(fù)訓(xùn)練模式，長期獲益的研究信息仍需要補充。ATS/ERS 在2017年的《慢性阻塞性肺疾病急性加重期管理指南》中關(guān)于不建議住院期間開始肺康復(fù)的意見更是引起了研究人員們的熱議。隨后包括Spruit 等[19]在內(nèi)的二十幾位專家對指南中的推薦提出了質(zhì)疑，認為這一意見不僅使肺康復(fù)的發(fā)展受到阻礙，還使其倒退了15年。

2.1 AECOPD患者早期肺康復(fù)訓(xùn)練的相關(guān)研究

Torres-Sánchez 等[20]在2017年發(fā)表的的一篇包括16項研究（n=1648）的系統(tǒng)綜述中指出AECOPD住院期間開展的以運動訓(xùn)練為主的多種訓(xùn)練模式物理干預(yù)非常有益，可以明顯改善呼吸困難癥狀、功能狀態(tài)、步行距離、肌肉力量及生活質(zhì)量等。Matsui 等[21]利用日本國家住院患者數(shù)據(jù)庫分析的一項關(guān)于AECOPD 早期肺康復(fù)的隊列研究中表明，早期（入院48 h內(nèi)開始）肺康復(fù)（n=4113）較延遲（入院48 h后開始）肺康復(fù)（n=8459）患者住院時間更短，且90 d 再住院率降低。Ryrs等[22]發(fā)表的一篇包括13項隨機試驗的系統(tǒng)回顧和Meta分析中，COPD 急性加重后早期監(jiān)督的肺康復(fù)訓(xùn)練可降低住院后死亡率（4項試驗，319例，RR=0.58，95%CI：0.35～0.98），縮短住院時間（1項試驗，180例，95%CI：-6.85～-1.69），減少再入院（6項試驗，319例，RR=0.47，95%CI：0.29～0.75），對6 min 步行距離和生活質(zhì)量也有改善。

2.2 AECOPD患者早期肺康復(fù)訓(xùn)練的不同臨床效果

發(fā)表于《英國醫(yī)學(xué)雜志》中的一篇關(guān)于以慢性呼吸系統(tǒng)疾病惡化住院期間早期肺康復(fù)的隨機對照試驗研究中[23]，389例參與者，320例（82%）被診斷為COPD，且COPD 亞組的結(jié)果與整個隊列的結(jié)果幾乎相同，第2年的再次入院率中干預(yù)組為62%，而對照組為58%。出院1年后，兩組患者的身體機能和健康狀況也無顯著差異。干預(yù)組死亡率在1年后上升（OR=1.74，95%CI：1.05～2.88，P=0.03）。結(jié)果表明，漸進的運動康復(fù)不應(yīng)該在急性疾病的早期階段開始。盡管該試驗的干預(yù)組是在較早的介入時機即患者住院48 h 內(nèi)開始的，但其出院后是在電話咨詢的支持下，接受無人監(jiān)督的以家庭為基礎(chǔ)的方案。而主要觀察指標(biāo)又是在1年后。因此，一方面早期康復(fù)組后期的康復(fù)訓(xùn)練質(zhì)量不能完全保證；另一方面一些觀察指標(biāo)在前期可能會有不同的結(jié)果。如早期康復(fù)組在6 周時耐力穿梭步行測試的測量值顯著高于對照組，該作者也分析結(jié)果表示，造成這種結(jié)果的原因也不排除干預(yù)導(dǎo)致了健康行為的改變，這種改變可能會在隨訪后期影響參與者對發(fā)生急性疾病的態(tài)度，如拖延就醫(yī)的情況。

值得注意的是，雖然有關(guān)研究[20]是在住院期間開始的早期肺康復(fù)，但是以胸部物理治療、呼吸技術(shù)、電刺激等多種物理模式開展的，有可能減少了主動運動訓(xùn)練的參與度，而且其臨床效果的益處也可能涉及多方面。而Matsui 等[21]的研究中早期肺康復(fù)與出院時的日常生活活動能力評分也無顯著相關(guān)。Ryrs等[22]這項分析中對于患者長期死亡率無明顯統(tǒng)計學(xué)差異，并且一些隨機試驗在隨機和盲法方面存在不明確的偏倚風(fēng)險，因此研究中的一些結(jié)論也缺乏說服力。

3 急性期骨骼肌功能障礙與肺康復(fù)

3.1 AECOPD患者骨骼肌功能障礙發(fā)病機制

AECOPD患者的肌肉功能障可能與廢用性萎縮、能量失衡、局部或全身炎癥、缺氧或高碳酸血癥、電解質(zhì)紊亂、糖皮質(zhì)激素的使用等多種因素有關(guān)，造成結(jié)構(gòu)和代謝改變。如骨骼肌肌肉質(zhì)量喪失、纖維類型分布改變、氧化能力降低和線粒體功能障礙。但其中因活動減少或其他原因造成的肌肉廢用性萎縮可能是其主要原因，其過程主要通過蛋白質(zhì)合成減少而分解代謝增加導(dǎo)致[24-27]。COPD 急性加重期間，通常不會出現(xiàn)新的癥狀，但卻表現(xiàn)為原來的癥狀（呼吸困難、咳痰或膿痰、咳嗽或喘息）加重[3]，這些癥狀的變化對患者的運動能力和體育活動有深遠的影響。有研究表明，僅中度急性加重的COPD患者在第3 天的6 min 步行距離由穩(wěn)定期的422 m 下降到373 m，疲勞感覺程度增加，能量消耗的時間也有明顯變化。還有大多數(shù)患者1 d 內(nèi)行走時間不超過10 min，而且對活動的影響可持續(xù)到出院后很長時間[28-29]。有研究也表明，AECOPD患者住院期間的上肢肌肉力量和耐力都會減少，而且肌肉障礙在下肢可能會更明顯[30-31]。

3.2 肺康復(fù)訓(xùn)練對骨骼肌功能障礙的作用機制

對于骨骼肌功能障礙的治療目前主要有肺康復(fù)、神經(jīng)肌肉電刺激和營養(yǎng)支持等，近年來一些新興藥物，如雄激素、肌肉生長抑素抑制劑、生長激素類似物和生長激素受體激動劑也受到人們的關(guān)注[24]。相對于其他治療方法，肺康復(fù)作為一種包括運動訓(xùn)練的綜合干預(yù)措施，其運動訓(xùn)練可以是全身性的，也可以是針對四肢肌肉或軀干肌。相關(guān)研究顯示，抗阻訓(xùn)練和耐力訓(xùn)練可以增加肌肉超氧化物歧化酶2（SOD2）含量，從而使引起肌肉抗氧化能力上調(diào)[32]。另外，訓(xùn)練可能會使蛋白質(zhì)合成能力及其刺激信號增強。近期的一項聚類分析研究表明，COPD患者肺康復(fù)訓(xùn)練后不僅6 min步行距離和心肺運動試驗的峰值負荷有所提高，而且股外側(cè)骨骼肌分子分析中一些信號通路中的與肌肉細胞生成有關(guān)的mRNA 和蛋白質(zhì)表達增加，同時某些氧化磷酸化及有絲分裂相關(guān)蛋白表達也會增強[33]。

4 小結(jié)

總的來說，近年來肺康復(fù)的概念已經(jīng)逐步清晰，并深入人心，運用范圍也涉及呼吸循環(huán)系統(tǒng)的多種疾病。其發(fā)展在我國也極為迅速，在運動、教育、營養(yǎng)干預(yù)、神經(jīng)肌肉電刺激等綜合治療的基礎(chǔ)上加入我國傳統(tǒng)的中醫(yī)療法。穩(wěn)定期COPD患者的康復(fù)訓(xùn)練已經(jīng)毋庸置疑，而急性加重期的一些研究中卻有些差異。雖然不同試驗的結(jié)果爭議較大，尤其對于遠期效果的觀察，如再住院率、急性加重次數(shù)、長期死亡率等，但AECOPD患者骨骼肌功能障礙的理論基礎(chǔ)和康復(fù)訓(xùn)練對其作用機制卻強調(diào)運動訓(xùn)練的基石地位，因此以運動為基礎(chǔ)的肺康復(fù)在AECOPD 中的應(yīng)用不可阻擋。不過臨床效果仍然需要前瞻性的或多中心大樣本試驗的證實。此外，早期肺康復(fù)干預(yù)措施如介入時機、周期、模式等及后續(xù)管理方法雖沒有統(tǒng)一定論，但其提供的方式應(yīng)該結(jié)合當(dāng)?shù)氐膫鹘y(tǒng)和條件而制定的現(xiàn)實目標(biāo)，以便追求更高的訓(xùn)練質(zhì)量和參與度。