2020年國家藥品抽檢中成藥質量狀況分析△

劉靜，朱嘉亮，馮磊，戴忠，馬雙成

中國食品藥品檢定研究院，北京 100050

中成藥是在中醫(yī)藥理論指導下，以中藥飲片為原料，按規(guī)定處方和制劑工藝加工而成的中藥制劑。中成藥品種眾多、劑型多樣、臨床應用廣泛，其質量直接影響臨床安全性和有效性。

國家藥品抽檢是對上市后藥品監(jiān)管的主要技術手段，自2008年實施以來，在藥品質量評價、監(jiān)管及質量控制水平提高與完善等方面發(fā)揮了重要的作用。國家藥品抽檢工作在標準檢驗的基礎上，以問題為導向，以風險防控為原則，同時結合各品種處方特點，進一步圍繞藥品安全性、真實性、有效性和質量一致性等方面展開深入的探索性研究[1-5]。本文對 2020 年全國藥品抽檢中成藥品種的質量分析報告進行匯總分析，結合具體品種實例對發(fā)現(xiàn)的主要質量問題進行梳理并提出相關建議，以期更好地保障人民用藥安全有效。

1 基本情況

2020 年，國家藥品抽檢涉及44個中成藥品種，與歷年數(shù)目基本持平。其中，參麥注射液、護肝片(膠囊)、九味羌活丸(顆粒)等10種為《國家基本藥物目錄》(2018 年版)品種。劑型主要以片劑、膠囊劑和顆粒劑為主，還涉及丸劑、散劑、糖漿劑、口服液、注射液等多種傳統(tǒng)劑型與現(xiàn)代劑型。共抽檢5842批樣品，抽樣環(huán)節(jié)仍以經(jīng)營單位為主，生產(chǎn)單位和醫(yī)療機構抽樣批次較少，抽樣地域覆蓋全國31個省、自治區(qū)、直轄市。執(zhí)行標準包括《中華人民共和國藥典》2015年版標準、衛(wèi)生部部頒標準和國家藥品監(jiān)督管理局局頒標準等，共計176項。

2 整體質量情況

2.1 標準檢驗

標準檢驗是檢驗部門根據(jù)國家藥品標準對藥品進行的全項目檢驗，是藥品質量評價的基礎，也是行政監(jiān)管的法律依據(jù)。此外，標準檢驗過程中發(fā)現(xiàn)的問題有助于進一步導向探索性研究工作的重點。綜合近 5 年中成藥抽檢標準檢驗結果，總體質量狀況良好，總合格率一直維持在 98%以上(圖1)。2020年總合格率達 99.4%。不合格項目涉及性狀、鑒別、裝量差異、水分、粒度、總固體、酸不溶性灰分、微生物限度檢查等。其中，單品種合格率以石斛夜光丸相對較低(89.7%)，15批不合格，均為薄層鑒別項不符合規(guī)定。

2.2 探索性研究

中成藥以復方制劑為主，成分復雜多樣，通過標準檢驗常難以全面評價藥品質量，特別是對于標準未涉及藥味的真?zhèn)闻c優(yōu)劣評價，還有待進一步的探索性研究。探索性研究以問題為導向，在標準檢驗的基礎上深入開展與藥品真實性、安全性、有效性和質量一致性相關的研究，能夠更為全面有效地考察中成藥質量?？偨Y44個中成藥品種質量分析報告，發(fā)現(xiàn)主要的質量問題與歷年情況基本相似[1-5]。

2.2.1藥材原料的質量問題分析 隨著中藥產(chǎn)業(yè)化進程的不斷推進，中藥材及飲片市場需求量日益增加，導致一些質量相關的問題也日益凸顯。中藥飲片作為中成藥生產(chǎn)的物質基礎，其質量問題將直接影響產(chǎn)品質量。梳理發(fā)現(xiàn)較為集中的藥材原料質量問題為摻偽摻雜，此外，還涉及染色、外源性有害物質殘留等質量問題。

2.2.1.1摻偽摻雜 隨著監(jiān)管力度的不斷加大，目前采用純偽品冒充正品的情況已得到有效遏制，但受經(jīng)濟利益驅使，一些貴細藥摻偽混用的現(xiàn)象還時有發(fā)生[1-7]。2020年，個別中成藥品種涉及貴細藥人參摻偽問題，如石斛夜光丸在探索性研究中針對人參可能存在劣質西洋參摻偽的問題，以西洋參特征性成分擬人參皂苷F11作為指標，研究建立了制劑中擬人參皂苷F11的高效液相色譜-蒸發(fā)光散射檢測法(HPLC-ELSD)和液相色譜-質譜法(LC-MS/MS)，結果部分企業(yè)樣品中檢出該指標成分，提示可能存在西洋參摻偽的問題。梳理發(fā)現(xiàn)，正品的同屬近緣種混用的摻偽現(xiàn)象更為常見，這主要是由于兩者外觀性狀等難以甄別，如川貝母與平貝母、伊犁貝母，薄荷與留蘭香，麥冬與山麥冬，柴胡與藏柴胡，金銀花與山銀花，半夏與虎掌南星，白薇與老瓜頭，重樓與延齡草等。由于中成藥處方及成分十分復雜，為準確判定摻偽混用問題，探索性研究通常利用正偽品特征性指標成分，采用準確而靈敏的液質聯(lián)用等現(xiàn)代分析技術來確定，如川貝母由于資源稀缺，其他貝母誤用或混用的情況時有發(fā)生。小兒珍貝散探索性研究以伊犁貝母中特征性成分為指標，研究建立了相應的HPLC和LC-MS/MS檢查方法。嬰兒健脾制劑探索性研究以平貝母專屬性特征成分為指標，研究建立了相應的超高效液相色譜-飛行時間質譜法(UPLC-Q-TOF/MS)。結果表明，上述品種分別有個別批次樣品檢出伊犁貝母、平貝母特征性成分。薄荷藥材存在以留蘭香代用或者混用的問題，兩者同科同屬、性狀相近，但其主要成分與功能主治差異較大。以留蘭香專屬性成分香芹酮為指標，研究建立制劑中香芹酮的氣相色譜(GC)、氣質聯(lián)用法(GC-MS)。結果發(fā)現(xiàn)，風熱感冒顆粒、養(yǎng)陰清肺制劑中部分批次樣品檢出香芹酮。目前市場上，麥冬較為常見的混淆品為山麥冬(湖北麥冬、短葶山麥冬)。其中，湖北麥冬和短葶山麥冬的特異性成分分別為山麥冬皂苷B、短葶山麥冬皂苷C，以兩者為檢測指標研究建立相應的液質聯(lián)用檢查方法，結果發(fā)現(xiàn)，石斛夜光丸、養(yǎng)陰清肺系列制劑中均有部分批次樣品存在山麥冬摻偽的問題。柴胡藥材品種較混亂、基原不清，調(diào)研表明，目前市場上有較多藏柴胡流通。通過研究建立藏柴胡特異性成分nepasaikosaponin k的液質聯(lián)用檢查方法，結果發(fā)現(xiàn)，柴胡舒肝丸、柴黃系列制劑、荊防顆粒和小兒退熱制劑中均有個別批次樣品存在藏柴胡摻偽投料的問題。金銀花與山銀花均為忍冬科忍冬屬植物，但兩者所含成分存在一定差異。以山銀花特征性成分灰氈毛忍冬皂苷乙為指標，通過HPLC與LC-MS/MS檢查，結果復方金銀花制劑、雙黃連制劑有個別批次樣品中檢出灰氈毛忍冬皂苷乙，表明存在山銀花混入投料的問題。半夏偽品較多，以虎掌南星摻偽較為常見。腦立清制劑以水麥冬酸為指標研究建立了相應的LC-MS/MS檢查方法，結果部分企業(yè)樣品中檢出水麥冬酸。針對小兒退熱合劑分別以白薇、老瓜頭指標成分研究建立相應的HPLC，結果顯示，部分企業(yè)樣品中未檢出白薇指標成分，其中部分批次樣品中檢出老瓜頭專屬性成分。此外，分別以重樓、延齡草的專屬性指標成分研究建立相應的UPLC-MS/MS，結果表明，部分企業(yè)樣品中未檢出重樓，且個別企業(yè)樣品中檢出延齡草。另外，大黃藥材作為常用中藥材，資源日益緊張，因而市場上會存在同屬不同種冒充大黃的現(xiàn)象，以華北大黃或河套大黃較常見，其特征性成分為土大黃苷。通過研究建立制劑中土大黃苷的薄層色譜(TLC)和/或HPLC及LC-MS/MS檢查方法，結果發(fā)現(xiàn)，舒筋定痛片檢測樣品中未檢出土大黃苷，而六味能消制劑、明目上清系列制劑、四季三黃制劑中均有部分批次樣品中檢出土大黃苷。此外，含樹脂類藥材的中成藥應注意松香摻偽的檢查。舒筋定痛片處方中含有乳香和沒藥，針對松香摻偽問題，以松香特征成分松香酸為指標建立了相應的HPLC和LC-MS/MS篩查驗證方法，結果表明，某企業(yè)樣品均檢出松香酸，提示存在摻偽問題。

摻雜問題主要涉及混入非藥用部位等情況，如白前、桑白皮等藥材原料。以枇杷止咳制劑為例，個別生產(chǎn)企業(yè)提供的處方藥味白前樣品中摻有大量的非藥用部位(地上部分)，質量較差。桑白皮部分批次藥材摻雜非藥用部位，如未完全除去黃棕色粗皮。參苓白術片處方中砂仁，存在砂米(即砂仁種子團)混用，質量參差不齊的問題。此外，嬰兒健脾制劑處方中為炒白扁豆，白扁豆生用易產(chǎn)生腹瀉、過敏等系列不良反應(尤其是嬰幼兒)，經(jīng)探索性研究發(fā)現(xiàn)，個別企業(yè)樣品存在白扁豆不炮制或炮制不當?shù)默F(xiàn)象。

2.2.1.2染色 近年來，時有發(fā)現(xiàn)染色中藥材(飲片)進入中成藥的現(xiàn)象，由于這些染色成分多為有害化工染料，不僅影響產(chǎn)品質量還存在安全隱患。因此，中成藥的染色問題一直備受關注。為嚴厲打擊染色問題產(chǎn)品，國家藥品監(jiān)管部門相繼批準了一系列補充檢驗方法作為這些問題產(chǎn)品認定的技術依據(jù)[8-11]。從近年的染色問題匯總來看，非法染色問題已得到明顯遏制，但2020 年，仍有個別品種檢出化工染料，如護肝制劑個別批次樣品中檢出808猩紅，荊防顆粒某企業(yè)樣品中檢出焦糖色素(4-甲基咪唑)，石斛夜光制劑有1批樣品檢出金胺O。

2.2.1.3外源性有毒有害物質殘留問題 中藥材由于種植環(huán)境污染、存儲不當?shù)纫蛩乜赡艽嬖谥亟饘偌坝泻υ?、真菌毒素和農(nóng)藥殘留問題，這些外源性有害殘留遷移至制劑，將直接增加中成藥的安全性風險，因此長期備受關注。2020年，重金屬及有害元素問題主要涉及鉛、汞和砷，品種涉及柴胡舒肝丸、九味羌活制劑、明目上清制劑、舒筋定痛片、芎菊上清制劑等10余個品種。其中，舒筋定痛片還涉及銅超標問題。真菌毒素殘留問題主要為黃曲霉毒素超標，品種涉及參苓白術片、枇杷止咳制劑、舒筋定痛片和愈傷靈膠囊。此外，嬰兒健脾制劑部分批次樣品中檢出伏馬毒素(FB1+ FB2)。參照歐盟對嬰幼兒玉米加工食品中伏馬毒素(FB1+FB2)的限度值200 μg·kg-1，有2批樣品檢測結果超標。盡管目前伏馬毒素暫未納入我國監(jiān)管體系，但研究結果提示，應高度重視其安全性風險。農(nóng)藥殘留問題涉及3 個品種，枇杷止咳制劑部分批次樣品中超標農(nóng)藥殘留種類主要為毒死蜱和腐霉利，愈傷靈膠囊個別批次樣品中檢出禁用農(nóng)藥內(nèi)吸磷-2。另外，養(yǎng)陰清肺制劑個別企業(yè)樣品中檢出植物生長調(diào)節(jié)劑兼殺菌劑多效唑。整體而言，外源性有害物質殘留的潛在安全問題不容忽視，應持續(xù)關注并進一步加強控制。

2.2.1.4其他問題 中成藥成分復雜多樣，單一成分或某幾個成分的檢測不能全面反映產(chǎn)品質量。目前，指紋圖譜結合多成分含量測定是普遍采用的有效性和一致性研究方法，以HPLC、TLC及LC/GC-MS技術最為常用。綜合2020年各品種質量分析報告，部分中成藥品種指紋圖譜相似度和/或多種成分含量差異較大，經(jīng)分析主要與藥材原料質量和/或生產(chǎn)工藝相關。如蒲地藍消炎制劑探索性研究建立了黃芩、黃芩苷的薄層鑒別及黃芩苷的 HPLC 含量測定方法，結果提示，個別企業(yè)應關注黃芩投料藥材的質量問題。小兒七星茶顆粒探索性研究建立了指紋圖譜及綠原酸、9 種鉤藤成分及甘草苷、異甘草苷、甘草酸的含量測定方法，提示有關生產(chǎn)企業(yè)應關注山楂、鉤藤和甘草等原料藥材質量不佳或投料的問題。芩連制劑、清開靈制劑、小兒退熱制劑和元胡止痛片等品種也存在相關問題。此外，枇杷止咳系列制劑部分企業(yè)提供了原料藥材，但不同企業(yè)提供的藥材質量差異較大，從外觀性狀看均為正品，但有樣品存有質量問題，如枇杷葉有的存在枯葉、爛葉。

2.2.2輔料問題 輔料問題主要涉及煉蜜和防腐劑。通過建立果糖、葡萄糖、蔗糖和麥芽糖的含量測定法考察維血寧合劑輔料煉蜜的質量狀況。結果表明，個別企業(yè)樣品中葡萄糖和果糖含量偏低，提示企業(yè)購入的蜂蜜存在一定質量問題。防腐劑問題主要涉及維血寧合劑、強力枇杷制劑品種，主要存在苯甲酸鈉等抑菌劑超量使用等問題。另外，清開靈注射液某企業(yè)樣品中檢測到有1種化學成分含量隨開封時間的增長而增加，推測可能為輔料硫代硫酸鈉與黃芩苷結合生成的產(chǎn)物，但其變化是否會影響產(chǎn)品有效性和安全性尚需進一步研究。

此外，針對腦立清膠囊膠囊殼可能存在的色素濫用及重金屬鉻含量超標問題進行的相關研究結果表明，經(jīng)過多年的有效監(jiān)管，膠囊殼中鉻超標問題基本得到了控制，但色素違規(guī)添加問題仍然存在，說明企業(yè)對膠囊殼質量把控不嚴格，應引起重視。

2.2.3生產(chǎn)工藝相關問題 生產(chǎn)工藝相關問題比較集中的是，標準中未控制的部分藥味存在未按處方量投料或使用劣質藥材投料，甚或不投料、未按規(guī)定工藝生產(chǎn)的現(xiàn)象，品種涉及芩連制劑、復方板藍根顆粒、護肝制劑、舒筋定痛片、小兒退熱合劑等。如舒筋定痛片多指標成分含量測定結果顯示，有企業(yè)不同批次樣品及不同企業(yè)間樣品成分含量均差異較大，表明個別企業(yè)個別藥味存在少投料、不投料或者原料質量差的質量風險。對小兒退熱合劑的探索性研究發(fā)現(xiàn)，個別批次存在以黃芩提取物代替黃芩藥材投料，未按法定工藝制法違規(guī)生產(chǎn)的問題。

生產(chǎn)工藝對揮發(fā)性成分的影響問題涉及參苓白術片、六味能消制劑、枇杷止咳制劑和芎菊上清制劑等。參苓白術片探索性研究考察了生產(chǎn)工藝對砂仁主要揮發(fā)性成分的影響，研究發(fā)現(xiàn)當前工藝不利于這些揮發(fā)性成分的保留，生產(chǎn)過程中粉碎、制粒環(huán)節(jié)均較易造成其損失。建議企業(yè)優(yōu)化含揮發(fā)性成分的制劑工藝，如采用包合物、微囊化、乳化等技術，以提高制劑中揮發(fā)油的穩(wěn)定性。六味能消制劑中揮發(fā)性成分土木香內(nèi)酯和異土木香內(nèi)酯測定結果表明，各劑型工藝參數(shù)中溫度條件對制劑中揮發(fā)性成分的含量有一定影響，建議企業(yè)應予以考察，從而更好地保障產(chǎn)品有效性。

六合定中丸、九味羌活制劑、腦立清制劑、舒筋活血系列制劑、養(yǎng)陰清肺制劑等品種均有樣品存在不同程度的輻照滅菌處理，有的未按照生產(chǎn)工藝違規(guī)采用輻照滅菌。此外，復方板藍根顆粒研究建立了醇不溶物的檢查項，按規(guī)范工藝生產(chǎn)的樣品溶液應澄清透明、無沉淀產(chǎn)生，而部分企業(yè)樣品有明顯的醇不溶物析出，提示有關企業(yè)應關注醇沉工藝操作的規(guī)范性。清熱散結制劑中非法添加化學藥物的篩查結果顯示，某企業(yè)3批樣品均檢出少量對乙酰氨基酚，經(jīng)調(diào)研該公司生產(chǎn)感冒清片，其中含對乙酰氨基酚成分，由此推測可能因共線生產(chǎn)相關類似產(chǎn)品時清場不徹底所致。

2.2.4包裝及包裝材料存在的問題 包裝材料對藥品質量的影響近年來也不斷引起重視，2020年發(fā)現(xiàn)，存在相關問題的品種涉及復方板藍根顆粒、枇杷止咳制劑和嬰兒健脾制劑。復方板藍根顆粒探索性研究顯示，(R，S)-告依春的降解速率與產(chǎn)品包裝的阻隔及密封性能密切相關，建議生產(chǎn)企業(yè)考察不同包裝材料下自身產(chǎn)品的穩(wěn)定性。枇杷止咳顆粒不同企業(yè)樣品包裝袋上不同程度吸附有薄荷腦。同時，薄荷腦總量均遠低于理論值，原因可能為制劑工藝不合理、投料不足或包裝材料密封性較差等引起。嬰兒健脾散包裝材料考察結果表明，使用包材未達到國家藥包材標準或使用阻隔性能不夠強的包材是導致樣品含水量超標的主要原因，建議企業(yè)應針對產(chǎn)品特殊性選擇合適的包裝。

3 措施與建議

3.1 源頭控制

中藥材因其自身的天然屬性，受生長環(huán)境、生長年限、采收時間、加工炮制等多種因素的影響，質量存在客觀差異性。作為中成藥生產(chǎn)的起始原料，中藥材質量將直接影響產(chǎn)品質量。因此，中藥材應嚴格規(guī)范種植、采收、加工、炮制等環(huán)節(jié)，從源頭盡可能降低這些因素所導致的質量波動性。

3.2 生產(chǎn)企業(yè)

生產(chǎn)企業(yè)作為產(chǎn)品質量保障的責任主體，建議進一步加強源頭控制，嚴把原輔料質量關；進一步加強投料生產(chǎn)過程控制，嚴格按照處方量投料并按規(guī)定工藝生產(chǎn)，不得擅自改變工藝，偷工減料。生產(chǎn)企業(yè)一定要具有強烈的責任意識，始終把藥品質量與安全放在第一位。

3.3 標準控制與監(jiān)管

通過國家藥品評價抽檢，可以對標準執(zhí)行過程中發(fā)現(xiàn)的問題進行優(yōu)化、改進，能夠為標準的進一步提高與完善奠定基礎，也可為藥品監(jiān)管提供技術支撐。目前，中藥標準質量控制水平已經(jīng)有了很大提升，但鑒于中藥的復雜性，還不能達到完全控制質量的目的。近年來，隨著國家對中藥標準的高度重視，廣大中藥科研和檢驗工作者也在積極探索中藥質量評價的新模式[12-17]，以期更為真實而全面地反映產(chǎn)品質量，更好保障人民用藥安全有效。