納米技術(shù)在皮膚科中的研究進(jìn)展

韓冰玉 雷鐵池

武漢大學(xué)人民醫(yī)院皮膚科，湖北武漢 430060

納米技術(shù)又名毫微技術(shù)，是對(duì)結(jié)構(gòu)尺寸在1～100 nm范圍內(nèi)材料的性質(zhì)和應(yīng)用進(jìn)行研究的一種技術(shù)。納米科學(xué)及納米技術(shù)背后的思想概念始于1959 年12 月29 日，物理學(xué)家理查德·費(fèi)曼（Richard Feynman）在加利福尼亞理工學(xué)院（CalTech）舉行的美國(guó)物理學(xué)會(huì)議上發(fā)表的“底部有足夠的空間”的演講中，術(shù)語(yǔ)納米技術(shù)被第一次使用。費(fèi)曼在演講中描述了科學(xué)家操縱和控制單個(gè)原子和分子的過(guò)程。直到1981 年，隨著可以“看到”單個(gè)原子的掃描隧道顯微鏡的發(fā)展，現(xiàn)代納米技術(shù)才真正開(kāi)始出現(xiàn)。

1 納米技術(shù)的概念

納米技術(shù)主要包含4 個(gè)方面：納米材料、納米動(dòng)力學(xué)、納米生物學(xué)和藥物學(xué)、納米電子學(xué)。而在醫(yī)學(xué)領(lǐng)域，納米技術(shù)主要應(yīng)用于藥物運(yùn)輸、疾病的診斷篩查。例如納米藥物是指以納米脂質(zhì)體、固體脂質(zhì)納米粒、納米囊和納米球等為載體，與藥物以某種方式結(jié)合在一起后形成新的藥物復(fù)合體，其粒徑一般≤500 nm。其將藥物選擇性地靶向運(yùn)輸?shù)阶饔梦稽c(diǎn)，改變了藥物的傳統(tǒng)輸送過(guò)程，具有更高的生物相容性、安全性、生態(tài)友好性、特異性，并在保持治療效果的同時(shí)降低了其毒性水平[1]。納米顆粒能夠根據(jù)其自身大小的不同而發(fā)出不同顏色的光量子點(diǎn)，實(shí)現(xiàn)同時(shí)檢測(cè)多種標(biāo)志物。包被有抗體的量子點(diǎn)發(fā)出的激發(fā)光信號(hào)可用于篩查某些類型的癌癥[2]。

2 納米技術(shù)在皮膚疾病治療中的應(yīng)用

2.1 牛皮癬

牛皮癬是一種慢性炎癥性皮膚病，局部使用抗牛皮癬藥物被認(rèn)為是一線治療方案。為了研究合成的類視黃醇他扎羅汀包封于荷荷巴油的納米載體中能否降低其刺激性，并改善其治療銀屑病的效果，Nasr 等[3]制備了荷荷巴油和辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯的微乳液體系，并對(duì)其進(jìn)行了表征。微乳液使他扎羅汀的皮膚沉積率增加兩倍，與治療后銀屑病患者銀屑病皮損面積和嚴(yán)重重度指數(shù)（PASI）評(píng)分的降低相關(guān)（PASI 評(píng)分降低68%，而市售凝膠降低8.96%），且使用微乳液的患者未出現(xiàn)刺激反應(yīng)。荷荷巴油微乳液被證明有利于降低他扎羅汀的刺激性，增強(qiáng)其皮膚沉積并在治療銀屑病方面取得了更好的效果。

2.2 雄激素性脫發(fā)

雄激素性脫發(fā)是一種極為常見(jiàn)的皮膚病，男性和女性均好發(fā)?？诜姆悄晴薨罚‵NS）是一種合成的4-氮雜-3-氧代類化合物，具有較差的水溶性，阻止了睪酮向二氫睪酮（DHT）的外周轉(zhuǎn)化，顯著降低了DHT濃度，在脫發(fā)治療中取得了令人滿意的效果。然而，其口服攝入通常會(huì)引起嚴(yán)重的副作用?？紤]到目前尚無(wú)治療雄激素性脫發(fā)更有的效方法，所以迫切需要一種安全有效的藥物輸送系統(tǒng)來(lái)減少FNS 的副作用。Roque 等[4]已經(jīng)提出聚合物納米顆?？勺鳛槊抑芯植窟f送FNS 的新載體。通過(guò)使用改進(jìn)的乳化/溶劑擴(kuò)散方法制備的聚合物納米顆粒的平均粒徑約為300 nm，其能夠達(dá)到真皮和毛囊。掃描電子顯微鏡測(cè)量顯示，無(wú)論其構(gòu)成如何，所有聚合物納米顆粒均呈球形且具有光滑的表面。在生理?xiàng)l件下的體外釋放測(cè)定實(shí)驗(yàn)證明，納米顆粒作為載體可使FNS 延長(zhǎng)釋放3 h。體外滲透研究測(cè)定證明，納米顆粒具有低水平的FNS滲透，延長(zhǎng)了FNS 停留在皮膚上的時(shí)間。這些結(jié)果提示，納米顆粒具有多個(gè)良好的特征，適用于皮膚遞送FNS 用于脫發(fā)治療。

2.3 甲癬

甲癬的理想治療方案應(yīng)該是能夠?qū)⒖拐婢幬镏苯右敫腥静课?，使其在皮?nèi)可持續(xù)釋放，并在較長(zhǎng)時(shí)間內(nèi)維持有效的藥物水平。為了滿足這些期望，Wang 等[5]引入了包封酮康唑（KTZ）的交聯(lián)熒光超分子納米粒子作為用于治療甲癬的皮內(nèi)控釋溶液，其采用兩步合成方法制備各種交聯(lián)熒光超分子納米粒子。初步表征顯示4800 nm 交聯(lián)熒光超分子納米粒子表現(xiàn)出高包封效率，最佳熒光性質(zhì)和持續(xù)的KTZ 釋放曲線。

2.4 毛囊皮脂腺相關(guān)疾病

皮脂腺是皮脂腺單位的關(guān)鍵組成部分，皮脂腺管通向毛囊管，也就是說(shuō)，治療毛囊皮脂腺相關(guān)疾病，尤其得益于毛囊對(duì)局部應(yīng)用的藥物顆粒的滲透[6]。Medina 等[7]用聚合顆粒聚乳酸（PLA)和聚乳酸-聚乙醇酸共聚物（PLGA）攜帶阿達(dá)帕林顆粒進(jìn)行的初步實(shí)驗(yàn)表明，顆粒系統(tǒng)在藥物分布中發(fā)揮了有益作用，可用于毛囊內(nèi)藥物傳遞，并能更好地治療毛囊疾病，如痤瘡和其他毛囊皮脂腺疾病[8]。并且與常規(guī)用藥途徑相比具有一些優(yōu)勢(shì)，包括改善生物利用度，增強(qiáng)滲透深度，快速轉(zhuǎn)運(yùn)至皮膚，形成藥物庫(kù)以延長(zhǎng)釋放時(shí)間等[9]。

3 納米技術(shù)在皮膚疾病診斷中的應(yīng)用

使用納米技術(shù)進(jìn)行診斷具有快速、高靈敏度和高特異性的特點(diǎn)，且僅需要極少量的分析材料。目前有兩種很有前途的方法正處于開(kāi)發(fā)階段：光纖織物和量子點(diǎn)。由光纖織物制成的衣服可以在皮膚病學(xué)上得到應(yīng)用，其表現(xiàn)為在體表區(qū)域追蹤牛皮癬或特應(yīng)性皮炎，同時(shí)提供皮膚病變的尺寸[10]。通過(guò)檢測(cè)皮膚溫度的變化，它還可以監(jiān)測(cè)炎性疾病，如牛皮癬、特應(yīng)性皮炎或真菌病。量子點(diǎn)具有高熒光性，其發(fā)射吸收光譜可以在紅外到紫外的廣泛頻率范圍內(nèi)進(jìn)行調(diào)節(jié)，此外量子點(diǎn)的熒光穩(wěn)定耐用，不需要放射性物質(zhì)即可用于腫瘤定位[11]。局部應(yīng)用量子點(diǎn)可以在不影響皮膚或腫瘤演變的情況下對(duì)前哨淋巴結(jié)進(jìn)行評(píng)估。目前正在研制具有生物相容性量子點(diǎn)的配方，以降低其的毒性。

4 納米技術(shù)在皮膚外科的應(yīng)用

4.1 納米顆粒敷料

納米技術(shù)同樣在皮膚外科也有廣泛的應(yīng)用，例如許多納米顆粒配方已被用于促進(jìn)傷口愈合[12]，譬如銀基材料，并且迄今為止，它是唯一獲得美國(guó)食品藥物管理局批準(zhǔn)的用于治療急慢性傷口的納米顆粒敷料。銀納米顆粒具有廣泛的抗菌特性，可抗大腸埃希菌、耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（MRSA）和銅綠假單胞菌等[13]。此外，這些顆粒還顯示出抗真菌和抗病毒的作用，如抗白色念珠菌和艾滋病毒的活性[14]。盡管銀制品具有抗菌作用，但經(jīng)典的離子化合物受到了其固有的對(duì)宿主細(xì)胞和組織細(xì)胞毒性的限制，而納米顆粒制劑通過(guò)使藥物在傷口部位更緩慢、可控地釋放，從而繞過(guò)了這個(gè)問(wèn)題[15]。此外，與離子銀敷料比較，納米銀產(chǎn)品的換藥次數(shù)更少，因此減少了對(duì)創(chuàng)面的損傷。

4.2 納米顆粒組織黏合劑

納米顆粒已經(jīng)被研究用于組織黏合劑，可以作為縫合線的補(bǔ)充或替代[16]。這些納米黏合劑由于能夠直接結(jié)合組織，從而提高機(jī)械強(qiáng)度，并減少術(shù)后并發(fā)癥，所以受到廣泛關(guān)注。二氧化硅納米顆粒已經(jīng)被證實(shí)具有通過(guò)納米過(guò)濾效應(yīng)將聚合物凝膠結(jié)合在一起的能力。反之，如果沒(méi)有納米顆粒，則需要復(fù)雜的化學(xué)反應(yīng)[17]。已有研究人員使用二氧化硅納米顆粒成功地黏住小牛肝臟的兩塊碎片[17]。

5 納米技術(shù)在皮膚美容中的應(yīng)用

5.1 化妝品配方中的脂質(zhì)體

脂質(zhì)體主要是由天然或半合成磷脂組成的雙層囊泡，是化妝品配方中的安全成分。脂質(zhì)體通過(guò)融合到皮膚的磷脂雙分子層結(jié)構(gòu)從而向生物細(xì)胞遞送化妝品中的活性成分如維生素、礦物質(zhì)、抗氧化劑等，其具有許多優(yōu)點(diǎn)[18]。這些脂質(zhì)體的高彈性允許它們擠壓變形穿過(guò)不同屏障[19-20]。關(guān)于固體脂質(zhì)納米粒子（SLN）特征的研究顯示，選擇SLN 作為的載體是因?yàn)樗哂斜Ｗo(hù)不穩(wěn)定藥物顆粒的能力，及以受控的方式釋放藥物的能力[21]。作為新型載體的SLN 在防曬劑中顯示出更好的光保護(hù)作用，通過(guò)摻入SLN 可以彌補(bǔ)常規(guī)防曬劑的不足，與由石蠟形成的非柔性膜比較，由脂質(zhì)納米顆粒形成的膜是光滑的。SLN 還具有優(yōu)異的紫外線阻隔活性，并顯示出更好的光保護(hù)作用。Netto 等[22]采用微乳液法制備固體脂類納米顆粒，用其包封水飛薊素配制成防曬霜并評(píng)估各種參數(shù)，例如可擠出性，黏度，涂抹性，藥物含量，體外藥物釋放，藥物的體外滲透，體外和體內(nèi)防曬因子等。結(jié)果顯示，隨著乳化劑濃度的增加，包封率增加。體外和體內(nèi)防曬因子測(cè)定顯示SPF 分別為13.80 和14.10。這些結(jié)果提示含有水飛薊素固體脂質(zhì)納米粒子的防曬劑表現(xiàn)出更好的光保護(hù)作用。固體脂質(zhì)納米顆粒的優(yōu)點(diǎn)還包括改善皮膚水合作用以及增加一些化學(xué)防曬活性成分來(lái)提高防曬效率。

5.2 納米乳劑

納米乳劑是一種比常規(guī)乳液黏度更低、更透明的新配方，它能夠更好地改善皮膚狀態(tài)。其熱力學(xué)和動(dòng)力學(xué)的穩(wěn)定性促進(jìn)了它們作為化妝品和皮膚病學(xué)制劑中生物活性物質(zhì)/藥物遞送系統(tǒng)的快速發(fā)展[23]。Okamoto 等[24]通過(guò)減小乳液的液滴尺寸而形成了新的配方，它外觀透明，黏度很低。具體而言，脂肪醇和表面活性劑分子形成的分子組裝體（α-凝膠）是一種穩(wěn)定透明、低黏度的納米乳液。它減小了液滴的尺寸而增加乳液液滴的接觸面積，幾乎所有的脂肪醇和表面活性劑分子都吸附在乳液液滴的表面上。這對(duì)于制備穩(wěn)定的透明制劑至關(guān)重要。值得注意的是，納米乳劑涂抹于皮膚后，脂肪醇和表面活性劑分子從納米乳液表面釋放到水相中，顯示出較高的吸留性，因此提供了較強(qiáng)的皮膚水合作用。

5.3 脂球狀維生素C

維生素C 具有抗氧化的能力可起到抵抗衰老的效果，同時(shí)也是家喻戶曉的美白成分[25]。但由于其溶于水后性質(zhì)不穩(wěn)定和不易被皮膚所吸收等缺點(diǎn),急需一種方式來(lái)促進(jìn)維生素C 的吸收。首先，維生素C 在血液中停留的時(shí)間非常短暫，大約30 min，這意味著很少有維生素C 到達(dá)預(yù)期的細(xì)胞。其次，身體也會(huì)排泄來(lái)自補(bǔ)充劑中的大部分維生素C?？茖W(xué)家發(fā)現(xiàn)，通過(guò)將維生素C 包裹在脂球中，可以延長(zhǎng)維生素C 在系統(tǒng)中停留的時(shí)間。這使得脂球狀維生素C 可以直接進(jìn)入細(xì)胞，在其中可以修復(fù)損傷，增強(qiáng)免疫功能并運(yùn)輸營(yíng)養(yǎng)氨基酸來(lái)喂養(yǎng)細(xì)胞，從而達(dá)到有效美白抗氧化的作用。

5.4 納米微粒防曬霜

紫外線（UV）僅占太陽(yáng)光線的一小部分，但這是皮膚受損的主要原因。暴露于紫外線下會(huì)損壞皮膚細(xì)胞中的DNA，增加患皮膚癌的風(fēng)險(xiǎn)，并加速皮膚衰老跡象，例如細(xì)紋，深層皺紋和黑斑。防曬霜一般分為物理防曬霜、化學(xué)防曬霜和物化結(jié)合的防曬霜，其中物理防曬霜一般含有增白劑、二氧化鈦和氧化鋅，但涂上臉會(huì)泛白油光。因此最近幾年有些品牌就開(kāi)發(fā)出了不容易泛白的納米級(jí)物理防曬霜[26]。非納米級(jí)的物理防曬之所以泛白，就是因?yàn)橛行С煞侄趸伜脱趸\會(huì)反射可見(jiàn)光。但只要它們的粒徑足夠小，小至足以令可見(jiàn)光穿過(guò)，就能夠達(dá)到透明的視覺(jué)效果，譬如納米級(jí)顆粒其粒徑<100 nm。納米微粒防曬霜安全與否，在于它們被皮膚吸收的量及對(duì)體內(nèi)的活組織的損傷情況。使用動(dòng)物和人類皮膚進(jìn)行的研究表明，納米粒子不會(huì)穿透皮膚的下層，僅限于皮膚的最外層，即角質(zhì)層[27]。

6 納米技術(shù)的風(fēng)險(xiǎn)及展望

納米技術(shù)是一個(gè)相對(duì)較新的工程和醫(yī)學(xué)分支，正在快速進(jìn)入健康領(lǐng)域。由于納米技術(shù)在納米層面上應(yīng)用的材料獨(dú)特，因此有著顯著化學(xué)揮發(fā)性的潛在危險(xiǎn)因素，這會(huì)加大細(xì)胞和組織損傷的風(fēng)險(xiǎn)[28-29]。有研究進(jìn)行了體外實(shí)驗(yàn)，其將細(xì)胞暴露于納米顆粒之中，據(jù)觀察顯示最常見(jiàn)的結(jié)果是活性氧（ROS）的產(chǎn)生。ROS 的產(chǎn)生導(dǎo)致細(xì)胞系統(tǒng)激活不同的氧化應(yīng)激修復(fù)途徑。在暴露于納米顆粒的環(huán)境中和相應(yīng)的ROS 產(chǎn)生之后，在細(xì)胞內(nèi)可以看到除氧化應(yīng)激之外的多種不良后果。這些不良后果包括炎癥反應(yīng)、細(xì)胞凋亡、細(xì)胞周期停滯，線粒體損傷的組合。在環(huán)境方面，有研究證明對(duì)于<100 nm 的超細(xì)顆粒物來(lái)說(shuō)，即使其濃度的微小提高，都將導(dǎo)致城市居民發(fā)病率和死亡率的大大增加，其對(duì)人類產(chǎn)生了巨大影響。因此，將注意力集中在納米技術(shù)的生物相容性、藥代動(dòng)力學(xué)、毒性、功效以及風(fēng)險(xiǎn)和益處上尤其重要[30]。但是由于缺乏完善的體內(nèi)研究，在人體內(nèi)使用納米顆粒還不夠安全。希望能通過(guò)更深入的研究進(jìn)行技術(shù)開(kāi)發(fā)，為納米顆粒的使用帶來(lái)更高的安全性[31]?？偟膩?lái)說(shuō)，隨著技術(shù)的不斷完善及科技的進(jìn)步，不斷降低納米技術(shù)的相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)，提高其安全性，從長(zhǎng)遠(yuǎn)來(lái)看納米技術(shù)在皮膚科中的應(yīng)用具有廣泛的前景。