二甲雙胍致2型糖尿病患者維生素B12缺乏癥的研究進(jìn)展

蔡 昳，沈 杰

(1.上海健康醫(yī)學(xué)院藥學(xué)院，上海 201318； 2.復(fù)旦大學(xué)附屬華東醫(yī)院藥劑科，上海200040)

2型糖尿病正在成為老年人中普遍的健康問(wèn)題。2017年，全球>65歲人群中糖尿病患者數(shù)為1.23億例，這一數(shù)字預(yù)計(jì)在2045年將翻一番[1]。二甲雙胍主要通過(guò)減少肝臟葡萄糖的輸出和改善外周胰島素抵抗而降低血糖，具有療效確切、價(jià)格低廉、低血糖風(fēng)險(xiǎn)低、可降低糖尿病患者體重和減少心血管事件發(fā)生等優(yōu)點(diǎn)，被國(guó)際糖尿病聯(lián)合會(huì)《2型糖尿病全球指南》(2005年)列為管理2型糖尿病的首選藥物[2]。二甲雙胍具有良好的安全性和耐受性，主要的藥品不良反應(yīng)為胃腸道反應(yīng)。但流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果顯示，長(zhǎng)期服用二甲雙胍可引起體內(nèi)維生素 B12水平降低，其致維生素B12缺乏癥的患病率為5.8%～30%[3]。本文將從二甲雙胍對(duì)2型糖尿病患者體內(nèi)血清維生素B12水平的影響及干預(yù)措施等方面進(jìn)行綜述，為臨床合理用藥提供依據(jù)。

1 二甲雙胍對(duì)2型糖尿病患者體內(nèi)維生素B12水平的影響

研究結(jié)果顯示，長(zhǎng)期使用二甲雙胍可致患者體內(nèi)維生素B12水平降低。Chapman等[4]基于歐洲2型糖尿病患者血清維生素B12水平數(shù)據(jù)進(jìn)行薈萃分析，結(jié)果顯示，使用二甲雙胍6周至3個(gè)月后，患者血清維生素B12水平降低57 pmol/L。de Jager等[5]對(duì)390例2型糖尿病患者服用二甲雙胍與維生素 B12的關(guān)系進(jìn)行了為期4年的研究，結(jié)果顯示，與安慰劑組(n=194)相比，二甲雙胍治療組患者(n=196)的血清維生素B12濃度平均降低了19%。Wong等[6]對(duì)老年人群進(jìn)行的回顧性研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，非糖尿病患者、未服用二甲雙胍的2型糖尿病患者的血清維生素B12濃度分別為229、243 pmol/L，而服用二甲雙胍的2型糖尿病患者的血清維生素B12濃度僅為184 pmol/L，顯著低于非糖尿病人群和未服用二甲雙胍的2型糖尿病患者，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.001)。另外，服用二甲雙胍的2型糖尿病患者的維生素B12缺乏率為53.2%，顯著高于未服用二甲雙胍的2型糖尿病患者(31%)和非糖尿病人群(33.3%)。王雪蓮等[7]對(duì)服用二甲雙胍患者的回顧性分析結(jié)果顯示，二甲雙胍組患者的血清維生素 B12缺乏率達(dá)26.87%(36/134)，顯著高于未服用二甲雙胍的對(duì)照組患者[17.94%(68/379)]。由上可見(jiàn)，長(zhǎng)期服用二甲雙胍治療2型糖尿病會(huì)降低體內(nèi)維生素B12的水平，建議服用二甲雙胍期間定期監(jiān)測(cè)患者維生素B12水平。

2 二甲雙胍致2型糖尿病患者維生素B12缺乏癥的機(jī)制

口服給藥后，維生素B12在胃中與胃黏膜壁細(xì)胞分泌的內(nèi)因子形成維生素B12內(nèi)因子復(fù)合物。當(dāng)該復(fù)合物進(jìn)入回腸末端時(shí)與回腸黏膜細(xì)胞微絨毛上的受體相結(jié)合，通過(guò)胞飲作用進(jìn)入腸黏膜細(xì)胞，進(jìn)而吸收入血液。有研究結(jié)果表明，轉(zhuǎn)鈷胺素蛋白 Ⅱ 是維生素B12的主要轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，維生素B12吸收入血液后即與之相結(jié)合，轉(zhuǎn)運(yùn)進(jìn)入組織中。先天性轉(zhuǎn)鈷胺素蛋白 Ⅱ 缺乏可導(dǎo)致維生素B12轉(zhuǎn)運(yùn)障礙，從而出現(xiàn)維生素B12缺乏癥[8]。肝臟是維生素B12的主要貯存部位，Greibe等[9]的大鼠研究結(jié)果顯示，二甲雙胍可增加維生素B12在肝臟的積累，從而導(dǎo)致體循環(huán)中的維生素B12水平降低。

二甲雙胍是各種多特異性溶質(zhì)載體有機(jī)陽(yáng)離子轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的底物，有機(jī)陽(yáng)離子轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白是藥動(dòng)學(xué)和組織分布的重要決定因素[10]。二甲雙胍在腸黏膜的吸收依賴于位于腸細(xì)胞膜中的有機(jī)陽(yáng)離子轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(organic cation transporter，OCT)1(由基因SLC22A1編碼)、OCT3(由SLC22A3編碼)和質(zhì)膜單胺轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白[11]。OCT1位于肝臟，負(fù)責(zé)將二甲雙胍轉(zhuǎn)入肝臟；OCT3分布于肝臟、腦等多種組織中，與OCT1協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)血液中的二甲雙胍至肝臟處代謝[12]。OCT2主要位于腎臟中，可使二甲雙胍從血轉(zhuǎn)運(yùn)至腎小管上皮細(xì)胞，負(fù)責(zé)二甲雙胍的腎清除，并通過(guò)多藥和有毒化合物排出轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(multidrug and toxic compound extrusion，MATE)1和MATE2-K從細(xì)胞進(jìn)一步轉(zhuǎn)運(yùn)到尿液中[13-14]。推測(cè)二甲雙胍可競(jìng)爭(zhēng)性地與維生素B12體內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)體進(jìn)行結(jié)合，影響二甲雙胍在體內(nèi)的藥動(dòng)學(xué)，從而導(dǎo)致血清維生素B12水平降低。

3 二甲雙胍致維生素B12缺乏癥的影響因素

3.1 年齡因素

老年人隨著年齡的增長(zhǎng)，其消化和吸收功能減退，導(dǎo)致維生素B12吸收功能降低，使得維生素B12缺乏癥的發(fā)生率顯著高于正常人群。研究結(jié)果表明，在65～74、≥75歲人群中，維生素B12缺乏癥的發(fā)生率分別高達(dá)56%、93%，且與患者年齡存在負(fù)相關(guān)性[15]。趙秉清等[16]對(duì)124例老年維生素B12缺乏癥患者的影響因素進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)主要影響因素為：(1)老年人器官與生理功能的衰退易導(dǎo)致胃腸道疾病發(fā)生，包括慢性萎縮性胃炎、胃大部切除術(shù)等會(huì)造成食物中結(jié)合的鈷胺素吸收不良，導(dǎo)致維生素B12缺乏；(2)隨著年齡的增長(zhǎng)，老年人飲食攝入的減少或長(zhǎng)期嚴(yán)格的素食生活習(xí)慣會(huì)造成維生素B12缺乏癥；(3)維生素B12在胃中與胃黏膜壁細(xì)胞分泌的內(nèi)因子結(jié)合，形成維生素B12內(nèi)因子復(fù)合物，而年齡的增長(zhǎng)導(dǎo)致內(nèi)因子含量降低，進(jìn)而影響維生素B12的吸收。老年2型糖尿病患者長(zhǎng)期服用二甲雙胍，可加劇維生素B12缺乏癥的風(fēng)險(xiǎn)程度。Haeusler等[17]建議，對(duì)于接受二甲雙胍治療的2型糖尿病患者，尤其是老年患者，應(yīng)進(jìn)行維生素B12常規(guī)篩查監(jiān)測(cè)，以防維生素B12缺乏癥的發(fā)生。

3.2 二甲雙胍使用劑量和療程因素

國(guó)內(nèi)外研究結(jié)果均指出，服用二甲雙胍的劑量與療程是導(dǎo)致維生素B12缺乏癥的重要因素之一。Ting等[18]指出，維生素B12缺乏癥的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)與二甲雙胍服用劑量、療程有關(guān)，二甲雙胍的日劑量每增加1 g，患者發(fā)生維生素B12缺乏癥的風(fēng)險(xiǎn)會(huì)增加2倍以上；與使用二甲雙胍時(shí)間<3年的患者相比，使用二甲雙胍時(shí)間≥3年的患者調(diào)整后的比值比(OR)為2.39，表明服藥時(shí)間越長(zhǎng)，患者發(fā)生維生素B12缺乏癥的風(fēng)險(xiǎn)大大增加。Kim等[19]的研究結(jié)果表明，1 111例服用二甲雙胍療程>6個(gè)月的2型糖尿病患者中，22.2%(n=247)的患者發(fā)生維生素B12缺乏癥，且維生素B12水平降低幅度與二甲雙胍的劑量相關(guān)。二甲雙胍日劑量每增加1 mg，可致血清維生素B12水平降低0.142 pg/ml。二甲雙胍日劑量>1 500 mg可能是維生素B12缺乏癥的主要影響因素，而同時(shí)補(bǔ)充多種維生素可能是預(yù)防維生素B12缺乏癥的有效方法。張永紅[20]的研究納入了50例服用二甲雙胍時(shí)間>3年的2型糖尿病患者，根據(jù)二甲雙胍的服用時(shí)間進(jìn)行分析，結(jié)果顯示，服藥時(shí)間<10年組、服藥時(shí)間≥10年組患者的維生素B12缺乏癥發(fā)生率分別為17.7%、28%，兩組的差異存在統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.04)；患者血清維生素B12水平與二甲雙胍使用時(shí)間呈弱負(fù)相關(guān)性(r=-0.18，P=0.006)。Ko等[21]經(jīng)研究發(fā)現(xiàn)，二甲雙胍使用時(shí)間≥10年且日劑量≥2 000 mg的患者，其維生素B12缺乏癥的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)約比二甲雙胍使用時(shí)間<4年且日劑量≤1 000 mg的患者高4倍。由上可見(jiàn)，二甲雙胍更高劑量(>1 000 mg)和更長(zhǎng)療程(≥4年)會(huì)增加維生素B12缺乏癥的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，應(yīng)引起臨床的重視與關(guān)注。

3.3 聯(lián)合用藥因素

老年患者多病共存和多重用藥現(xiàn)象非常普遍。質(zhì)子泵抑制劑(proton pump inhibitor，PPI)和H2受體拮抗劑(H2 receptor antagonist，H2RA)是老年患者的常用藥物，多用于胃食管反流病、消化性潰瘍和糜爛性胃炎等酸相關(guān)性疾病的治療。2016年，巴西的一項(xiàng)橫斷面研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，二甲雙胍與PPI/H2RA同時(shí)使用可導(dǎo)致2型糖尿病患者維生素B12缺乏癥的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增高；與未聯(lián)合應(yīng)用PPI/H2RA患者的血清維生素B12水平(292 pg/ml)相比，聯(lián)合應(yīng)用PPI/H2RA患者的維生素B12水平顯著降低(210 pg/ml)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.002)[22]。由于PPI/H2RA可抑制胃酸的分泌，影響維生素B12與胃腸道轉(zhuǎn)運(yùn)體的結(jié)合，進(jìn)而導(dǎo)致維生素B12吸收減少，提示二甲雙胍與抑制胃酸分泌藥物聯(lián)合應(yīng)用會(huì)增加維生素B12缺乏癥的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[22-23]。除PPI、H2RA外，還有許多藥物可能影響維生素B12的吸收，如同時(shí)使用抗癲癇藥、對(duì)氨基水楊酸和口服避孕藥等患者的血清維生素B12濃度顯著降低[24-25]。上述藥物與二甲雙胍聯(lián)合應(yīng)用時(shí)，可能進(jìn)一步加劇患者血清維生素B12水平的降低，因此，應(yīng)加強(qiáng)臨床監(jiān)測(cè)，及時(shí)調(diào)整治療方案，保證患者用藥合理性。

3.4 疾病因素

研究結(jié)果表明，幽門螺桿菌(Helicobacterpylori，Hp)感染與維生素B12缺乏癥密切相關(guān)。Kalcan等[26]對(duì)土耳其1 256例診斷為非萎縮性胃炎的老年患者進(jìn)行研究，結(jié)果顯示，維生素B12缺乏癥患者的Hp感染率(65.4%)顯著高于維生素B12水平正常的患者(20.3%)，提示維生素B12缺乏癥與Hp感染之間存在一定的相關(guān)性。G?kllk等[27]對(duì)421例服用二甲雙胍的2型糖尿病患者進(jìn)行了橫斷面研究，結(jié)果顯示，47.3%的患者(n=199)Hp陽(yáng)性，其中52.3%的患者(n=116)血清維生素B12水平<200 pg/ml；進(jìn)一步研究得出，Hp陽(yáng)性人群血清維生素B12缺乏率顯著高于未感染人群，同時(shí)二甲雙胍服用劑量對(duì)Hp感染患者的維生素B12水平?jīng)]有造成影響。建議2型糖尿病患者在使用二甲雙胍前應(yīng)進(jìn)行Hp篩查，Hp陽(yáng)性者應(yīng)及時(shí)進(jìn)行根除治療，Hp根除治療后開(kāi)始使用二甲雙胍，以降低維生素B12缺乏癥的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。另外，影響老年人維生素B12吸收的疾病還有胰腺功能不全、末端回腸疾病、淋巴瘤、放射性腸炎、腸結(jié)核、白喉棒狀桿菌感染、嚴(yán)重的乳糜瀉和熱帶性腹瀉等[28]。合并上述疾病的2型糖尿病患者服用二甲雙胍時(shí)，應(yīng)加強(qiáng)維生素B12的常規(guī)監(jiān)測(cè)，一旦發(fā)生體內(nèi)維生素B12水平降低，應(yīng)及時(shí)予以干預(yù)補(bǔ)充。

4 對(duì)二甲雙胍致2型糖尿病患者維生素B12缺乏癥的干預(yù)措施

維生素B12在人體內(nèi)具有多種重要的生理功能：(1)維生素B12在人體中以輔酶的方式存在，可以促進(jìn)人體對(duì)葉酸的吸收，能夠加快人體吸收葉酸的速度，并提高對(duì)葉酸的利用率；(2)維生素B12參與體內(nèi)神經(jīng)系統(tǒng)的代謝功能；(3)維生素B12促進(jìn)紅細(xì)胞的發(fā)育和成熟，使肌體造血機(jī)能處于正常狀態(tài)，預(yù)防惡性貧血；(4)維生素B12參與DNA的合成以及脂肪、糖類、蛋白質(zhì)等主要營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)的代謝與合成過(guò)程。研究結(jié)果顯示，維生素B12缺乏癥會(huì)引起高同型半胱氨酸血癥，而高同型半胱氨酸血癥是導(dǎo)致心血管系統(tǒng)疾病、血液系統(tǒng)疾病和神經(jīng)系統(tǒng)疾病等的危險(xiǎn)因素。Huang等[29]的研究結(jié)果指出，血清同型半胱氨酸每升高5 μmol/L，患糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)會(huì)升高29%；并且，對(duì)于2型糖尿病患者，血清同型半胱氨酸升高會(huì)導(dǎo)致糖尿病并發(fā)癥的發(fā)生概率增加。另外，Seshadri等[30]的研究結(jié)果指出，高同型半胱氨酸血癥是阿爾茨海默病的獨(dú)立危險(xiǎn)因子，對(duì)于服用二甲雙胍治療糖尿病的老年患者，需定期監(jiān)測(cè)維生素B12水平，以防止缺乏維生素B12而引發(fā)高同型半胱氨酸血癥，從而增加合并其他疾病的風(fēng)險(xiǎn)。此外，維生素B12缺乏還會(huì)導(dǎo)致惡性貧血、消化道癥狀和甲基丙二酸血癥等[31-34]。

對(duì)于二甲雙胍致維生素B12缺乏癥的患者，目前建議需進(jìn)行維生素B12的補(bǔ)充治療。Mahajan等[35]建議，對(duì)于長(zhǎng)期口服二甲雙胍的患者，每年肌內(nèi)注射維生素B121 mg，可以保證至少1年的維生素B12維持量。另外，甲鈷胺能有效治療二甲雙胍所致維生素B12缺乏癥，口服甲鈷胺片(1次0.5 mg，1日3次)能夠提高患者血清維生素B12濃度，且不良反應(yīng)發(fā)生率低[36]。目前，英國(guó)采用肌內(nèi)注射羥鈷胺治療維生素B12缺乏癥，根據(jù)英國(guó)血液病學(xué)會(huì)的建議以及指南推薦，羥鈷胺的劑量為1周3次，每次肌內(nèi)注射1 000 μg，持續(xù)2周；對(duì)于有神經(jīng)系統(tǒng)癥狀的患者，建議隔日肌內(nèi)注射羥鈷胺1 000 μg[37]。另有研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，回腸黏膜細(xì)胞B12內(nèi)因子的攝取為鈣依賴性，而二甲雙胍可影響鈣依賴性膜運(yùn)動(dòng)而抑制維生素B12的吸收，因此，口服碳酸鈣可逆轉(zhuǎn)二甲雙胍所致維生素B12缺乏癥，臨床提示對(duì)于服用二甲雙胍的2型糖尿病患者，可增加其鈣的攝入量，以預(yù)防維生素B12缺乏癥[38]。沈知行等[39]考察了甲鈷胺與碳酸鈣聯(lián)合應(yīng)用對(duì)二甲雙胍致維生素B12缺乏癥的治療效果，結(jié)果提示，甲鈷胺聯(lián)合碳酸鈣治療可顯著提高二甲雙胍致維生素B12缺乏癥患者體內(nèi)的維生素B12水平，效果優(yōu)于單獨(dú)服用甲鈷胺或碳酸鈣。

綜上所述，對(duì)于長(zhǎng)期服用二甲雙胍的2型糖尿病患者，可以通過(guò)合適的途徑補(bǔ)充維生素B12，以避免體內(nèi)維生素B12水平降低帶來(lái)的并發(fā)癥；補(bǔ)充維生素B12的同時(shí)應(yīng)注意補(bǔ)鉀，防止低鉀血癥的發(fā)生。