冠狀動(dòng)脈慢血流與小而密低密度脂蛋白膽固醇的研究進(jìn)展

張道鄒，魏子秀

冠狀動(dòng)脈慢血流(CSF)為造影劑在心外膜冠狀動(dòng)脈內(nèi)充盈及排空速度明顯延遲，但血管內(nèi)未發(fā)現(xiàn)明確器質(zhì)性病變，并除外冠狀動(dòng)脈痙攣、心肌病、心臟瓣膜病、先天性心臟病、結(jié)締組織疾病等。在臨床上此類病人多以發(fā)作性胸痛或胸悶等為主要癥狀來診，運(yùn)動(dòng)平板試驗(yàn)或心電圖可表現(xiàn)為心肌缺血征象，其可在一定程度上引起急性心肌梗死、心室顫動(dòng)等各種心血管不良事件，嚴(yán)重時(shí)可有心源性猝死風(fēng)險(xiǎn)[1]。目前已有研究者對CSF病人行血管內(nèi)超聲檢查(IVUS)，并推測CSF早期病理表現(xiàn)為冠狀動(dòng)脈粥樣硬化[2]。低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)在致動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)展過程中發(fā)揮著關(guān)鍵性作用，而部分LDL-C正常的病人仍會發(fā)生心血管疾病，后來研究者從LDL-C中分出亞型小而密低密度脂蛋白膽固醇(sd LDL-C)，其致動(dòng)脈粥樣硬化能力更強(qiáng)[3]。本研究對CSF與sd LDL-C的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 CSF發(fā)病機(jī)制

自1972年對CSF這一現(xiàn)象定義以來，雖然確切的病因病理機(jī)制到目前為止還沒有被完全了解，但越來越多關(guān)于CSF病因的假說被提出，包括彌漫性動(dòng)脈粥樣硬化、內(nèi)皮功能障礙、炎癥反應(yīng)、微血管功能障礙、氧化應(yīng)激等，其中冠狀動(dòng)脈粥樣硬化及內(nèi)皮功能障礙為最常見的兩種機(jī)制[4]。但內(nèi)皮功能障礙、炎癥反應(yīng)等因素致CSF的發(fā)病機(jī)制似乎都與動(dòng)脈粥樣硬化有著潛在或直接的聯(lián)系。

1.1 動(dòng)脈粥樣硬化 在IVUS檢查中，研究者發(fā)現(xiàn)冠狀動(dòng)脈內(nèi)膜-中膜厚度與頸動(dòng)脈內(nèi)膜-中膜厚度(IMT)存在顯著的相關(guān)性，支持CSF是冠狀動(dòng)脈粥樣硬化的結(jié)果[5-6]。IVUS技術(shù)可檢測到血管造影無法檢測到的內(nèi)膜增厚和早期動(dòng)脈粥樣硬化。利用IVUS技術(shù)和流速測量，研究人員證實(shí)了CSF病人有彌漫性內(nèi)膜增厚及冠狀動(dòng)脈壁的廣泛鈣化，以及在冠狀動(dòng)脈造影中無法發(fā)現(xiàn)的引起管腔不規(guī)則的非阻塞性動(dòng)脈粥樣硬化[7-9]；Pekdemir等[10]亦證實(shí)CSF病人冠狀動(dòng)脈內(nèi)存在著大量鈣化。冠狀動(dòng)脈粥樣硬化的初始階段以血管重塑為特征，積聚的動(dòng)脈粥樣硬化物質(zhì)生長到血管壁，擴(kuò)張外彈力膜而不是管腔狹窄，血管的代償性重塑可防止管腔侵犯，直至疾病的晚期，此時(shí)血管內(nèi)有相當(dāng)大的動(dòng)脈粥樣硬化負(fù)擔(dān)[11]；另有文獻(xiàn)報(bào)道，在冠狀動(dòng)脈造影顯示節(jié)段性狹窄之前，早期冠狀動(dòng)脈粥樣硬化常與心外膜冠狀動(dòng)脈的異常阻力有關(guān)[12]?？梢姡絹碓蕉嗟淖C據(jù)表明CSF可能是彌漫性粥樣硬化疾病的一種形式或初期階段，冠狀動(dòng)脈造影正常的冠狀動(dòng)脈內(nèi)可能存在彌漫性動(dòng)脈粥樣硬化。

1.2 內(nèi)皮功能障礙 有研究表明，利用血流介導(dǎo)的肱動(dòng)脈擴(kuò)張(FMD)方法觀察CSF病人內(nèi)皮功能發(fā)現(xiàn)CSF與內(nèi)皮功能降低有關(guān)。內(nèi)皮功能障礙是動(dòng)脈粥樣硬化形成過程的最重要的早期指標(biāo)之一[13]。FMD對內(nèi)皮功能的測定具有簡單、無創(chuàng)的特點(diǎn)，通過此項(xiàng)技術(shù)，研究者發(fā)現(xiàn)內(nèi)皮功能障礙似乎是一個(gè)影響冠狀動(dòng)脈及外周血管的廣義過程[14]。大量研究證明，內(nèi)皮細(xì)胞在調(diào)節(jié)血管張力、血小板活性、白細(xì)胞黏附、血管平滑肌增殖方面起著不可或缺的作用，并與動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)展密切相關(guān)[15-16]。

1.3 炎癥反應(yīng) 在CSF中也觀察到了炎癥機(jī)制，炎癥是導(dǎo)致心血管疾病的一個(gè)重要因素，動(dòng)脈粥樣硬化被廣泛認(rèn)為是一種炎癥反應(yīng)[17]。近年來，生物學(xué)標(biāo)志物被越來越多用于CSF研究中，結(jié)果發(fā)現(xiàn)CSF病人超敏C反應(yīng)蛋白(hs-CRP)、同型半胱氨酸(Hcy)、精氨酸(Arg)水平明顯升高[18-19]；堿性磷酸酶(ALP)在炎癥中的作用亦引起研究者的關(guān)注，通過對大量的臨床數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)血清ALP水平與冠狀動(dòng)脈粥樣硬化關(guān)系密切，并成為一種新的預(yù)測心血管疾病的危險(xiǎn)標(biāo)志物[20]；另有研究表明，較高的纖維蛋白原水平與CSF存在獨(dú)立關(guān)系，其可能機(jī)制為纖維蛋白原及其代謝產(chǎn)物可導(dǎo)致內(nèi)皮功能紊亂，纖維蛋白原黏附在內(nèi)皮表面，導(dǎo)致血管活性分子釋放，擾亂內(nèi)皮通透性，導(dǎo)致纖維蛋白原在內(nèi)皮下區(qū)域沉積，為動(dòng)脈粥樣硬化聚集物的細(xì)胞外聚集提供一個(gè)易感內(nèi)皮表面，進(jìn)而促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生[21]；陳治奎等[22]通過研究亦證實(shí)了hs-CRP參與的炎癥反應(yīng)與CSF的發(fā)生發(fā)展有關(guān)，并提出hs-CRP為CSF的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

1.4 微血管功能障礙 冠狀動(dòng)脈循環(huán)傳統(tǒng)上被認(rèn)為是一個(gè)雙室模型，第一個(gè)腔室由心外膜血管組成，這些血管也被稱為傳導(dǎo)血管，因?yàn)槠洳坏挚谷魏窝毫鲃?dòng)的阻力，第二腔室由<40 lm的小血管組成(阻力血管)，主要在無明顯阻塞性心外膜血管狹窄時(shí)調(diào)節(jié)心肌血流[23]。自CSF被報(bào)道以來，小血管功能障礙一直是CSF發(fā)病的典型原因[24]。Mangieri等[25]通過對CSF病人的組織病理學(xué)檢查進(jìn)行研究，證實(shí)了CSF病人存在小血管異常，如細(xì)胞水腫導(dǎo)致的內(nèi)皮增厚、毛細(xì)血管損傷和小血管管腔直徑減小。

1.5 氧化應(yīng)激 氧化應(yīng)激在CSF的發(fā)病中起著一定的作用。有研究發(fā)現(xiàn)，CSF病人中氧化劑生物標(biāo)志物總氧化劑水平(TOS)、氧化應(yīng)激指標(biāo)(OSI)、脂質(zhì)過氧化物(LOOH)與冠狀動(dòng)脈正常者相比差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示氧化應(yīng)激參與CSF的發(fā)病機(jī)制[26]。

2 sd LDL-C

血脂的異常代謝在動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生與發(fā)展中發(fā)揮著關(guān)鍵性作用。LDL-C顆粒在大小、密度、脂質(zhì)組成方面存在異質(zhì)性，在LDL-C顆粒中，更小、密度更大的LDL-C顆粒sd LDL-C更容易致動(dòng)脈粥樣硬化[27]。

2.1 檢測方法及分類 目前，對sd LDL-C顆粒大小及濃度的測量有以下幾種方法，包括超速離心、核磁共振光譜、梯度凝膠電泳，但這些方法昂貴、費(fèi)時(shí)，并需要專門技術(shù)培訓(xùn)，不適合常規(guī)的臨床實(shí)踐。Hirano開發(fā)了一種沉淀技術(shù)，用于測量sd LDL-C膽固醇含量，該技術(shù)與超速離心有很好的相關(guān)性。另一種測量sd LDL-C水平和LDL-C平均粒徑的新方法是脂印低密度脂蛋白(LDL)系統(tǒng)，根據(jù)該方法，利用3%高分辨率聚丙烯酰胺凝膠管電泳對LDL亞型進(jìn)行分析[27]。按照不同密度低密度脂蛋白的代謝行為和病理作用的不同，多達(dá)7個(gè)不同的低密度脂蛋白亞種已被確定[28]。根據(jù)低密度脂蛋白顆粒直徑的大小，還可將其分為兩種表型，顆粒直徑>25.7 nm稱為A型低密度脂蛋白，顆粒直徑<25.3 nm稱為B型低密度脂蛋白[29]。

2.2 來源 大多數(shù)研究表明，只有當(dāng)血清三酰甘油水平達(dá)1.5 mmol/L的臨界點(diǎn)時(shí)，才出現(xiàn)LDL-C的B型分型，幾乎一半的LDL-C粒徑變化是由三酰甘油水平?jīng)Q定的，在高三酰甘油狀態(tài)下，通過膽固醇酯轉(zhuǎn)移蛋白的介導(dǎo)，富含三酰甘油的脂蛋白與來自LDL-C顆粒的膽固醇酯交換增加，這樣就形成了富含三酰甘油的LDL-C分子，這些LDL-C分子中的三酰甘油在肝臟脂肪酶作用下水解，最終形成了sd LDL-C[30-31]。

2.3 致動(dòng)脈粥樣硬化機(jī)制 有證據(jù)表明，動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生和發(fā)展不僅僅依賴循環(huán)脂蛋白的數(shù)量，更依賴于循環(huán)脂蛋白的特性[32]，sd LDL-C具有高氧化性、低膽固醇、高載脂蛋白B(ApoB)含量特性，決定了其更強(qiáng)的致動(dòng)脈硬化特性[33-34]。sd LDL-C濃度與心血管疾病的相關(guān)性強(qiáng)于其他類型的LDL-C[35]?？梢詮囊韵聨追矫鎭黻U述：①在sd LDL-C的生成中，通過改變其顆粒的大小，導(dǎo)致ApoB的三維構(gòu)象發(fā)生變化，使肝細(xì)胞表面對LDL受體的親和力降低，從而致使在血漿中的半衰期增加，系統(tǒng)清除率降低，增強(qiáng)了sd LDL-C對動(dòng)脈壁的“錨定”，同時(shí)增加其氧化能力[36]。②sd LDL-C與動(dòng)脈壁蛋白多糖的結(jié)合親密，在糖復(fù)合物代謝中起重要作用的反式唾液酸通過作用于sd LDL-C上的唾液酸發(fā)生去乙?；?，反式唾液酸酶將唾液酸部分從LDL顆粒轉(zhuǎn)移到各種受體，此時(shí)脂蛋白-蛋白多糖復(fù)合物生成增加，去乙酰化作用明顯增加了sd LDL-C與動(dòng)脈壁蛋白多糖的親和力[37]；另有研究表明，與其他類型的LDL受試者相比，以sd LDL-C為主的受試者LDL的唾液酸含量明顯降低[38]。③從一個(gè)簡單的生物學(xué)角度來看，一個(gè)較小的顆?？赡芨菀状┻^內(nèi)皮屏障；與體積較大的LDL-C顆粒相比，動(dòng)脈組織更容易吸收體積較小、密度更高的LDL，這表明在跨膜運(yùn)輸中更大程度上以sd LDL-C為主[39]；此外有研究表明，隨著LDL體積的減少，其氧化敏感性增加，抗氧化劑濃度降低[40]。④sd LDL-C在內(nèi)皮空間下更容易被氧化，氧化導(dǎo)致誘導(dǎo)免疫應(yīng)答和炎癥的LDL顆粒上產(chǎn)生氧化性特異表位，氧化LDL由多種受體識別，包括CD36和Toll樣受體4(TLR4)，促進(jìn)了泡沫細(xì)胞的形成及早期動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)展[15，41]，這種特性使其更具致動(dòng)脈粥樣硬化能力[42]；此外，這種分子缺乏維生素E，這也是其氧化性敏感的原因[28]。⑤氧化的LDL顆粒抑制內(nèi)皮依賴性血管舒張，促進(jìn)了內(nèi)皮功能障礙[43]；LDL-C顆粒大小與血流介導(dǎo)的血管舒張功能降低有關(guān)，這是內(nèi)皮功能障礙的一個(gè)標(biāo)志[44]。⑥有研究表明，LDL的大小受遺傳因素的影響，基于常染色體顯性遺傳或具有不同的加性和多基因效應(yīng)的共顯性遺傳模型，其遺傳率在35%～45%[45]；通過調(diào)節(jié)叉頭框蛋白O3轉(zhuǎn)錄因子、SIRT6去乙酰化酶、前蛋白轉(zhuǎn)化酶枯草溶菌素9(PCSK9)基因的表達(dá)可實(shí)現(xiàn)對LDL-C顆粒大小及體內(nèi)平衡的控制[46]。

3 結(jié) 語

CSF與sd LDL-C之間的相關(guān)性目前還沒有明確，通過對目前已有文獻(xiàn)的總結(jié)，可以發(fā)現(xiàn)CSF發(fā)病機(jī)制與動(dòng)脈粥樣硬化、內(nèi)皮功能障礙、炎癥反應(yīng)等因素有關(guān)，但內(nèi)皮功能障礙、炎癥反應(yīng)等因素致CSF的發(fā)病機(jī)制與動(dòng)脈粥樣硬化有著潛在或直接的聯(lián)系。sd LDL-C具有更強(qiáng)的致動(dòng)脈粥樣硬化的能力已得到醫(yī)學(xué)界的認(rèn)可，動(dòng)脈粥樣硬化機(jī)制的發(fā)生和發(fā)展涉及血管內(nèi)皮功能障礙、脂質(zhì)沉積、炎癥反應(yīng)、氧化應(yīng)激等多方面[47]?？梢姡瑂d LDL-C可通過炎癥、氧化修飾等致動(dòng)脈粥樣硬化機(jī)制與CSF發(fā)病機(jī)制聯(lián)系起來，但sd LDL-C與CSF的相關(guān)性仍處于研究階段，sd LDL-C作為LDL的亞型是否在CSF發(fā)病機(jī)制中起主導(dǎo)作用，目前關(guān)于這方面的研究還十分有限，尚需大量的臨床試驗(yàn)來提高認(rèn)識。最終為CSF在臨床上的早期篩查及有效治療提供更好的方法。