肺癌患者術(shù)后發(fā)生靜脈血栓栓塞癥的危險因素及防治

張源德亮 張力為 李德生 孫清超 伊力亞爾·夏合丁

新疆醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院胸外科，新疆烏魯木齊830011

靜脈血栓栓塞癥（venous thromboembolism，VTE）是腫瘤患者常見并發(fā)癥之一，其已成為腫瘤患者第二大死亡原因[1]。2018年國際癌癥研究機構(gòu)報告，肺癌在發(fā)病、病死率上均位列首位[2]。外科手術(shù)目前是治療肺癌的首選方案[3]。隨著醫(yī)療技術(shù)的發(fā)展，術(shù)后感染等其他圍手術(shù)期并發(fā)癥的發(fā)生率明顯減少，但肺癌患者術(shù)后VTE的發(fā)生率卻逐漸增高[4]。有研究證實肺癌患者體內(nèi)止血分子標志物與非肺癌患者之間存在差異，提示肺癌與VTE之間存在關(guān)聯(lián)[5]。VTE是一種常見疾病且易復發(fā)，通常伴隨著低生存率和高醫(yī)療費用的問題[6]。研究表明從2007年至2016年，我國患者因VTE住院治療的患者比例明顯提高[7]。VTE是肺癌患者術(shù)后常見的并發(fā)癥，肺癌并發(fā)VTE的患者預后相較于其他無VTE并發(fā)癥的患者普遍較差[8]。因此，肺癌患者合并VTE的預防及診療極為重要，本研究即從肺癌患者合并VTE的危險因素及現(xiàn)有防治措施等方面做一綜述。

1 肺癌發(fā)病危險因素

現(xiàn)在公認的肺癌危險因素包括吸煙、環(huán)境因素、其他呼吸系統(tǒng)疾病、內(nèi)分泌激素影響及遺傳因素等[9]。吸煙是廣泛公認的肺癌獨立危險因素[10]，不同程度的吸煙史可見于絕大多數(shù)的肺癌患者。除了患者本身的吸煙史，二手煙暴露也被證明可導致肺癌發(fā)生風險增加[11]，但仍有25%的肺癌患者與吸煙無關(guān)[12]，這就表明仍有其他因素參與了肺癌的發(fā)生。而肺癌和慢性阻塞性肺疾?。╟hronic obstructive pulmoriary disease，COPD）作為全球發(fā)病率、病死率較高的疾病，COPD也是肺癌的獨立危險因素，尤其對鱗狀細胞癌有較高的致病風險[13]。環(huán)境因素包括職業(yè)暴露、城市環(huán)境污染等多方面因素[14]，其即可獨立發(fā)揮作用，也可與吸煙共同影響肺癌的發(fā)生[15]，目前內(nèi)分泌系統(tǒng)對肺癌影響的研究更加注重于靶向治療方面，有研究證實雌激素在肺癌的發(fā)展中有促進作用[16]。隨著基因研究水平的發(fā)展，全基因組關(guān)聯(lián)研究報告了45個肺癌易感基因組，并就組織學亞型、吸煙狀況、性別等方面將遺傳風險基因組細分為更均勻的肺癌患者亞組[17]。

2 國內(nèi)外對VTE的關(guān)注

隨著對預防肺癌患者VTE發(fā)生關(guān)注度的增高，國內(nèi)外對于兩者關(guān)系的研究報道也越來越多[18-19]。2018年李輝等專家共同發(fā)表了《胸部惡性腫瘤圍術(shù)期靜脈血栓栓塞癥預防中國專家共識（2018版）》（簡稱《18版共識》）[20]，2020年上海肺科醫(yī)院胸外科ICU指出目前在臨床使用較多的Caprini量表及風險評估適用于胸外科術(shù)后患者，據(jù)此指導的藥物性抗凝能夠有效預防肺栓塞的發(fā)生，且不增加術(shù)后出血風險[21]。但仍有學者對腫瘤患者VTE是否需要進行預防性抗凝治療有所爭議[22]。所以我國今后不僅應(yīng)規(guī)范使用抗凝藥以達到預防血栓發(fā)生的目的，還需要科研人員進一步對肺癌及其他腫瘤患者圍手術(shù)期VTE發(fā)生的預防及治療進行研究，爭取將治療益處最大化、風險最低化。目前國內(nèi)對外科如何預防術(shù)后患者VTE發(fā)生的探討較少，而肺癌患者術(shù)后VTE的相關(guān)研究更少，因此針對肺癌患者術(shù)后VTE預防及診治的相關(guān)研究顯得尤為重要。

3 VTE的分類及診斷標準

國內(nèi)外目前對VTE的分類基本達成一致，包括深靜脈血栓（deep venous thrombosis，DVT）和肺栓塞（pulmonary embolism，PE）[23]。DVT 是因血液在深靜脈內(nèi)不正常凝結(jié)引起的靜脈回流障礙性疾病，好發(fā)于下肢，尤其多見于大手術(shù)或嚴重創(chuàng)傷后、長期臥床、肢體制動以及腫瘤患者[24]，且大手術(shù)后的患者更容易并發(fā)VTE[25]。PE是以各種栓子阻塞肺動脈及其分支為發(fā)病原因的一組疾病或臨床綜合征的總稱，包含肺血栓栓塞癥、羊水栓塞、空氣栓塞等，其中以肺血栓栓塞癥最為常見[26]。早期研究顯示大面積PE是肺切除術(shù)后的致命并發(fā)癥[27]，但隨著相關(guān)研究的增多、醫(yī)療水平的提高，PE已不再是過去所說的少見疾病[28]，但其仍然具有很高的致殘率和病死率[29]。

4 肺癌患者發(fā)生VTE的危險因素

肺癌患者并發(fā)VTE的機制極復雜，其危險因素可分為三類：患者相關(guān)性因素、腫瘤相關(guān)性因素、治療相關(guān)性因素[30]。實際上VTE是一種中老年性疾病，在青春期晚期之前較為少見[6]，且男性癌癥患者并發(fā)VTE的風險低于女性[31]。研究表明患有糖尿病、高血壓病、心力衰竭、置有中心靜脈導管、D-二聚體≥1.05 mg/L的患者，其VTE發(fā)生概率與正?；颊呦啾扔忻黠@差異性[18]。而校正年齡和性別的影響后，人均水平上對血栓形成的易感性變化有61%可歸因于遺傳因素[32]。遺傳因素是否能直接導致VTE的發(fā)生尚不明確，但環(huán)境因素卻可以通過多種方式產(chǎn)生影響[33]。而VTE在胰腺癌、腦癌和肺癌患者中的發(fā)生風險最高[34]。肺、消化系統(tǒng)、泌尿系統(tǒng)的惡性腫瘤是并發(fā)VTE的高危腫瘤，且肺癌及消化系統(tǒng)腫瘤合并VTE的預后較泌尿系統(tǒng)腫瘤更差[35]。作為目前發(fā)病率最高的癌癥，肺癌主要的治療手段仍是手術(shù)治療?！?8版共識》[20]中明確說明，圍手術(shù)期相關(guān)VTE事件在術(shù)后30 d內(nèi)高發(fā)，其中致死性與癥狀性PE常出現(xiàn)于患者術(shù)后首次下床活動時。化療是除手術(shù)外最常用的治療方式，研究表明患者化療期間VTE的發(fā)生風險增加了一倍，在停止化療后風險下降，化療結(jié)束后2個月的風險與基線相似[36]。此外，有些病重患者因化療或營養(yǎng)支持需要，必須經(jīng)常接受外周中心靜脈置管（PICC）[37]，或因病情需要使用其他新型小分子激酶抑制劑，其VTE發(fā)生風險也普遍增高[38]。由此可見，無論是何種治療方式，對于肺癌患者來說，都會不同程度的增加VTE發(fā)生風險，其中手術(shù)治療因需要對圍手術(shù)期肺癌患者進行制動等因素，其風險更大。

5 肺癌患者VTE的預防措施

目前得到公認的預防措施包括患者術(shù)前風險評估以及基礎(chǔ)、機械和藥物預防。對肺癌患者VTE發(fā)生風險的評估有很多方式，目前公認較好的有Caprini和Rogers評估量表[20]，兩種模型聯(lián)合使用的準確度高于單獨使用其中一種[39]，但國內(nèi)由于Rogers量表較為復雜，難以應(yīng)用在臨床中，所以目前Caprini評分量表在各大醫(yī)療機構(gòu)應(yīng)用較為廣泛?；A(chǔ)預防包含項目眾多，如醫(yī)護工作聯(lián)動、患者的健康教育、了解患者既往病史等。VTE風險評估應(yīng)定期在癌癥患者中實施，專業(yè)人員應(yīng)向患者宣傳有關(guān)VTE的體征和癥狀[40]。機械預防措施方面，我國主要采取分級加壓彈力襪、間歇充氣加壓泵和足底靜脈泵，其施行率在我國于術(shù)后患者中逐漸升高[41]。藥物預防應(yīng)聯(lián)合其他專科醫(yī)師，如心臟內(nèi)科、內(nèi)分泌科等，對患者的基礎(chǔ)疾病進行藥物治療，減少其他基礎(chǔ)疾病作為危險因素導致術(shù)后VTE發(fā)生的可能。對因急性內(nèi)科疾病住院的惡性腫瘤患者和接受大手術(shù)的患者推薦使用皮下低分子肝素（low molecular weight heparin，LMWH）預 防 血栓[42]?！睹绹乜漆t(yī)師學院循證臨床實踐指南（第9版）》建議[43]：①VTE中風險評分且不伴有出血風險的胸外科患者，采用低劑量普通肝素（low dose unfractionated heparin，LDUH）、LMWH或機械預防措施；②VTE高風險評分且不伴有出血風險的患者，應(yīng)用LDUH、LMWH，并建議機械預防與藥物預防措施聯(lián)合使用；③有重大出血風險的患者，機械預防最好采用間斷性肺壓縮（intermittent pneumatic compression，IPC），直到患者治療后再次評估時，其出血風險顯著降低并可以開始藥物預防為止。我國有研究表明LMWH能安全、有效地降低晚期癌癥患者的D-二聚體水平、減少其VTE的發(fā)生率。由此可見，對于VTE中高風險評分且不伴有出血風險的患者，首選的預防性措施還是藥物預防。一直以來，長期使用LMWH是治療惡性腫瘤患者VTE的標準治療方式，但目前有研究表明直接口服抗凝藥（DOAC）更能降低VTE在癌癥患者中的發(fā)生率[20]。所以究竟LMWH及DOAC對于肺癌患者術(shù)后發(fā)生VTE的預防及治療效果如何，值得進一步探究。

綜上所述，肺癌患者術(shù)后發(fā)生VTE的問題正逐漸被廣大醫(yī)務(wù)工作者關(guān)注，無論是為了提高患者生存率、降低醫(yī)療費用，還是為了加速患者康復，VTE這種肺癌手術(shù)后的肺外并發(fā)癥都應(yīng)該引起廣泛重視。尤其是在外科醫(yī)師手術(shù)操作水平提高、肺內(nèi)并發(fā)癥逐漸減少的情況下，預防及降低肺外并發(fā)癥就顯得更加重要。