腸道微生態(tài)失衡在代謝綜合征發(fā)病機(jī)制中的研究

詹 妮，崔文靜，金玉芬，李海男，于 庭

(吉林大學(xué)第二醫(yī)院，吉林 長(zhǎng)春130041)

代謝綜合征(MS)是一組以肥胖、高脂血癥、糖尿病、高尿酸血癥以及高血壓等聚集發(fā)病的代謝紊亂癥候群。隨著人們生活方式改變，生活壓力增大，以及不良飲食習(xí)慣的增加，代謝綜合征的發(fā)病率逐漸升高。代謝綜合征發(fā)病率的提高大大增加了其下游疾病，如動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病、肝功能障礙等發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)，代謝綜合征已成為威脅大眾健康的嚴(yán)重公共衛(wèi)生問(wèn)題。隨著對(duì)代謝綜合征研究的不斷深入，現(xiàn)已逐漸達(dá)成共識(shí)，認(rèn)為代謝綜合征發(fā)生的根本原因可能是慢性低度炎癥反應(yīng)[1]。生活習(xí)慣的改變和環(huán)境的變化可能改變腸道菌群的種類、分布及比例，從而影響腸道菌群的代謝產(chǎn)物濃度以及腸道的通透性，使腸道內(nèi)的炎性因子更多的進(jìn)入血液循環(huán)，進(jìn)而誘發(fā)代謝紊亂。

1 腸道菌群及其代謝產(chǎn)物

1.1 腸道菌群及種類

人類腸道微生物群由多達(dá)100萬(wàn)億個(gè)微生物組成，這些微生物與人類宿主以共生的關(guān)系存在[2]。人類腸道微生物群主要包括四大類細(xì)菌：厚壁菌門(mén)、擬桿菌門(mén)、放線菌門(mén)及變形菌門(mén)，其中革蘭陽(yáng)性的厚壁菌門(mén)和革蘭陰性的擬桿菌門(mén)則屬于核心微生物組，約占整個(gè)腸道微生物的80%-90%[3]。腸道菌群紊亂可誘發(fā)代謝性內(nèi)毒素血癥、血漿中短鏈脂肪酸含量明顯下降，從而引起全身低水平炎癥反應(yīng)，最終1促進(jìn)代謝綜合征的發(fā)生，而厚壁菌門(mén)/擬桿菌門(mén)(F/B)比例是反映腸道菌群紊亂的重要參數(shù)[4]。

1.2 主要代謝產(chǎn)物

1.2.1脂多糖(LPS)低度炎癥是肥胖、胰島素抵抗等代謝性疾病的核心，脂多糖(LPS)則被認(rèn)為是低度炎性反應(yīng)的觸發(fā)因子。LPS是腸道革蘭陰性細(xì)菌細(xì)胞壁的主要成分，當(dāng)高脂飲食引起腸道菌群紊亂，腸道細(xì)菌死亡溶解后釋放出LPS進(jìn)入血液循環(huán)[5]，引發(fā)“代謝性內(nèi)毒素血癥”。LPS與先天免疫細(xì)胞表面的mCD14和TLR4的復(fù)合物結(jié)合，引發(fā)宿主重要的炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)，激活宿主固有免疫，通過(guò)一系列信號(hào)傳遞導(dǎo)致大量炎癥因子的表達(dá)[6]，誘發(fā)宿主輕度慢性炎癥反應(yīng)，炎癥因子通過(guò)影響胰島素受體底物磷酸化等胰島素信號(hào)傳導(dǎo)途徑，進(jìn)而促進(jìn)胰島素抵抗，參與早期代謝綜合征的發(fā)生[7]。

1.2.2短鏈脂肪酸(SCFAs) 短鏈脂肪酸(SCFAs)是具有1至6個(gè)碳原子的有機(jī)脂肪酸，在遠(yuǎn)端腸道中由細(xì)菌發(fā)酵產(chǎn)生。常見(jiàn)的短鏈脂肪酸包括甲酸、乙酸、丙酸、丁酸、異丁酸、戊酸、異戊酸和己酸，但結(jié)腸中90%-95%的短鏈脂肪酸由乙酸鹽、丙酸鹽和丁酸鹽組成[8]。短鏈脂肪酸可以減輕體重、增加葡萄糖耐受性、改善胰島素敏感性以及具有抗炎作用[9]。據(jù)報(bào)道，擬桿菌可提高SCFAs的產(chǎn)量，當(dāng)腸道菌群發(fā)生紊亂，厚壁菌門(mén)/擬桿菌門(mén)(F/B)比例增加，擬桿菌屬物種的豐度降低，厚壁菌屬物種的豐度增加，血漿總SCFAs水平明顯下降，引發(fā)腸道炎癥反應(yīng)，誘導(dǎo)肥胖和胰島素抵抗的發(fā)生，從而促進(jìn)代謝綜合征的發(fā)生發(fā)展[10]。

2 腸道菌群與代謝綜合征

2.1 肥胖和高脂血癥

高脂飲食是肥胖及高脂血癥的主要誘因，同時(shí)會(huì)引起腸道菌群的失調(diào)。有研究顯示高脂飲食會(huì)導(dǎo)致SD大鼠腸道菌群結(jié)構(gòu)改變，大腸桿菌計(jì)數(shù)升高，而腸球菌和雙歧桿菌、乳酸桿菌計(jì)數(shù)下降，證明高脂食所引發(fā)的營(yíng)養(yǎng)性肥胖存在腸道菌群失調(diào)現(xiàn)象[11]。

2.1.1LPS 肥胖者處于一種輕度慢性炎癥狀態(tài)，腸道細(xì)菌死亡溶解后釋放LPS入血形成代謝性內(nèi)毒素血癥，促進(jìn)肥胖者機(jī)體的脂肪組織炎性細(xì)胞浸潤(rùn)和炎性因子產(chǎn)生[7]。

2.1.2大麻素系統(tǒng) 腸道菌群通過(guò)激活腸內(nèi)大麻素系統(tǒng)增加了腸道滲透性，從而提高了血漿LPS水平，并加劇了腸道屏障破壞以及腸道和脂肪組織中的外周大麻素系統(tǒng)張力。在病理性肥胖中，大麻素系統(tǒng)張力和LPS水平的增加均加劇了脂肪生成的失調(diào)，從而導(dǎo)致惡性循環(huán)[12]。

2.1.3禁食誘導(dǎo)的脂肪細(xì)胞因子(FIAL) FIAL是一種循環(huán)脂蛋白脂肪酶抑制劑，當(dāng)FIAL表達(dá)受抑制時(shí)可導(dǎo)致機(jī)體甘油三酯在脂肪細(xì)胞中沉積。腸道菌群可直接抑制腸上皮FIAL的基因表達(dá)，導(dǎo)致脂肪酸及脂肪組織的氧化減少和脂肪酸攝入增多，從而導(dǎo)致脂代謝紊亂和肥胖的發(fā)生[13]。

2.1.4SCFAs SCFAs通過(guò)對(duì)過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體γ(PPARγ)活性的下調(diào)激活UCP2-AMPK-ACC網(wǎng)絡(luò)誘導(dǎo)產(chǎn)生級(jí)聯(lián)反應(yīng)，這種級(jí)聯(lián)將脂肪組織和肝臟組織中的代謝從脂肪生成轉(zhuǎn)變?yōu)橹舅嵫趸?，通過(guò)增加脂肪酸氧化來(lái)增加能量消耗，從而減少高脂飲食誘發(fā)的體重增加[14]。當(dāng)腸道菌群紊亂時(shí)，血漿中總SCAFs含量明顯下降，對(duì)PPARγ活性下調(diào)作用減弱，促進(jìn)肥胖和高脂血癥的發(fā)生發(fā)展。

2.2 腸道菌群參與糖尿病

糖尿病是由遺傳和環(huán)境共同影響引起復(fù)雜的內(nèi)分泌性疾病，是代謝綜合征主要臨床表現(xiàn)之一。研究表明，2型糖尿病(T2DM)患者的特征是中度腸道微生物生態(tài)失調(diào)，產(chǎn)生丁酸鹽的細(xì)菌數(shù)量減少，而丁酸鹽對(duì)腸道微生態(tài)平衡起著正向調(diào)節(jié)作用[15]。

2.2.1LPS 高脂飲食引起腸道菌群紊亂，革蘭陰性菌的數(shù)量上升，血漿中LPS的含量升高，引起全身性低水平慢性炎癥。此種非特異性炎癥可使胰島β細(xì)胞結(jié)構(gòu)和功能受損，引起胰島素分泌不足，進(jìn)而發(fā)展為糖尿病。

2.2.2SCAFs SCAFs可顯著改善肥胖和胰島素敏感性，其中丁酸鹽起著重要的作用，具體機(jī)制包括：①丁酸鹽代謝至少占結(jié)腸細(xì)胞能量需求的70%，它可促進(jìn)結(jié)腸上皮細(xì)胞生長(zhǎng)，保護(hù)修復(fù)腸屏障功能，使機(jī)體免受細(xì)菌及其代謝物入侵引發(fā)炎癥[16]。②丁酸鹽可通過(guò)FFAR2(游離脂肪酸受體2)和FFAR3激活G偶聯(lián)蛋白結(jié)合受體及下游絲裂原活化蛋白激酶信號(hào)途徑，對(duì)炎癥反應(yīng)進(jìn)行調(diào)節(jié)[17]。③丁酸鹽是一種組蛋白去乙酰化酶抑制劑，可通過(guò)下調(diào)促炎細(xì)胞因子的產(chǎn)生和分泌來(lái)預(yù)防巨噬細(xì)胞源性炎癥反應(yīng)[18]。④丁酸鹽可促進(jìn)結(jié)腸L細(xì)胞分泌PYY(胃腸激素肽YY)和GLP- 1(高血糖素樣肽)。PYY可作用于人體下丘腦攝食中心，減少饑餓感同時(shí)增強(qiáng)飽腹感，有效抑制病理性過(guò)量食物攝入[19]。GLP- 1可促進(jìn)胰島素的分泌，抑制胰高血糖素的產(chǎn)生，并通過(guò)“腸-胰軸”增強(qiáng)胰島素敏感性，從而發(fā)揮降血糖作用；它還可以保護(hù)胰島細(xì)胞免受糖毒性和炎癥反應(yīng)損傷[20]。菌群失調(diào)可使PYY和GLP-1分泌減少，機(jī)體饑餓感增加，進(jìn)食增加，體質(zhì)量增加，GLP-1對(duì)胰島的保護(hù)作用減弱，進(jìn)而引起肥胖和胰島功能受損。

2.2.3膽汁酸代謝 膽汁酸是膽固醇在肝臟中代謝產(chǎn)物，腸道菌群中的膽汁酸鹽水解酶和7α-脫氫酶將肝臟產(chǎn)生的初級(jí)膽汁酸代謝為次級(jí)膽汁酸，然后通過(guò)激活法尼醇X受體和G蛋白偶聯(lián)膽汁酸受體5[21]，參與到T2DM的發(fā)生發(fā)展中。

2.3 腸道菌群和高血壓

高血壓是心血管疾病中最易改變的危險(xiǎn)因素，也是代謝綜合征的重要表現(xiàn)之一。腸道菌群及其代謝產(chǎn)物可通過(guò)影響機(jī)體的代謝、免疫、神經(jīng)系統(tǒng)和內(nèi)分泌穩(wěn)態(tài)等，在高血壓的發(fā)生發(fā)展中扮演著重要角色[22]。

2.3.1氧化低密度脂蛋白(ox-LDL) 腸道生態(tài)失調(diào)可通過(guò)ox-LDL誘導(dǎo)引起血管擴(kuò)張劑產(chǎn)量不足和血管收縮劑產(chǎn)量過(guò)剩，從而導(dǎo)致高血壓的發(fā)生[23]。

2.3.2氧化三甲胺(TMAO) 人體內(nèi)的TMAO 是腸道菌群代謝的間接產(chǎn)物，研究顯示，TMAO不會(huì)影響血壓正常動(dòng)物的血壓變化，但它延長(zhǎng)了輸注低劑量的血管緊張素Ⅱ產(chǎn)生的高血壓效應(yīng)[24]。血漿TMAO濃度升高被認(rèn)為是人類心血管不良事件風(fēng)險(xiǎn)增加的新標(biāo)志。

2.3.3SCAFs SCAFs可作用于Olfr78(嗅覺(jué)受體78)和Gpr41(G蛋白偶聯(lián)受體41)，通過(guò)影響GFR和調(diào)節(jié)腎素釋放等方式介導(dǎo)血壓的調(diào)節(jié)。乙酸鹽和丙酸鹽可作用于Olfr78[25]誘導(dǎo)cAMP升高促進(jìn)腎素的釋放，激活腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)使血壓升高。丙酸鹽可通過(guò)激活Gpr41[26]，誘導(dǎo)細(xì)胞內(nèi)鈣離子升高、cAMP下降使血壓下降。丙酸鹽對(duì)Gpr41的親和力高于Olfr78，故低劑量丙酸鹽通過(guò)激活Gpr41引起血壓降低，而高劑量丙酸鹽則通過(guò)激活Olfr78使血壓適度升高，以拮抗丙酸鹽的降壓作用，防止由于SCFAs濃度的正常生理變化引起的血壓大幅波動(dòng)。

2.3.4血清素(5-HT) 大多數(shù)5-HT是由胃腸道中腸嗜鉻細(xì)胞合成，腸道菌群代謝物在腸腔中的積累促進(jìn)腸嗜鉻細(xì)胞釋放5-HT。由于腸道微生態(tài)失衡，循環(huán)5-HT的增加會(huì)加劇外周血管收縮引起血壓升高。同時(shí)腸道和體循環(huán)中5-HT的增加會(huì)抑制迷走神經(jīng)對(duì)腦神經(jīng)的傳入反饋，從而促進(jìn)高血壓的發(fā)生[27]。

2.3.5硫化氫(H2S) 哺乳動(dòng)物的結(jié)腸中存在大量硫酸鹽還原菌，可產(chǎn)生大量的含硫化合物，包括H2S。H2S通過(guò)促進(jìn)ATP敏感性鉀通道的開(kāi)放介導(dǎo)血管擴(kuò)張作用，引起血壓降低，除此之外H2S還具有心臟保護(hù)、促血管生成和細(xì)胞保護(hù)作用。體內(nèi)H2S平衡失調(diào)被認(rèn)為與心血管和代謝疾病發(fā)生有關(guān)[28]。

2.4 腸道菌群和高尿酸血癥

高尿酸血癥(HUA)不僅是痛風(fēng)相關(guān)疾病的直接病因，也是代謝綜合征的表現(xiàn)之一[29]。尿酸80%來(lái)源于內(nèi)源性嘌呤的降解，20%則來(lái)源于食物等外源性嘌呤，研究表明，高嘌呤飲食和高果糖飲食均不利于腸道擬桿菌的生長(zhǎng)[30]。

2.4.1LPS 高果糖飲食可通過(guò)促進(jìn)腫瘤壞死因子-α和白細(xì)胞介素-1β的表達(dá)，破壞結(jié)腸上皮細(xì)胞間的緊密連接導(dǎo)致腸道通透性增加，血液循環(huán)中LPS增加，加重腸道炎癥導(dǎo)致代謝紊亂[31]。黃嘌呤氧化酶(XO)是尿酸(UA)生成的關(guān)鍵酶，其活性增高會(huì)導(dǎo)致UA生成增多。黃勝男等[32]研究發(fā)現(xiàn)，用高嘌呤飲食飼養(yǎng)鵪鶉，則腸道菌群結(jié)構(gòu)會(huì)發(fā)生改變，若預(yù)防性給予抗菌藥物，使腸道菌群結(jié)構(gòu)改善，則外周血中的LPS水平下降，血清和肝臟中XO活性降低，血中UA水平趨于正常。由此可見(jiàn)，腸道菌群失調(diào)產(chǎn)生的LPS激活XO活性在高尿酸血癥的發(fā)生機(jī)制起著重要的作用。

2.4.2SCAFs 尿酸單鈉鹽結(jié)晶(MSU)[33]是長(zhǎng)期慢性高尿酸血癥作用的結(jié)果，是啟動(dòng)、放大和支持炎癥反應(yīng)的一種重要刺激物。MSU晶體誘導(dǎo)產(chǎn)生的炎癥主要表現(xiàn)為中性粒細(xì)胞內(nèi)流及中性粒細(xì)胞依賴性組織損傷，乙酸鹽可減少晚期中性粒細(xì)胞的聚集并可通過(guò)誘導(dǎo)半胱天冬蛋白酶依賴性中性粒細(xì)胞的凋亡減輕炎癥程度；乙酸鹽還可通過(guò)對(duì)M2巨噬細(xì)胞的調(diào)節(jié)增加巨噬細(xì)胞的吞噬能力，使巨噬細(xì)胞傳出細(xì)胞增多，這在促進(jìn)炎癥反應(yīng)消退和組織恢復(fù)穩(wěn)態(tài)過(guò)程中起著重要作用[34]。

3 小結(jié)

綜上所述，腸道菌群及其代謝產(chǎn)物積極的參與代謝綜合征發(fā)生發(fā)展。在深入了解代謝綜合征發(fā)病機(jī)制的同時(shí)，也為治療代謝綜合征提供了新思路。調(diào)節(jié)飲食結(jié)構(gòu)、應(yīng)用抗生素、益生菌等是目前臨床調(diào)節(jié)腸道菌群結(jié)構(gòu)的重要手段，通過(guò)調(diào)節(jié)腸道微生物的組成，調(diào)節(jié)免疫功能，減輕炎癥反應(yīng)，從而影響代謝性疾病的發(fā)生和發(fā)展[11]。腸道菌群種類豐富、作用機(jī)制復(fù)雜，其參與代謝性疾病的發(fā)病機(jī)制還需進(jìn)一步研究加以驗(yàn)證，為治療、緩解代謝性疾病及提供新思路。