肺癌相關(guān)副腫瘤綜合征1例分析

滿冰清，袁 罡，許依琳，宋麗娜，朱麗君，邵延坤

(吉林大學(xué)中日聯(lián)誼醫(yī)院 神經(jīng)內(nèi)科，吉林 長(zhǎng)春130033)

神經(jīng)系統(tǒng)副腫瘤綜合征是指由全身性或系統(tǒng)性惡性腫瘤在腫瘤未轉(zhuǎn)移情況下繼發(fā)的自身免疫反應(yīng)導(dǎo)致神經(jīng)系統(tǒng)損害的臨床癥候群，并不是由腫瘤浸潤(rùn)、或營(yíng)養(yǎng)障礙、或激素異位分泌或腫瘤治療副作用引起[1-2]。副腫瘤綜合征可出現(xiàn)于任何惡性腫瘤中，以肺癌，尤其是小細(xì)胞肺癌最常見[3]。肺癌的副腫瘤綜合征可出現(xiàn)于病程各時(shí)期，如副腫瘤綜合征于肺癌診斷之前出現(xiàn)則可對(duì)肺癌診斷有一定的指導(dǎo)意義。但是以神經(jīng)系統(tǒng)副腫瘤綜合征為首發(fā)癥狀的肺癌的臨床表現(xiàn)多缺乏特異性,有關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道誤診率高達(dá)95.2%[4]，極易被臨床醫(yī)生忽略而導(dǎo)致病情延誤?，F(xiàn)就吉林大學(xué)中日聯(lián)誼醫(yī)院收治的1例肺癌相關(guān)副腫瘤綜合征病例報(bào)道如下。

1 病歷資料

患者，女，因“記憶差3月、四肢無(wú)力1月，吞咽困難5天”于2020年9月29日入院?；颊哂谌朐呵?個(gè)月無(wú)明顯誘因出現(xiàn)記憶力減退，以近期記憶減退為主，患者及其家屬未重視未行診治。入院前1個(gè)月出現(xiàn)四肢無(wú)力，行走不穩(wěn)，但尚可獨(dú)立行走，同時(shí)雙下肢膝關(guān)節(jié)以下麻木感，于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院就診，查頭部MRI示雙側(cè)額葉缺血灶，入院前5天出現(xiàn)吞咽困難，進(jìn)食水費(fèi)力，后吞咽癥狀逐漸加重，至入院前1天已無(wú)法進(jìn)食水。既往2型糖尿病5年。長(zhǎng)期吸煙史，煙齡30年，平均30支/天，戒煙已約2月，無(wú)特殊個(gè)人及家族史。入院查體：血壓111/80 mmHg，意識(shí)清楚，言語(yǔ)尚流利，顱神經(jīng)查體(-)，四肢肌力Ⅳ級(jí)、肌張力正常，雙側(cè)膝腱反射、跟腱反射消失，雙側(cè)肱二頭肌、肱三頭肌、橈骨膜反射消失，雙側(cè)前臂、雙下肢膝關(guān)節(jié)以下痛溫覺(jué)減退，雙側(cè)病理征未引出，腦膜刺激征陰性。輔助檢查：肌電圖：上下肢周圍神經(jīng)受損。頭部MR平掃+DWI：雙側(cè)額葉局部可見斑點(diǎn)狀等T1、稍長(zhǎng)T2信號(hào)影，邊界模糊，flair呈稍高信號(hào)；DWI未見異常高信號(hào)影。結(jié)合患者既往糖尿病病史，肌電圖提示上下肢周圍神經(jīng)受損，頭部核磁提示雙側(cè)額葉缺血灶，考慮為周圍神經(jīng)病診斷，但周圍神經(jīng)損害癥狀進(jìn)展快，存在慢性格林-巴利綜合征，神經(jīng)系統(tǒng)副腫瘤綜合征可能。給予其激素、改善循環(huán)，營(yíng)養(yǎng)神經(jīng)等對(duì)癥支持治療，且積極完善腰椎穿刺等相關(guān)檢查。肺CT：右肺上葉尖端及左肺上葉尖后段可見小圓形透光影；左肺上葉下舌段可見索條狀高密度影，邊界銳利；左肺上葉尖后段點(diǎn)狀鈣化；縱膈內(nèi)、右肺門可見多發(fā)淋巴結(jié)影，較大者短徑約1.8 cm。心包內(nèi)可見水樣密度影。腦脊液常規(guī)+生化：腦脊液清亮，初壓力為160 mmH2O、末壓為70 mmH2O，腦脊液糖4.5 mmol/L、蛋白1.81 g/L、氯化物117.5 mmol/L、白細(xì)胞計(jì)數(shù)19×106/L，腦脊液潘式反應(yīng)(+)。副腫瘤綜合征自身抗體：抗Hu IgG抗體陽(yáng)性。肺CT示縱隔內(nèi)、肺門多發(fā)淋巴結(jié)影，副腫瘤綜合征自身抗體：抗Hu IgG抗體陽(yáng)性。高度懷疑肺惡性腫瘤，隨之完善腫瘤標(biāo)志物、PET-CT及頸部淋巴結(jié)穿刺活檢。腫瘤標(biāo)志物：胃泌素釋放肽前體134.6 pg/ml，神經(jīng)元特異性烯醇化酶18.74 ng/ml，鐵蛋白190.3 ng/ml?；颊逷ET-CT：①氣管隆突前伴糖代謝增高的結(jié)節(jié)影，右側(cè)鎖骨區(qū)、縱膈內(nèi)氣管及右肺門多枚伴糖代謝異常增高的淋巴結(jié)影，考慮為縱膈型肺MT伴多發(fā)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移可能性大，建議對(duì)右側(cè)鎖骨區(qū)淋巴結(jié)穿刺病理學(xué)檢查；②右肺上葉尖段、后段、下葉背段多個(gè)不伴糖代謝增高的小斑片影，考慮為炎性改變；右肺上葉尖段、下葉前內(nèi)基底段及左肺上葉尖后段肺大泡；左肺上葉下舌段、下葉后、外基底段慢性炎癥；右肺上葉尖段及左肺上葉尖后段鈣化灶；心包積液；③肝實(shí)質(zhì)內(nèi)多個(gè)小結(jié)節(jié)狀低密度影，肝方葉結(jié)節(jié)狀低密度影，考慮均為良性改變；肝右后葉鈣化灶；副脾；右側(cè)附件區(qū)不伴糖代謝增高的囊實(shí)混合密度影，考慮為良性改變；子宮節(jié)育器；④腰椎2、5、骶骨、右側(cè)恥骨內(nèi)、左側(cè)髂骨及左側(cè)髖臼骨島形成。病理報(bào)告：(右頸部淋巴結(jié)穿刺)：圓形細(xì)胞惡性腫瘤伴廣泛壞死，不除外轉(zhuǎn)移性小細(xì)胞癌。患者明確診斷為：副腫瘤綜合征；縱隔型肺惡性腫瘤(轉(zhuǎn)移性小細(xì)胞癌可能性大)。

2 討論

副腫瘤綜合征(Paraneoplasic Syndrome) 是指某些惡性腫瘤在未轉(zhuǎn)移的情況下引起的遠(yuǎn)隔自身器官功能的異常改變。可累及體內(nèi)的許多器官和組織,如內(nèi)分泌系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)、皮膚系統(tǒng)、風(fēng)濕病系統(tǒng)和血液系統(tǒng)等,其中發(fā)生在神經(jīng)系統(tǒng)稱之為神經(jīng)系統(tǒng)副腫瘤綜合征(PNS) 。PNS可發(fā)生于神經(jīng)系統(tǒng)任何部位如腦、脊髓、周圍神經(jīng)、神經(jīng)肌肉接頭、肌肉等部位[5-7]。PNS經(jīng)典綜合征主要指邊緣葉腦炎、亞急性小腦變性、腦脊髓炎、副腫瘤性斜視性陣攣-肌陣攣、亞急性感覺(jué)神經(jīng)元病、慢性假性胃腸梗阻、Lambert-Eaton 綜合征、皮肌炎，非經(jīng)典綜合征主要指感覺(jué)運(yùn)動(dòng)性腦干腦炎、運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元病、僵人綜合征、壞死性脊髓病、視神經(jīng)炎、腫瘤相關(guān)性視網(wǎng)膜病變、黑色素瘤相關(guān)性視網(wǎng)膜病變、副蛋白血癥相關(guān)周圍神經(jīng)病、重癥肌無(wú)力等[8]。同一類型腫瘤可引起不同類型的綜合征，同一綜合征也可由不同的腫瘤引起。PNS發(fā)病年齡多為中老年，多數(shù)呈亞急性、慢性起病，少數(shù)為急性起病，部分患者可同時(shí)存在神經(jīng)系統(tǒng)多部位受損[9]。副腫瘤綜合征的診斷并不容易,Graus等在2004年的根據(jù)綜合征類型、是否查出特異性抗神經(jīng)元抗體、有無(wú)發(fā)現(xiàn)腫瘤等提出PNS的診斷標(biāo)準(zhǔn)：伴有典型綜合征并發(fā)現(xiàn)特異性抗神經(jīng)元抗體或在臨床癥狀出現(xiàn)5年內(nèi)發(fā)現(xiàn)腫瘤即可確診PNS；伴有不典型綜合征并發(fā)現(xiàn)特異性抗神經(jīng)元抗體或發(fā)病5年內(nèi)未發(fā)現(xiàn)腫瘤但經(jīng)抗腫瘤治療后臨床癥狀緩解也可確診[8]。由此可見確診PNS最主要是要根據(jù)其臨床表現(xiàn)，由相應(yīng)的神經(jīng)系統(tǒng)改變?nèi)フ覍た赡艽嬖诘哪[瘤。

PNS的病因尚不明確，目前普遍認(rèn)為PNS發(fā)病是由免疫介導(dǎo)的,腫瘤細(xì)胞表達(dá)了正常情況下僅表達(dá)于神經(jīng)元的蛋白,機(jī)體免疫應(yīng)答產(chǎn)生抗神經(jīng)元抗體,這種免疫應(yīng)答不僅抑制了腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)，而且產(chǎn)生了抗神經(jīng)元抗體，造成神經(jīng)功能缺損[7]。這些抗體可以在血清和腦脊液中檢測(cè)到。特征性的副腫瘤性自身抗體有抗Hu抗體、抗Yo抗體、抗CV2抗體、抗Ri抗體、抗Amphiphysin抗體、抗Ma2抗體等[8]。上述抗體在識(shí)別具有PNS的患者是高度特異的，可以作為識(shí)別某些潛在腫瘤的生物標(biāo)記物[10]：如抗Hu抗體陽(yáng)性多見于小細(xì)胞肺癌；抗Yo抗體陽(yáng)性最常見的腫瘤為卵巢癌及乳腺癌等婦科腫瘤；抗 Ri 抗體陽(yáng)性最常見的腫瘤為乳腺癌、小細(xì)胞肺癌；抗 Ma2 抗體陽(yáng)性最常見的腫瘤為睪丸腫瘤。其中抗Hu抗體于1985年首次被描述，并于2004年被Graus等歸納為副腫瘤綜合征特征性抗體[8,11]。惡性腫瘤中PNS伴抗神經(jīng)元抗體陽(yáng)性者約占50%-80%，其中約60%為肺癌。肺癌是人體最常見的實(shí)體性腫瘤之一，按病理學(xué)類型分為非小細(xì)胞肺癌和小細(xì)胞肺癌，后者約占肺癌發(fā)病率的15%-20%[12-13]。據(jù)相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道惡性腫瘤伴發(fā)PNS約1%，小細(xì)胞肺癌是成人中最容易發(fā)生PNS的腫瘤，發(fā)生率約為3%-5%[14]。肺癌早期臨床癥狀多無(wú)特異性，易漏診，約2/3發(fā)現(xiàn)時(shí)已有轉(zhuǎn)移性病變，預(yù)后不良，其5年生存率僅為16%左右[15]。肺癌早期常見臨床癥狀多為咳嗽、咳痰、胸痛、發(fā)熱等，主要危險(xiǎn)因素為吸煙。本例患者有長(zhǎng)期大量吸煙史，但無(wú)咳嗽、咳痰、胸痛等不適癥狀，以近期記憶力減退為首發(fā)癥狀，逐漸進(jìn)展，后出現(xiàn)四肢無(wú)力，加之肌電圖提示上下肢周圍神經(jīng)受損，頭部MRI提示雙側(cè)額葉缺血灶無(wú)法解釋其神經(jīng)系統(tǒng)缺損原因，首診為周圍神經(jīng)病，但患者周圍神經(jīng)損害癥狀進(jìn)展快，體格檢查四肢肌力IV級(jí)但主觀癥狀嚴(yán)重(入院時(shí)輪椅推入病房，患者無(wú)自主活動(dòng)意愿)，不除外神經(jīng)系統(tǒng)脫髓鞘病變及副腫瘤綜合征，治療上給予給予其激素、改善循環(huán)及營(yíng)養(yǎng)神經(jīng)等對(duì)癥支持治療并積極完善相關(guān)檢查。腦脊液檢查提示抗Hu IgG抗體陽(yáng)性，肺CT檢查示縱隔內(nèi)、肺門多發(fā)淋巴結(jié)影，高度懷疑肺惡性腫瘤，隨之完善FET-CT及頸部淋巴結(jié)穿刺活檢進(jìn)一步證實(shí)了肺惡性腫瘤診斷。

相關(guān)研究表明，PNS先于腫瘤發(fā)現(xiàn)之前出現(xiàn)可占75%，伴有PNS的惡性腫瘤者較之具有相同組織類型腫瘤但不伴PNS者預(yù)后好，其很可能是因?yàn)镻NS的出現(xiàn)使惡性腫瘤的診斷提前[16-17]。很多惡性腫瘤臨床表現(xiàn)復(fù)雜多樣，早期癥狀多無(wú)特異性，給臨床診斷帶來(lái)很大困擾，如能早期識(shí)別PNS即可對(duì)臨床診治提供便利。PNS雖然發(fā)病率低，但其病程進(jìn)展迅速，常在數(shù)周或數(shù)月內(nèi)使患者嚴(yán)重衰弱，預(yù)后很差[18]。影響預(yù)后的主要因素為患者年齡、腫瘤臨床分期、多部位受累狀況[19]。臨床上遇見多個(gè)神經(jīng)系統(tǒng)部位受累、神經(jīng)缺損癥狀嚴(yán)重且進(jìn)展迅速，無(wú)法用其他疾病來(lái)解釋者應(yīng)高度懷疑PNS，應(yīng)盡早行腦脊液抗神經(jīng)元檢測(cè)及相應(yīng)影像學(xué)檢查，條件允許者最好進(jìn)一步行PET-CT、病理活檢及免疫組化等檢查?，F(xiàn)今PNS的治療主要包括兩部分：一是對(duì)原發(fā)腫瘤的處理，包括癌腫切除、放療、化療等；二是針對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)癥狀的治療，主要為免疫治療，包括免疫抑制、血漿置換、皮質(zhì)類固醇激素治療等?？傊?，臨床工作中，應(yīng)提高對(duì)肺癌相關(guān)副腫瘤綜合征的認(rèn)識(shí)，及時(shí)發(fā)現(xiàn)、盡早實(shí)施對(duì)原發(fā)腫瘤的治療，提高肺癌相關(guān)副腫瘤綜合征的檢出率，避免不必要的病情延誤。