美羅培南的藥動(dòng)學(xué)/藥效學(xué)研究及治療藥物監(jiān)測(cè)研究進(jìn)展Δ

連雯雯，陳文倩，閻 雨，周 圍，李朋梅#，張相林#

(1.中日友好醫(yī)院藥學(xué)部，北京 100029； 2.國(guó)家藥品監(jiān)督管理局藥品審評(píng)中心，北京 100022)

美羅培南為第2代碳青霉烯類抗菌藥物，能夠穿透大多數(shù)革蘭陽(yáng)性菌、革蘭陰性菌的細(xì)胞壁，與細(xì)菌的青霉素結(jié)合蛋白結(jié)合，抑制肽聚糖(細(xì)菌細(xì)胞壁主要成分)的合成，達(dá)到殺菌效應(yīng)。美羅培南對(duì)需氧或厭氧的革蘭陽(yáng)性菌、革蘭陰性菌包括多重耐藥菌及銅綠假單胞菌均有強(qiáng)大的抗菌作用，尤其是抗革蘭陰性菌效果突出，臨床上主要用于治療肺炎等呼吸系統(tǒng)感染、腹膜炎等腹腔感染、尿路感染、生殖系統(tǒng)感染以及皮膚軟組織感染等多種疾病，是嚴(yán)重感染的一線治療藥物，包括病原菌尚未查明的免疫缺陷患者的中重度感染、需氧菌和厭氧菌混合感染的重癥患者以及多重耐藥革蘭陰性菌所致嚴(yán)重感染[1-3]。

根據(jù)全國(guó)抗菌藥物臨床應(yīng)用監(jiān)測(cè)網(wǎng)數(shù)據(jù)，2011—2019年多數(shù)類別抗菌藥物包括第3代頭孢菌素、氟喹諾酮類抗菌藥物的使用強(qiáng)度降低，碳青霉烯類抗菌藥物的使用強(qiáng)度升高。隨著臨床的廣泛應(yīng)用，美羅培南耐藥菌株逐漸增加，為提高美羅培南的抗感染療效、降低細(xì)菌耐藥率，有必要了解其藥動(dòng)學(xué)、藥效學(xué)特點(diǎn)，并根據(jù)患者的治療藥物監(jiān)測(cè)結(jié)果對(duì)其用法、用量進(jìn)行調(diào)整。本文將對(duì)美羅培南臨床應(yīng)用的藥動(dòng)學(xué)、藥效學(xué)及治療藥物監(jiān)測(cè)等研究進(jìn)展進(jìn)行概述，為臨床安全、有效地應(yīng)用美羅培南提供理論基礎(chǔ)。

1 美羅培南的藥動(dòng)學(xué)研究

給予健康者美羅培南1 g，經(jīng)30 min靜脈滴注，藥物峰濃度(Cmax)為53.10 μg/ml，血漿蛋白結(jié)合率約為2%，藥物容易滲入多種體液和組織中；消除半衰期(T1/2)約為1 h，血漿清除率和腎清除率分別為16.70和11.70 L/h。美羅培南主要通過(guò)腎小球?yàn)V過(guò)，經(jīng)腎臟排泄，約54%～79%以原形從尿液排出，19%～27%以無(wú)活性代謝產(chǎn)物從糞便排出[4]。美羅培南呈線性藥動(dòng)學(xué)特征，連續(xù)給藥時(shí)的藥動(dòng)學(xué)與單次給藥時(shí)幾乎相同，無(wú)蓄積性。

美羅培南的血漿蛋白結(jié)合率較低，藥物進(jìn)入人體內(nèi)后廣泛分布于包括腦脊液在內(nèi)的多種組織和體液內(nèi)，并達(dá)到有效濃度。腹腔手術(shù)前給予患者美羅培南1 g，經(jīng)30 min靜脈滴注，結(jié)果顯示，美羅培南在給藥后1 h可滲透進(jìn)入腹腔組織和腹膜液，其腹膜液中的濃度為12.2 μg/ml(約為血漿濃度的45%)[5]。婦科手術(shù)前給予患者美羅培南500 mg，經(jīng)30 min靜脈滴注，美羅培南在1 h內(nèi)可快速滲透進(jìn)入婦科組織，藥物濃度約為1.9～8.5 μg/ml，1 h時(shí)腹腔液中美羅培南濃度約為8.8 μg/ml[6]。肺部手術(shù)前給予患者美羅培南1 g，其在肺組織、支氣管黏膜和胸膜組織內(nèi)的濃度在1 h時(shí)達(dá)到峰值，峰濃度分別為3.9、6.6和2.8 μg/ml，且給藥后1～5 h內(nèi)其在肺組織、支氣管黏膜內(nèi)的濃度變化不大[7]。給予患者美羅培南1 g，靜脈滴注5 min，其在皮膚水泡液的濃度在1 h達(dá)到峰值，為55.6 μg/ml[8]。多項(xiàng)研究結(jié)果說(shuō)明，美羅培南可快速滲透進(jìn)入多種組織器官及組織液內(nèi)，并達(dá)到較高濃度，為其發(fā)揮抗菌作用提供物質(zhì)基礎(chǔ)[9]。

1.1 特殊人群

1.1.1 腎功能損傷患者：美羅培南主要經(jīng)腎臟排泄，因此，當(dāng)患者腎功能受損時(shí)，可能需要調(diào)整給藥劑量。在一項(xiàng)腎功能損傷患者的藥動(dòng)學(xué)研究中，給予美羅培南500 mg靜脈滴注30 min，結(jié)果顯示，Ⅰ組患者(肌酐清除率>50 ml/min)的半衰期為1.54 h，Ⅱ組患者(肌酐清除率為30～50 ml/min)的半衰期為3.36 h，Ⅲ組患者(肌酐清除率<30 ml/min)的半衰期為5.00 h，可見美羅培南的半衰期與腎功能損傷程度成正比，需要血液透析患者的T1/2增加約10倍[10]。肌酐清除率是反映腎功能的重要指標(biāo)，可作為調(diào)整美羅培南給藥劑量的重要參數(shù)。當(dāng)肌酐清除率<51 ml/min時(shí)，需要減少美羅培南的日劑量：(1)肌酐清除率為25～51 ml/min，給藥劑量不作調(diào)整，給藥間隔調(diào)整為12 h；(2)肌酐清除率為10～24 ml/min，給藥劑量減少50%，給藥間隔調(diào)整為12 h；(3)肌酐清除率<10 ml/min，給藥劑量減少50%，24 h給藥1次[9]。當(dāng)患者腎功能損傷至無(wú)法完成機(jī)體的生理需求，出現(xiàn)嚴(yán)重的水和電解質(zhì)紊亂時(shí)，需要采取腎臟替代治療以部分或全部替代腎臟功能，臨床上腎臟替代治療主要為透析治療。透析治療的模式、濾過(guò)膜的材料、面積、吸附性及透析液流速等因素會(huì)對(duì)美羅培南的藥動(dòng)學(xué)產(chǎn)生影響。進(jìn)行連續(xù)性靜脈-靜脈血液濾過(guò)的急性腎衰竭患者，單次給予美羅培南后，美羅培南的清除率接近腎功能正常者[11]；而多次給予美羅培南500或1 000 mg(時(shí)間間隔8或12 h)，連續(xù)性靜脈-靜脈血液濾過(guò)可以增加患者機(jī)體對(duì)美羅培南的清除率，約占機(jī)體總清除率的50%，但與腎功能正常者比較，美羅培南的T1/2顯著延長(zhǎng)(約8.7 h)、清除率顯著降低(為3.12 L/h)[12]。此外，研究結(jié)果顯示，連續(xù)性腎臟替代治療對(duì)患者美羅培南藥動(dòng)學(xué)的影響有較大的個(gè)體差異，引起美羅培南谷濃度和清除率大范圍波動(dòng)，波動(dòng)范圍分別為6.7和2.5倍[13-14]，進(jìn)而對(duì)最低抑菌濃度(MIC)>2 mg/L病原菌的達(dá)標(biāo)率(100%T>MIC)<90%[15]。因此，推薦對(duì)腎臟替代治療患者進(jìn)行血藥濃度監(jiān)測(cè)，并根據(jù)監(jiān)測(cè)結(jié)果調(diào)整美羅培南給藥方案，在提高療效的同時(shí)降低耐藥和不良反應(yīng)的發(fā)生率[16-17]。

1.1.2 肝功能損傷患者：當(dāng)患者的肝功能損傷時(shí)，無(wú)需調(diào)整美羅培南的給藥劑量。研究結(jié)果顯示，肝硬化患者重復(fù)使用美羅培南后，其藥動(dòng)學(xué)參數(shù)與肝功能正常者相近，提示肝功能損傷對(duì)美羅培南的代謝、排泄等無(wú)影響[18]。

1.1.3 老年患者：隨著年齡增大，器官功能減退，藥物的體內(nèi)代謝動(dòng)力學(xué)可能受到影響。有研究以不同年齡段(青年、老年)男性為研究對(duì)象，分別單次給予美羅培南500 mg靜脈滴注，結(jié)果提示，老年患者的美羅培南腎清除率顯著降低[19-21]；研究結(jié)果顯示，在多次給予老年患者美羅培南后，即刻血藥濃度和6 h后血藥濃度顯著高于理論值，且半衰期為3.3 h，提示衰老過(guò)程伴隨的腎功能降低可能是影響美羅培南清除的主要原因[21]。因此，老年患者使用美羅培南時(shí)，不能僅依靠健康人的藥動(dòng)學(xué)來(lái)制定給藥方案，應(yīng)該根據(jù)腎功能(詳見“1.1.1”)或血藥濃度監(jiān)測(cè)結(jié)果調(diào)整用藥劑量或者給藥間隔。

1.1.4 嬰幼兒及兒童患者：嬰幼兒及兒童是一個(gè)特殊的群體，機(jī)體各組織器官的功能尚未發(fā)育完全，影響藥物代謝各個(gè)過(guò)程。一項(xiàng)研究以不同年齡段的嬰幼兒及兒童為對(duì)象，單次給予美羅培南靜脈滴注，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，6～12歲組兒童的美羅培南T1/2為0.8 h，而2～5個(gè)月組嬰幼兒的美羅培南半衰期顯著延長(zhǎng)(為1.7 h)；且美羅培南的清除率與肌酐清除率呈正相關(guān)，體重和年齡是影響肌酐清除率的重要協(xié)變量，進(jìn)而影響美羅培南的清除率[22-25]。由于美羅培南可以滲透進(jìn)入腦脊液，因此，美羅培南可以用于治療兒童中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染。目前，美羅培南被推薦用于>3個(gè)月的兒童患者，推薦每8 h的劑量為10、20和40 mg/kg(靜脈滴注30 min)，根據(jù)感染程度調(diào)整劑量，最大劑量不超過(guò)2 g/8 h；體重>50 kg的兒童，按照成人用法、用量給藥。

2 美羅培南的藥效學(xué)研究

美羅培南屬于時(shí)間依賴性抗菌藥物，其發(fā)揮殺菌作用需要一定的藥物濃度(致病菌的MIC)并維持較長(zhǎng)時(shí)間，通常用濃度高于MIC的維持時(shí)間占給藥間隔的比例(即%T>MIC)來(lái)表示。當(dāng)血藥濃度>4～5倍MIC時(shí)，提高其濃度未必增加殺菌效應(yīng)，而延長(zhǎng)有效濃度的暴露時(shí)間(即提高%T>MIC)可以顯著增加抗菌效應(yīng)[26]。當(dāng)%T>MIC>20%時(shí)，可抑制細(xì)菌生長(zhǎng)；當(dāng)%T>MIC>40%時(shí)，可有較好的殺菌效應(yīng)；對(duì)于重癥感染、耐藥菌株感染以及多種細(xì)菌合并感染，要求%T>MIC>90%，甚至達(dá)到100%。

臨床上，美羅培南的常用給藥方案是將美羅培南0.5～1.0 g溶于>100 ml溶劑中，經(jīng)30 min靜脈滴注，給藥間隔通常為6～12 h。上述傳統(tǒng)的靜脈滴注方案可以保證美羅培南在短時(shí)間內(nèi)達(dá)到較高的血藥濃度，發(fā)揮抗菌作用。但是，美羅培南的T1/2短，血藥濃度很快降低，并使%T>MIC降低，影響其抗菌作用。增加給藥劑量、延長(zhǎng)靜脈滴注時(shí)間都可以安全、有效地提高美羅培南的%T>MIC，增強(qiáng)殺菌效果[27]。

在一項(xiàng)研究中，美羅培南靜脈滴注1 000 mg，每8 h給藥1次(滴注30 min)，結(jié)果顯示，在北美洲，對(duì)大腸桿菌、肺炎克雷伯菌和鮑曼不動(dòng)菌在40%T>MIC時(shí)的達(dá)標(biāo)率分別為100%、100%和88%；在南美洲，對(duì)大腸桿菌、肺炎克雷伯菌的達(dá)標(biāo)率為98%～100%，對(duì)鮑曼不動(dòng)菌的達(dá)標(biāo)率為73%[28]。對(duì)于肺囊泡性纖維化患者的急性惡化，給予美羅培南2 000 mg靜脈滴注(滴注3 h)，可使達(dá)標(biāo)率(40%T>MIC)達(dá)到83%，未達(dá)標(biāo)患者的MIC較高(8 mg/L)，且患者對(duì)增加劑量、延長(zhǎng)滴注時(shí)間的耐受性好，未見不良反應(yīng)[29]。

研究結(jié)果表明，對(duì)于敏感的致病菌(MIC<4 μg/ml)，美羅培南1 000 mg靜脈滴注(30 min)，每8或12 h給藥1次，可以實(shí)現(xiàn)>90%的達(dá)標(biāo)率(40%T>MIC)，滿足其臨床藥效需求；對(duì)于不敏感的致病菌(MIC≥4 μg/ml)，達(dá)標(biāo)率遠(yuǎn)<90%，將靜脈滴注時(shí)間由30 min延長(zhǎng)至2或3 h，可顯著提高%T>MIC，改善治療效果[26，30-35]，而縮短給藥間隔(由8 h縮短至6 h)對(duì)于提高臨床治療效果并無(wú)顯著影響[36]。應(yīng)用蒙特卡洛模擬方法探究美羅培南的達(dá)標(biāo)率(以40%T>MIC、60%T>MIC和80%T>MIC為靶標(biāo))與美羅培南的不同給藥方案(0.5 g，每8 h給藥1次；1 g，每8 h給藥1次；2 g，每8 h給藥1次)、滴注時(shí)間(0.5、1、2、4和6 h)和不同MIC(0.125～64 mg/L)的關(guān)系，研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，并非所有菌株都可以通過(guò)延長(zhǎng)滴注時(shí)間獲得較高的達(dá)標(biāo)率，美羅培南0.5 g，每8 h給藥1次的方案對(duì)MIC為2～4 mg/L，1 g，每8 h給藥1次的方案對(duì)MIC為4～8 mg/L，2 g，每8 h給藥1次的方案對(duì)MIC為8～16 mg/L的菌株宜采用延長(zhǎng)輸注給藥法，其他不宜采用延長(zhǎng)輸注給藥法[37]。

延長(zhǎng)輸注給藥法的弊端在于降低Cmax、延長(zhǎng)達(dá)峰時(shí)間，這對(duì)重癥感染患者是不利的。針對(duì)重癥感染、急需美羅培南快速起效的患者，可以將延長(zhǎng)輸注給藥法進(jìn)一步優(yōu)化，分為兩步，第1步先將負(fù)荷劑量藥物快速滴注(約滴注30 min)，使血藥濃度快速達(dá)峰，盡快產(chǎn)生殺菌效果；第2步將維持劑量藥物在2.5 h內(nèi)緩慢滴注，從而使血藥濃度較長(zhǎng)時(shí)間維持在MIC以上，延長(zhǎng)%T>MIC，最大限度發(fā)揮藥效。研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，相比于傳統(tǒng)靜脈滴注法，美羅培南的兩步法給藥方案可以顯著降低重癥感染患者的體溫、白細(xì)胞計(jì)數(shù)、降鈣素原水平和序貫器官衰竭評(píng)估評(píng)分，顯著提高病原菌清除率和治愈率，有助于重癥感染患者的治療和預(yù)后[38]。

3 美羅培南的治療藥物監(jiān)測(cè)

嚴(yán)重感染或者伴隨其他病理狀態(tài)的患者，機(jī)體對(duì)美羅培南的分布、代謝和排泄等過(guò)程產(chǎn)生不同的影響。主要包括以下3點(diǎn)：(1)表觀分布容積增加。嚴(yán)重感染易造成低蛋白血癥，促進(jìn)毛細(xì)血管滲漏，同時(shí)稀釋了抗菌藥物，導(dǎo)致血藥濃度未達(dá)標(biāo)。(2)清除率改變。膿毒癥患者往往伴隨較多的干預(yù)措施，如連續(xù)性腎臟替代治療、體外膜氧合作用等，這些措施往往會(huì)使抗菌藥物清除過(guò)多或者過(guò)少。(3)美羅培南給藥方案的差異性。傳統(tǒng)靜脈滴注法、延長(zhǎng)輸注給藥法和兩步法等給藥方案具有一定的差異性。鑒于美羅培南的不良反應(yīng)少、安全性高，對(duì)該藥進(jìn)行血藥濃度監(jiān)測(cè)的主要目的是優(yōu)化給藥方案，提高%T>MIC，實(shí)現(xiàn)藥效學(xué)達(dá)標(biāo)，以達(dá)到提高治療效果、延緩細(xì)菌突變的目的[39]。

由于美羅培南毒性低、副作用少，對(duì)濃度上限沒(méi)有要求，因此，谷濃度(連續(xù)給藥至少3次后，于下次給藥前5 min采取靜脈血檢測(cè))為較好的監(jiān)測(cè)指標(biāo)。研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，患者的美羅培南谷濃度高達(dá)52.97 μg/ml時(shí)，也未見相關(guān)藥品不良反應(yīng)[40]?？紤]到美羅培南為時(shí)間依賴性抗菌藥物，當(dāng)其濃度達(dá)到4～5倍MIC時(shí)，升高濃度也不會(huì)增加抗菌效果，因此，可以將谷濃度上限設(shè)為5倍MIC，并根據(jù)藥動(dòng)學(xué)/藥效學(xué)目標(biāo)值設(shè)定其治療藥物監(jiān)測(cè)的谷濃度范圍。

美羅培南的穩(wěn)定性差，采集血樣后可于2～6 ℃保存6 h，室溫(19～22 ℃)保存4 h，37 ℃保存0.5 h，因此，建議臨床采集血樣、樣本轉(zhuǎn)運(yùn)等過(guò)程盡量維持溫度在2～6 ℃，并盡快進(jìn)行樣品處理和檢測(cè)，從而保證美羅培南檢測(cè)結(jié)果的準(zhǔn)確性。目前，文獻(xiàn)報(bào)道的美羅培南血藥濃度監(jiān)測(cè)方法主要有高效毛細(xì)管電泳法[41]、高效液相色譜法[42]、超高效液相色譜法[43-44]、反相高效液相色譜法[45]和超高效液相色譜-質(zhì)譜法[46]等，上述方法在靈敏度和專屬性方面存在一些差異。高效液相色譜法用于血藥濃度監(jiān)測(cè)的主要問(wèn)題在于，美羅培南的提取方法回收率低，且檢測(cè)時(shí)間長(zhǎng)，不適于大批量樣品的檢測(cè)；而高效液相色譜-質(zhì)譜法具有較高的靈敏度、較強(qiáng)的抗干擾能力，且分離時(shí)間短、進(jìn)樣體積小，因而被廣泛用于體內(nèi)藥物濃度檢測(cè)。

中日友好醫(yī)院(以下簡(jiǎn)稱“我院”)已建立超高效液相色譜-質(zhì)譜法用于人血漿亞胺培南和美羅培南的濃度測(cè)定，以美羅培南-D6為內(nèi)標(biāo)，血漿樣本經(jīng)乙腈沉淀蛋白、二氯甲烷液液萃取，經(jīng)Acquity UPLC BEH-C18柱(2.1 mm×50 mm，1.7 μm)，采用流動(dòng)相(含0.1%甲酸的水和含0.1%甲酸的乙腈)梯度洗脫，應(yīng)用多離子反應(yīng)模式進(jìn)行分析，可同時(shí)分析亞胺培南和美羅培南的濃度。該方法的定量下限為0.39 μg/ml，在0.39～50 μg/ml范圍內(nèi)呈線性，專屬性強(qiáng)且穩(wěn)定性良好，目前我院已應(yīng)用該方法廣泛開展亞胺培南和美羅培南的血藥濃度測(cè)定[46]。有研究在加強(qiáng)監(jiān)護(hù)病房患者治療期間，使用超高效液相色譜-質(zhì)譜法監(jiān)測(cè)美羅培南濃度，通過(guò)對(duì)用藥劑量和頻次進(jìn)行調(diào)整，使其%T>MIC穩(wěn)步達(dá)到理想水平，進(jìn)而感染得到控制，充分證明該方法的穩(wěn)定、準(zhǔn)確、快速、可靠[47]。

4 小結(jié)

早期、有效的抗菌藥物治療是影響感染患者臨床治療效果的關(guān)鍵因素，否則將可能會(huì)誘發(fā)細(xì)菌耐藥并導(dǎo)致治療失敗。美羅培南由于其抗菌譜廣、抗菌作用強(qiáng)、不良反應(yīng)少、耐藥率低和經(jīng)濟(jì)成本低等優(yōu)點(diǎn)，在臨床上的應(yīng)用范圍廣泛，并對(duì)多部位感染均具有較高的臨床治療率?；颊叩牟煌?、病理狀態(tài)可能會(huì)對(duì)美羅培南的藥動(dòng)學(xué)過(guò)程產(chǎn)生影響，進(jìn)而影響其血藥濃度，或者不同患者感染致病菌的敏感性(MIC)不一致，都可能導(dǎo)致常規(guī)給藥方案不能達(dá)到預(yù)期的治療目的。因此，根據(jù)患者的病理特征、血藥濃度及致病菌的敏感性調(diào)整給藥方案，對(duì)于充分保證治療效果、降低耐藥率有非常重要的臨床價(jià)值，值得廣大醫(yī)藥工作者深入探究。