結核病患者血液系統(tǒng)損害及其機制研究進展

何月娟，陳 玲，于紅松

(1.遵義醫(yī)科大學 基礎醫(yī)學院免疫學教研室，貴州 遵義 563099；2.遵義醫(yī)科大學附屬醫(yī)院 呼吸二科，貴州 遵義 563099)

結核病(Tuberculosis，TB)是由結核分枝桿菌(Mycobacteriumtuberculosis,M.tb)感染引起的一種慢性傳染病[1]。當前，結核病仍然是全球重大的公共衛(wèi)生問題。據(jù)WHO 2020全球結核病報告，2019年，全球新增結核病患者約710萬，中國占8.4%，僅次于印度位于全球第2位[2],1990-2017年我國結核病死亡率年均遞降率7.54%[3]，在全球范圍內2019結核治療覆蓋率為71%，高于2018年的69%和2015年的59%[2]。

結核分枝桿菌感染宿主可經(jīng)歷多個階段，包括：(1)在巨噬細胞中繁殖；(2)修飾宿主的免疫反應，使宿主能夠控制但不能根除細菌；(3)在宿主中持續(xù)存在而保留被激活的潛力[4]。結核分枝桿菌不產(chǎn)生內、外毒素，其致病性可能與細菌在組織細胞內大量繁殖引起的炎癥、菌體成分和代謝物質的毒性以及機體對菌體成分的免疫損傷有關。致病物質為：(1)脂質：結核分枝桿菌脂質成分與其毒力有密切的關系，脂質成分包括索狀因子、磷脂、硫酸腦苷脂蠟質D等。①索狀因子：是分枝菌酸和海藻糖結合的一種糖脂，能使細菌在液體培養(yǎng)基中呈蜿蜒索狀排列，此因子與結核分枝桿菌毒力密切相關，它能破壞細胞線粒體膜,影響細胞呼吸,抑制白細胞游走和引起慢性肉芽腫。若將其從細菌中提出,則細菌喪失毒力；②磷脂：促使單核細胞增生，并使炎癥灶中的巨噬細胞轉變?yōu)轭惿掀ぜ毎?，從而形成結核結節(jié)；③硫酸腦苷脂：可抑制吞噬細胞中吞噬體與溶酶體的結合，使結核分枝桿菌能在吞噬細胞中長期存活；④蠟質D：是一種肽聚糖脂和分枝菌酸的復合物，具有佐劑的作用，可激發(fā)機體產(chǎn)生遲發(fā)型超敏反應。(2)蛋白質：包括菌體蛋白和生長周期中分泌于胞外的分泌蛋白，很多蛋白質有良好的抗原性，能和蠟質D結合后使機體發(fā)生超敏反應，引起組織壞死和全身中毒癥狀，并在形成結核結節(jié)中發(fā)揮一定作用。(3)多糖：由阿拉伯半乳聚糖和阿拉伯甘露聚糖等組成，是重要的抗原性物質，引發(fā)免疫學反應。還有研究發(fā)現(xiàn)該菌細胞壁表面的多糖物質類似莢膜，能夠抵抗吞噬細胞的吞噬作用[5-6]。

近年來，結核分枝桿菌感染引起的血液系統(tǒng)損害逐漸受到關注。結核病的血液系統(tǒng)損害形式多樣，可表現(xiàn)為貧血、類白血病反應、白細胞減少、血小板減少或血小板增高等，其具體機制尚不完全清楚，可能由多因素共同作用所致[7]。了解結核病合并血液系統(tǒng)異常表現(xiàn)和機制，有助于指導臨床治療方案的選擇，提高治療成功率，降低病死率。本文主要對結核病引起紅細胞系統(tǒng)、白細胞系統(tǒng)和巨核細胞系統(tǒng)損害及其機制的最新研究進展進行綜述。

1 結核病的血液系統(tǒng)損害形式

結核分枝桿菌可能入侵人體全身各個器官，以肺部受累形成肺結核最多見，其次以中樞神經(jīng)、消化、泌尿、生殖、運動及皮膚等系統(tǒng)及組織感染常有報道[8]，但結核病累及血液系統(tǒng)引起血液學異常的報道相對較少[9]。結核分枝桿菌感染引起血液系統(tǒng)損害表現(xiàn)形式多樣，結核病患者常常缺乏典型的結核病癥狀且不易發(fā)現(xiàn)明確的結核分枝桿菌感染灶，而以血液病表現(xiàn)就診，常被誤診、漏診[10]。

結核病與血液系統(tǒng)異常之間存在較為密切的關系。結核病尤其是重癥結核病如急性血行播散性肺結核可引起血液學異常改變，而輕癥結核病則較少引起血液系統(tǒng)損害[10-11]。結核分枝桿菌感染可引起紅細胞減少、白細胞減少、血小板減少等單系減少，也可引起白細胞、血小板兩系同時減少，亦或是三系減少甚至全血細胞減少,其中白細胞減少最多見，而三系均改變較少見[8,12]；結核分枝桿菌也可引起血小板增多、白細胞增多甚至類白血病反應[12]；結核分枝桿菌感染引起淋巴細胞變化主要與患者病情及機體免疫功能有關[13]。

2 結核病引起血液系統(tǒng)損害機制

2.1 紅細胞系統(tǒng)損害及其機制 結核病患者紅細胞系統(tǒng)損害主要表現(xiàn)為貧血，在病情嚴重程度上，以輕中度貧血多見，重度貧血很少見[14]；在紅細胞形態(tài)上，以正細胞正色素性貧血多見，少部分可表現(xiàn)為小細胞低色素性貧血[7,12,15]。目前結核病患者貧血的確切原因尚不清楚，可能與以下因素有關：①結核病本身長期慢性消耗：結核分枝桿菌感染引起機體毒性反應出現(xiàn)納差、體重下降、多種營養(yǎng)素吸收不足、宏量及微量元素降低等使患者營養(yǎng)不良及反復咯血引起慢性失血[12,16]；②鐵利用障礙：結核分枝桿菌感染可使機體網(wǎng)狀內皮系統(tǒng)對鐵的親和力增強，機體貯存鐵增加而血清鐵減少引起貧血[7,12]；③合并幽門螺旋桿菌感染：結核病患者有較高的幽門螺旋桿菌感染率，已證實幽門螺旋桿菌感染可引起貧血尤其是缺鐵性貧血，這可能參與了部分結核病患者貧血的發(fā)生[17]；④免疫調節(jié)異常：結核病患者免疫活性細胞可大量釋放如白介素-1、白介素-6、腫瘤壞死因子及干擾素-γ等炎性細胞因子，直接或間接引起紅細胞破壞[18]；⑤促紅細胞生成素(EPO)異常：有研究認為，結核分枝桿菌感染可引起EPO分泌減少或降低紅系造血祖細胞對其反應性，也可引起貧血[12]；⑥脾功能亢進：結核病繼發(fā)脾功能亢進使紅細胞破壞增多，是貧血發(fā)生的又一重要因素[9,19 ]。

結核病引起紅細胞系統(tǒng)損害的另一方面則表現(xiàn)為可使紅細胞免疫功能降低[20]。作為機體非特異性免疫的重要組成部分之一，近年來紅細胞免疫已引起人們的重視。研究報道機體95%以上的I型補體受體(CR1、C3b受體)表達于紅細胞膜上，紅細胞通過CR1將被C3b調理的循環(huán)免疫復合物帶入機體肝脾巨噬細胞系統(tǒng)，通過巨噬細胞的吞噬作用清除來發(fā)揮其免疫作用[21]。既往研究發(fā)現(xiàn)結核病尤其是重癥結核病患者紅細胞免疫功能受損，患者體內抗原抗體免疫復合物增多[20]、紅細胞免疫復合物花環(huán)率(E-ICR)升高、而紅細胞C3b受體花環(huán)率(E-C3bRR)降低、紅細胞膜CR1表達水平低下，其免疫吸附能力及免疫清除能力明顯減弱，兩者形成惡性循環(huán)，患者病情加重[13]。有研究認為結核病引起紅細胞免疫功能受損可能與長期慢性疾病消耗有關，具體機制還待更進一步研究[13]。

2.2 白細胞系統(tǒng)損害及其機制 輕癥結核病患者白細胞多正常而常以淋巴細胞增高為特點[22]，但也有文獻報道結核病尤其是重癥結核病患者繼發(fā)白細胞減少較多見，且認為白細胞減少常提示患者病情嚴重[12]。機體免疫紊亂、免疫功能受損是結核病繼發(fā)白細胞減少的主要機制[7]。研究發(fā)現(xiàn)結核病患者外周血中T淋巴細胞比例增高且T淋巴細胞亞群失調，抑制性T淋巴細胞比例增高使中性粒細胞產(chǎn)生減少[23]。

結核病患者也可繼發(fā)白細胞增多[23]，甚至可引起類白血病反應樣表現(xiàn)[24]。外周血白細胞增高，尤其是中性粒細胞比例增高時，常提示急性炎癥或感染的發(fā)生，且白細胞增高的程度與病原微生物的種類、感染發(fā)生的程度、部位及機體的反應能力、免疫功能等多種因素有關[22]。結核分枝桿菌感染尤其是急性血行播散性肺結核、干酪性肺炎等發(fā)生時肺部炎癥反應較重，常可見外周血白細胞增多[22]，部分患者骨髓象粒細胞胞漿中可見空泡、中毒顆粒，認為可能與結核分枝桿菌大量入血引起嚴重的結核分枝桿菌菌血癥刺激骨髓引起粒細胞系增生活躍有關，或與合并其它細菌感染有關[12]。

結核分枝桿菌為細胞內病原體，機體內抗體難以進入細胞內將其殺滅，故細胞免疫在機體對結核分枝桿菌感染防御方面發(fā)揮非常重要的作用[25]。結核分枝桿菌對淋巴細胞的影響主要表現(xiàn)為引起淋巴細胞免疫功能受損及T淋巴細胞亞群比例失衡，尤其是重癥結核患者，免疫功能處于失調、紊亂、低下狀態(tài)，表現(xiàn)為CD3+、CD4+T細胞水平及CD4+/CD8+比值降低，而CD8+T細胞水平增高[25]。結核病引起白細胞系統(tǒng)異常主要與免疫因素、結核分枝桿菌菌血癥刺激骨髓增生有關，但是否還存在其他機制尚待進一步研究。

2.3 巨核細胞系統(tǒng)損害及其機制 血小板除了參與機體凝血過程外，研究發(fā)現(xiàn)在炎癥反應尤其是細菌感染引起的炎癥過程中也發(fā)揮重要作用，主要表現(xiàn)為其數(shù)量的改變，并且認為血小板的變化與感染的嚴重程度及病死率密切相關。結核病患者巨核細胞系統(tǒng)損害可表現(xiàn)為血小板增多，也可表現(xiàn)為血小板減少[26]。

研究報道，結核病引起血小板增多可能主要與機體炎癥反應增強、炎癥因子釋放增多有關[27]。巨噬細胞吞噬結核分枝桿菌后不僅自身可活化分泌多種細胞因子，還可通過抗原提呈作用使T淋巴細胞活化并產(chǎn)生如IL-6、IL-2、IL-1、INF-γ等多種淋巴細胞因子，誘導炎癥反應的發(fā)生[28]。尤其是IL-6，被認為與結核病狀態(tài)下血小板增多密切相關，是引起患者血小板增多的主要原因[26]。IL-6不僅可刺激骨髓巨核細胞增殖，使血小板產(chǎn)生增多，還可刺激肝臟合成血小板生長因子增多，使血小板生成增多；同時，IL-6被認為是引起血液循環(huán)中C-反應蛋白(C-reactive protein,CRP)濃度增高的主要原因，而CRP本身具有類促血小板生成素的作用，可進一步促進血小板增多[27]。

研究發(fā)現(xiàn)，部分結核病患者初診時已合并了血小板減少，加之抗結核藥物本身也常?？梢鹧“鍦p少，這使患者后續(xù)抗結核治療變得較為困難[29]。目前結核病患者血小板減少的具體機制尚在探討中，分析相關文獻可能與以下幾方面有關：①免疫相關性血小板損傷是結核病患者血小板減少的主要機制[30]：既往已有研究在部分結核病患者體內發(fā)現(xiàn)血小板表面膜IgG型抗體及血小板特異性抗體的存在，這可使血小板破壞加快而引起血小板減少，而且有部分患者在使用大劑量丙種球蛋白和胸腺肽治療后血小板可升高也支持該機制[31]。②氧化應激和過氧化損傷：生理狀態(tài)下，機體內過氧化和抗氧化過程處于平衡狀態(tài)，使血小板中活性氧簇(Reactive oxygen species,ROS)的生成維持在較低水平，并使其生成與清除維持平衡。作為體內一種重要的信號分子，ROS在維持機體內環(huán)境穩(wěn)定及信號轉導等方面具有重要作用。血小板可通過其所含線粒體產(chǎn)生ROS[32]。當過氧化反應亢進時，產(chǎn)生的ROS可與不飽和脂肪酸反應，生成過氧自由基和過氧化脂質，而過氧化脂質可進一步代謝生成丙二醛(Malondialdehyde,MDA)，MDA不僅可直接引起血小板破壞，還能再度激活脂質過氧化反應，引起血小板內亞細胞結構和功能損傷[33]，研究認為結核病引起血小板減少的原因可能與血小板過氧化和抗氧化反應平衡被打破，生成了較多的ROS和MDA，超過抗氧化劑清除能力，引起血小板內的氧化應激和過氧化損傷，從而導致血小板減少[9]。③骨髓抑制和結核分枝桿菌毒素損傷作用：有研究認為，結核病尤其是重癥結核病如急性、亞急性血行播散性肺結核患者血小板減少原因可能與骨髓巨核細胞產(chǎn)血小板被大量結核分枝桿菌和嚴重毒血癥抑制及大量細菌內外毒素破壞血小板有關[10]；此外，結核分枝桿菌菌體含有索狀因子、磷脂、硫脂等也可引起骨髓造血異常、血管損傷及血細胞破壞及作用造血干細胞與造血微環(huán)境等最終引起血小板減少[34]。④機體變態(tài)反應增強：有研究發(fā)現(xiàn)，急性血行播散性肺結核患者其機體變態(tài)反應增強，血管通透性增加，加之結核分枝桿菌入血后本身可引起毛細血管脆性及通透性增強等導致血小板丟失增多，這也可能是患者血小板減少原因之一[35]。⑤骨髓受結核分枝桿菌浸潤形成骨髓結核性肉芽腫而引起血小板減少[35]。⑥結核病繼發(fā)脾功能亢進同樣也是引起血小板減少的重要原因[19 ]。

結核病累及血液系統(tǒng)異常的患者，經(jīng)正規(guī)抗結核治療，結核病病情好轉的同時血液系統(tǒng)異常也得到改善[7]，提示血液系統(tǒng)的異常多由結核分枝桿菌感染所致。

3 展望

多種因素參與了結核病患者血液系統(tǒng)損害，其中免疫異常與之關系最為密切。此外，長期慢性疾病消耗、嚴重毒血癥及大量造血負性調控因子對骨髓造血功能及造血干祖細胞、造血微環(huán)境的損傷、機體氧化應激和過氧化損傷、結核分枝桿菌浸潤骨髓、機體變態(tài)反應增強及繼發(fā)脾功能亢進等因素也是結核病患者血液學異常重要原因，但目前具體的損傷機制尚未完全闡明，仍待更進一步的研究。我國結核病疫情嚴峻，結核病臨床表現(xiàn)常缺乏特異性，應當引起醫(yī)務工作者重視，對于以血液系統(tǒng)損傷為主要表現(xiàn)的患者，需考慮血液系統(tǒng)異常的多因性，警惕結核病在血液系統(tǒng)的表現(xiàn)，給患者提供更合理的治療。