高原低氧與腦組織結(jié)構(gòu)和功能損傷※

靳國恩 綜述 格日力審校

(青海大學(xué)高原醫(yī)學(xué)研究中心)

人類腦計(jì)劃是繼人類基因組計(jì)劃之后的又一大科學(xué)工程，是21世紀(jì)最重要的新科技革命內(nèi)容。因此，21世紀(jì)又被譽(yù)為腦的世紀(jì)。腦所具有的極其復(fù)雜性，被科學(xué)家比喻為“縮小的宇宙”。腦不僅具有復(fù)雜的結(jié)構(gòu)，更具有難以洞悉的高級功能，故腦科學(xué)計(jì)劃有望推進(jìn)人類發(fā)展進(jìn)程。繼美國、日本和歐盟啟動腦計(jì)劃以來，我國也開始籌劃相關(guān)計(jì)劃。研究腦科學(xué)是科技發(fā)展的必然趨勢。高原腦科學(xué)是在中國腦科學(xué)計(jì)劃的大背景下提出的，2016年在全國高校系統(tǒng)“中國腦科學(xué)”研討會上，高原醫(yī)學(xué)知名專家格日力教授首次提出了“高原腦科學(xué)”這樣一個全新概念，并對其內(nèi)涵進(jìn)行了闡述。本文對此綜述如下。

1.高原腦科學(xué)發(fā)展概況

有關(guān)高原對腦組織影響的描述，國內(nèi)記載于《漢書·西域傳》，文中描述：“又歷大頭痛山、小頭痛山，赤土、身熱之阪，令人身熱無色，頭痛嘔吐，驢畜盡然”；國外記載于1862年詹姆斯·格萊舍和亨利·考克斯韋爾的一篇學(xué)術(shù)報(bào)告，報(bào)告描述：“乘熱氣球上升到8 000米時出現(xiàn)了認(rèn)知及身體機(jī)能不同程度的下降”[1]。從那時起，高原低氧對腦組織影響的相關(guān)研究拉開了序幕，我國的低氧對神經(jīng)系統(tǒng)影響的研究始于上世紀(jì)60年代初[2]，最初由于受到實(shí)驗(yàn)技術(shù)的限制，研究主要著重于生理學(xué)方向，隨后隨著實(shí)驗(yàn)技術(shù)的發(fā)展，研究手段越來越豐富。文獻(xiàn)顯示，有關(guān)低氧對神經(jīng)系統(tǒng)影響的相關(guān)研究經(jīng)歷了三個階段：第一階段，圍繞低氧神經(jīng)生理學(xué)實(shí)驗(yàn)技術(shù)開展基礎(chǔ)科學(xué)研究，比如低氧對神經(jīng)遞質(zhì)合成釋放以及電生理反應(yīng)等方面的影響、低氧對呼吸中樞及心血管中樞的影響等；第二階段，將低氧神經(jīng)生理學(xué)技術(shù)與行為學(xué)/心理學(xué)方法相結(jié)合開展了對腦的高級功能的研究，比如結(jié)合水迷宮實(shí)驗(yàn)開展的學(xué)習(xí)記憶研究等；第三階段，將低氧神經(jīng)生理學(xué)技術(shù)與行為學(xué)/心理學(xué)、影像學(xué)相結(jié)合開展了對腦高級功能及結(jié)構(gòu)的綜合研究。21世紀(jì)的今天正處于第三階段，有望在高原腦科學(xué)領(lǐng)域獲得突破性進(jìn)展。

2.高原低氧對血腦屏障和腦結(jié)構(gòu)的影響

高原低氧會對腦造成損傷是個不爭的事實(shí)，比如高原腦水腫。80%的人進(jìn)入高原會出現(xiàn)頭痛癥狀，這是低氧引起的神經(jīng)體液和血流動力學(xué)改變(受損)所導(dǎo)致的，特別是腦血流量的突然增大，增加了腦毛細(xì)血管壓力，致腦組織容量增大，并發(fā)生水腫，其中腦血管擴(kuò)張和顱內(nèi)壓升高是引起頭痛的原因之一，MRI顯示皮質(zhì)下白質(zhì)和胼胝體出現(xiàn)不同程度水腫[3]。同時，血腦屏障的穩(wěn)定性下降、血流灌注量增大是已知引起腦水腫最直接的結(jié)構(gòu)和動力學(xué)因素，研究發(fā)現(xiàn)從150米海拔進(jìn)入3 475米時，腦血流量比平原水平增加了24%，從3 200米進(jìn)入5 000米左右時，腦血流量增加了53%[4]。輕度頭痛是否也存在腦水腫？目前的檢測技術(shù)無法明晰腦組織是否存在極輕微的水腫。腦灌注量增大可能是引起腦水腫的重要原因，但血腦屏障損傷是發(fā)生高原腦水腫的根本因素，特別是血腦屏障各組成部分之間的相互關(guān)系受到擾動而出現(xiàn)血腦屏障障礙：內(nèi)皮細(xì)胞間連接的完整性，內(nèi)皮細(xì)胞與周細(xì)胞、周細(xì)胞與星形膠質(zhì)細(xì)胞等之間相互依存性均受到低氧的影響，而出現(xiàn)血腦屏障的穩(wěn)定性降低[5]。除急性低氧對腦組織的影響之外，慢性低氧對腦組織的損傷也不容忽視，青海大學(xué)高原醫(yī)學(xué)研究中心團(tuán)隊(duì)對平原人和高原人腦結(jié)構(gòu)和功能進(jìn)行了研究，利用MRI首次發(fā)現(xiàn)慢性高原病患者也存在腦水腫，打破了以往認(rèn)為慢性高原病無腦水腫的觀點(diǎn)。慢性低氧下形成的腦水腫與過度的紅細(xì)胞增多和嚴(yán)重的低氧血癥有關(guān)，因?yàn)镸RI測定發(fā)現(xiàn)慢性高原病患者有顯著的腦循環(huán)延遲現(xiàn)象，即血液黏滯度增大[6]。Halder等人研究發(fā)現(xiàn)，腦血管在低氧刺激下，也會出現(xiàn)如肺動脈平滑肌一樣的血管重構(gòu)現(xiàn)象，主要體現(xiàn)在因內(nèi)皮細(xì)胞增生引起的毛細(xì)血管密度增加和內(nèi)皮細(xì)胞肥大而導(dǎo)致的大血管擴(kuò)張[7]。但也有相反的觀點(diǎn)，Parkdengren認(rèn)為，低氧能夠通過促進(jìn)腦微血管內(nèi)皮細(xì)胞的分化、增殖，以及增強(qiáng)內(nèi)皮細(xì)胞側(cè)膜ZO-1、claudin-5、PECAM-1等分子高表達(dá)，而增強(qiáng)了血腦屏障密封性[8]。這種矛盾的觀點(diǎn)可能與低氧程度和研究對象不同有關(guān)。低氧對腦結(jié)構(gòu)的影響越來越受到重視，有研究表明，在平原人與高原人之間存在白質(zhì)纖維分布差異[9]，低海拔人移居高原兩年以上會出現(xiàn)腦的適應(yīng)性變化，具體表現(xiàn)為移居后左側(cè)眶內(nèi)額上回、左側(cè)腦島、左側(cè)頂下緣角回腦區(qū)區(qū)域均一性(ReHo)增強(qiáng)，右側(cè)楔葉、右側(cè)頂上回、右側(cè)梭狀回腦區(qū)ReHo 減弱，左側(cè)額中回、左側(cè)背外側(cè)額上回、左側(cè)腦島、左側(cè)前扣帶回和旁扣帶腦回腦區(qū)低頻增幅(ALFF)增大，右側(cè)舌回腦區(qū)ALFF 減小[10]。而Zhang等人[11]對未罹患慢性高原病者的16名移居者(≥2年)研究發(fā)現(xiàn)，右中央后回和右額上回的灰質(zhì)體積顯著減小， 右額中回、右海馬旁回、右顳下回和中回、雙側(cè)腹下橋和右小腦腳的灰質(zhì)體積增加，并出現(xiàn)反應(yīng)時間延長和精神旋轉(zhuǎn)障礙(人體上額葉與心理旋轉(zhuǎn)相關(guān)，而中央后回與反應(yīng)時相關(guān))。對人而言，這種結(jié)構(gòu)上的改變究竟是有益的表現(xiàn)還是損害的表現(xiàn)，仍然存在爭議，因?yàn)楦咴撕推皆凭诱邔Φ脱醯倪m應(yīng)能力是完全不同的，其改變的意義也就有所不同?？梢钥隙ǖ氖?，當(dāng)平原人或動物暴露于低氧環(huán)境時神經(jīng)細(xì)胞會受到損傷。動物研究表明[12]，低氧可使腦組織尼氏小體數(shù)目減少和體積縮小，同時伴隨腦組織凋亡蛋白Apaf-1、HIF-1α、Bax、和cyto-c的表達(dá)水平上調(diào)以及MDA、LDH、GSSG水平明顯升高和GSH、SOD顯著降低，足以證明低氧對腦組織有損傷作用。另外，低氧還可以通過改變神經(jīng)細(xì)胞的可塑性及神經(jīng)遞質(zhì)的合成、釋放、攝取、降解等環(huán)節(jié)而影響腦功能。

3.高原低氧對腦認(rèn)知功能及對阿茨海默癥(AD)患病率的影響

高原急、慢性低氧對高原人及移居者腦組織的影響十分復(fù)雜，其中對認(rèn)知功能的影響最不容忽視。Nelson等人[13]對攀登珠穆朗瑪峰的登山隊(duì)員的認(rèn)知能力進(jìn)行了測試，結(jié)果顯示無論是在極端海拔或返回中度海拔后，其認(rèn)知感均有所下降，特別是對元認(rèn)知的影響最顯著。Chen等人[14]對69名移居高海拔兩年的大學(xué)生通過MRI結(jié)合言語/視覺記憶和簡單/再認(rèn)反應(yīng)時等神經(jīng)心理學(xué)測試研究發(fā)現(xiàn)，受試者的記憶測試準(zhǔn)確率明顯降低，暴露后反應(yīng)時間延長，神經(jīng)影像學(xué)分析顯示左殼核灰質(zhì)體積和ReHo明顯減小，顳上回、扣帶回前/中回和其他腦區(qū)的功能連接性(FC)明顯減弱。此外，顳上回、頂葉上葉、扣帶回前葉和額內(nèi)側(cè)回ReHo降低，而海馬區(qū)ReHo增加，高海拔暴露后ReHo/FC的差異與認(rèn)知功能變化顯著相關(guān)。Ma等人[15]也發(fā)現(xiàn)，移居高原的平原人其反應(yīng)時長明顯大于平原人。可見高原低氧很容易使移居高原地區(qū)的平原人發(fā)生認(rèn)知功能障礙(這是一種神經(jīng)性退行性病變表現(xiàn))。

AD是一種起病隱匿的進(jìn)行性發(fā)展的神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病，主要癥狀是進(jìn)行性記憶喪失和認(rèn)知能力退化。在我國目前有關(guān)AD發(fā)病機(jī)制的假說有多種，如膽堿能功能低下論，淀粉樣蛋白(A)病變論，Tau蛋白病變論，神經(jīng)免疫炎癥論，自由基學(xué)說論等等，其中以淀粉樣蛋白病變論最受公認(rèn)，然而從1901年發(fā)現(xiàn)第一例至今，對其研究進(jìn)展緩慢，無論是早期診斷、機(jī)制闡明和藥物開發(fā)均不盡人意。目前認(rèn)為，AD的發(fā)病不僅僅與上述幾種假說相關(guān)，也與人群所處環(huán)境、遺傳背景、生活習(xí)俗、宗教信仰以及文化底蘊(yùn)均密切相關(guān)。近年來越來越多的研究重視“遺傳變異論”在 AD 的發(fā)病機(jī)制中占有的重要地位，這種“變異”是與環(huán)境和文化對人群的長期影響分不開的，這就提示不同人種、不同民族在不同地理和人文環(huán)境下，AD患病率應(yīng)該存在差異。

AD發(fā)病的分子機(jī)制尚不清楚，目前仍以 Aβ沉積為主流觀點(diǎn)，其中對Aβ的清除功能降低是其發(fā)病的重要環(huán)節(jié)。有研究[16]表明，β-位點(diǎn)β-淀粉樣前體蛋白(APP)裂解酶1(BACE1)基因BACE1與AD發(fā)病有關(guān)，而在BACE1基因啟動子中發(fā)現(xiàn)了一個功能性缺氧反應(yīng)元件，缺氧通過增加BACE1基因在體內(nèi)外的轉(zhuǎn)錄和表達(dá)，上調(diào)APP的β-分泌酶和Aβ水平。在動物研究中發(fā)現(xiàn)，APP突變會增加Aβ沉積和神經(jīng)斑塊形成，出現(xiàn)記憶障礙。另外，線粒體自噬活動受損，也會促使AD發(fā)生，有研究認(rèn)為在AD患者的神經(jīng)元的線粒體中存在Aβ和Tau的沉積，一旦自噬活動受損，影響線粒體的自我修復(fù)功能，加重神經(jīng)元損傷，使AD癥狀更加明顯，而低氧雖能增加自噬能力，但也可以增加AD的沉積，后者會影響自噬活動的發(fā)生[17]。Li等人[18]在動物實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，γ-氨基丁酸B1受體參與了低氧下對學(xué)習(xí)記憶的活動，暴露于海拔5 000米大鼠海馬組織中的γ-氨基丁酸B1受體表達(dá)顯著下降，同時伴隨著記憶蛋白FOXP2水平的下調(diào)，其結(jié)果使得大鼠在水迷宮的巡航總路程延長、穿越平臺次數(shù)減少。當(dāng)上調(diào)γ-氨基丁酸B1受體表達(dá)水平，F(xiàn)OXP2水平也出現(xiàn)上升，大鼠巡航總路程縮短、穿越平臺的次數(shù)增多，表明低氧也可以通過改變腦組織中的神經(jīng)遞質(zhì)而影響認(rèn)知功能?？梢夾D發(fā)病機(jī)制十分復(fù)雜，特別是在高原低氧環(huán)境下，AD患病率是否高于平原地區(qū)，高原世居者和高原移居者之間是否存在差異，目前仍缺乏足夠的依據(jù)(包括流行病學(xué)調(diào)查數(shù)據(jù))。青海大學(xué)高原醫(yī)學(xué)研究中心團(tuán)隊(duì)對西寧地區(qū)和果洛玉樹地區(qū)人群(3000人)的初步調(diào)查結(jié)果顯示，高原世居藏族60歲以上人群中的AD患病率較低，大概在1.01%，這與Fang等人[19]研究的65歲以上世居人群AD患病率為1.33%的結(jié)果大致相同，均遠(yuǎn)低于全國總體患病率(4.7%)。提示：1.高原世居藏族人群獨(dú)特的基因型[20]或許在AD 的發(fā)生及低氧環(huán)境下對腦認(rèn)知功能的損害存在保護(hù)作用；2.世居藏族生活習(xí)俗和文化背景等的不同，也影響AD患病率。

4.高原低氧對神經(jīng)性和精神性疾病的影響

有關(guān)描述高原地區(qū)神經(jīng)性和精神性疾病的患病率流行病學(xué)特點(diǎn)的文獻(xiàn)比較少。有研究[21]認(rèn)為海拔越高，精神功能受損和決策能力受損情況就越嚴(yán)重，經(jīng)統(tǒng)計(jì)，在高海拔地區(qū)，缺血性中風(fēng)占總住院人數(shù)的13.70/1000，而非高海拔地區(qū)，只占1.05/1000。低氧引起的毛細(xì)血管損傷、血液粘滯度增加及高凝狀態(tài)是缺血性中風(fēng)的主要原因。Hsieh報(bào)道了一例美國軍人攀登富士山后出現(xiàn)多發(fā)性硬化癥的病例[22]。高原低氧對精神性疾病影響的報(bào)道鮮見。有人研究[23]發(fā)現(xiàn)，高海拔地區(qū)自殺前有抑郁癥的患者(50%)顯著高于低海拔(37%)，缺氧環(huán)境增加了個體自殺的風(fēng)險，但沒有提到低氧如何影響精神的機(jī)制。另有人研究[24]發(fā)現(xiàn)，低氧環(huán)境可以影響普通攀登者的心理，與非心理干預(yù)者相比，干預(yù)者最終登頂?shù)某晒β蕰@著提高。到目前為止，尚無大數(shù)據(jù)表明高原低氧環(huán)境會增加精神疾病的發(fā)生率，但低氧對心理因素的影響是明確的，即便是輕度低氧反應(yīng)也會引起不安和焦慮，而嚴(yán)重的高原病造成的腦損傷者的心理狀態(tài)更是如此。因此，高原低氧是否會導(dǎo)致精神性疾病增加的問題有待于進(jìn)一步研究。

5.高原低氧對神經(jīng)細(xì)胞的保護(hù)作用

大多數(shù)研究認(rèn)為，高原低氧會對神經(jīng)細(xì)胞造成損傷，但不同的情況下，適當(dāng)?shù)牡脱醴炊欣谏窠?jīng)細(xì)胞保護(hù)，有研究[25]發(fā)現(xiàn)，高原地區(qū)Willis環(huán)完整率低、后循環(huán)發(fā)育異常為其主要變化，但低氧在一定程度上又能促進(jìn)后交通動脈的開放，發(fā)揮適應(yīng)性代償作用。有研究[26]表明，來源于MSCs或PC-MSCs的外顯體被系統(tǒng)地給予轉(zhuǎn)基因APP/PS1小鼠，做缺氧處理后，骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞中miR-21的表達(dá)顯著增加。根據(jù)Morris水迷宮實(shí)驗(yàn)結(jié)果，注射MSCs外顯體可改善認(rèn)知和記憶障礙，減少斑塊沉積，降低腦內(nèi)Aβ水平；能降低星形膠質(zhì)細(xì)胞和小膠質(zhì)細(xì)胞的活性；與常氧骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞外體給藥組相比，PC-MSCs外顯體給藥組學(xué)習(xí)記憶能力明顯提高；斑塊沉積和Aβ水平降低，生長相關(guān)蛋白43、突觸蛋白1和IL-10表達(dá)水平提高；更重要的是，來自PC-MSCs的外顯體有效地提高了AD小鼠 大腦miR-21水平。此外，補(bǔ)充miR-21可改善APP/PS1小鼠的認(rèn)知功能障礙，并阻止其出現(xiàn)路徑學(xué)特征，其機(jī)制是通過低氧調(diào)節(jié)miR-21來改善突觸功能障礙。除此之外，適當(dāng)?shù)牡脱醮碳鰪?qiáng)損傷的神經(jīng)細(xì)胞的可塑性和生長性[27]，也有利于提高機(jī)體對低氧環(huán)境的習(xí)服能力。

近年來，腦科學(xué)研究獲得了突飛猛進(jìn)的發(fā)展，許多方面逐漸被揭示，如神經(jīng)間信息的傳遞、結(jié)構(gòu)區(qū)域與功能的關(guān)系等，但對腦的各種功能和神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)工作原理的了解非常粗淺，未知的領(lǐng)域仍然很多，比如意識和潛意識的產(chǎn)生、記憶的儲存恢復(fù)、情感的漂移等。高原獨(dú)特的環(huán)境對神經(jīng)系統(tǒng)的影響是否存在其他特殊機(jī)制，是高原腦科學(xué)研究的主要方向。由于高原地區(qū)存在豐富的世居人群、移居人群和新進(jìn)人群資源，十分有利于做低氧下腦結(jié)構(gòu)和功能的對比研究。

6.展望

高原腦科學(xué)具有地域性、民族性特色。它要解決的不僅僅是低氧對腦組織損傷的機(jī)制問題，更重要的是要解決腦組織對低氧的適應(yīng)機(jī)制問題，其具體解決的目標(biāo)有：高原地區(qū)人群AD流行病學(xué)特征及其低氧對認(rèn)知功能影響問題；世居高原藏族適應(yīng)低氧的正選基因篩選及其生物學(xué)功能問題；低氧對高原地區(qū)不同人群腦結(jié)構(gòu)及其功能的影響問題；高原環(huán)境中神經(jīng)元線粒體能量代謝特征問題；高原低氧對腸道菌群的干擾及干擾后菌群對神經(jīng)系統(tǒng)功能的影響問題；高原地區(qū)神經(jīng)類和精神類疾病流行病學(xué)特征及低氧對此類病的影響特點(diǎn)問題。