圍術(shù)期神經(jīng)認(rèn)知障礙的炎癥病因?qū)W研究進(jìn)展

莊國棟，陳艷艷，高 明

(吉林大學(xué)中日聯(lián)誼醫(yī)院 麻醉科，吉林 長春130033)

圍術(shù)期神經(jīng)認(rèn)知障礙(PND) 以認(rèn)知能力、記憶力、語言及社交能力的損傷為主要特點(diǎn)，會(huì)嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量，造成住院周期延長，病死率的增加，同時(shí)增加了癡呆的風(fēng)險(xiǎn)和死亡率。PND在麻醉及手術(shù)中的出現(xiàn)被逐漸重視，包括了曾經(jīng)術(shù)后譫妄(POD)和術(shù)后認(rèn)知功能障礙(POCD)等概念在內(nèi)的所有圍手術(shù)期認(rèn)知功能改變，在高齡、患有循環(huán)系統(tǒng)疾病、患有糖尿病、有家族遺傳史及受教育程度較低等危險(xiǎn)因素的基礎(chǔ)上，麻醉及手術(shù)所引起的二次打擊將促進(jìn)PND的發(fā)生[1]。研究者們認(rèn)為認(rèn)知障礙與麻醉及手術(shù)有密切關(guān)系，并認(rèn)為PND主要與神經(jīng)突觸功能受損、氧化應(yīng)激、β淀粉樣蛋白(Aβ) 異常積聚及神經(jīng)炎癥有關(guān)[2]。本文總結(jié)了近年來PND的相關(guān)研究進(jìn)展，對(duì)其相關(guān)發(fā)病機(jī)制及影響其產(chǎn)生的因素進(jìn)行綜述，為今后的麻醉臨床工作中防治PND的發(fā)生提供理論依據(jù)。

1 麻醉與PND

麻醉與PND的關(guān)系密不可分，多項(xiàng)實(shí)驗(yàn)證明標(biāo)準(zhǔn)劑量的常規(guī)麻醉藥可能會(huì)造成長期的學(xué)習(xí)和記憶障礙，這與大腦中的Tau過磷酸化、caspase-3激活和β淀粉樣蛋白沉積有關(guān)。麻醉引起的應(yīng)激可激活炎癥信號(hào)通路，促使炎癥因子釋放，并使其穿越血腦屏障 (BBB)并激活腦內(nèi)小膠質(zhì)細(xì)胞，促使神經(jīng)細(xì)胞加速凋亡和海馬神經(jīng)細(xì)胞突觸產(chǎn)生功能障礙，此神經(jīng)毒性可能是導(dǎo)致認(rèn)知障礙發(fā)生的原因。專家們認(rèn)為海馬與認(rèn)知的關(guān)系密切，其突觸超微結(jié)構(gòu)可被揮發(fā)性吸入麻醉藥所破壞，這可能是揮發(fā)性麻醉藥造成PND的原因。有人認(rèn)為，老年患者使用某些全麻藥物(如吸入麻醉藥)可能會(huì)加重淀粉樣多肽寡聚和沉積，從而增加發(fā)生PND的風(fēng)險(xiǎn)。如七氟烷和地氟烷能夠增加β淀粉樣蛋白和蛋白寡聚化程度[3]。異氟烷則可以通過促進(jìn)β淀粉樣蛋白前體蛋白切割酶活性導(dǎo)致β淀粉樣蛋白沉積[4]。因此可以認(rèn)為揮發(fā)性麻醉藥能夠通過增加β淀粉樣蛋白的形成來導(dǎo)致圍術(shù)期認(rèn)知障礙。靜脈麻醉藥同樣可以增加PND發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)，如依托咪酯可作用于海馬區(qū)非椎體細(xì)胞的α5-GABAA受體而影響記憶功能[5]；丙泊酚能夠通過增加磷酸化的軸突微管相關(guān)蛋白Tau的含量，而Tau的磷酸化與神經(jīng)細(xì)胞死亡息息相關(guān)，進(jìn)而影響認(rèn)知功能，增加PND的發(fā)生幾率[6]。除了全身麻醉藥物可能對(duì)圍術(shù)期認(rèn)知功能有所影響，麻醉深度同樣與PND的產(chǎn)生有關(guān)。在日常的臨床麻醉工作中，最常被用來監(jiān)測(cè)麻醉深度的指標(biāo)是腦電雙頻指數(shù)(BIS)。Chan[7]表明BIS引導(dǎo)下的高齡全膝關(guān)節(jié)置換術(shù)患者在高BIS值麻醉加神經(jīng)阻滯完全鎮(zhèn)痛可以降低早期PND的發(fā)生率。通常認(rèn)為，維持?jǐn)?shù)值約在40-60范圍內(nèi)的BIS值之間可以避免麻醉過深的發(fā)生，麻醉藥物的使用劑量減少，從而減少PND的發(fā)生，加速麻醉后的恢復(fù)。有專家認(rèn)為全身麻醉較局部麻醉更易出現(xiàn)圍術(shù)期認(rèn)知障礙，但也有人認(rèn)為全身麻醉或局部麻醉的選擇與PND是否發(fā)生的關(guān)聯(lián)性小[8]。Mason[9]等人認(rèn)為，全麻與局部麻醉或聯(lián)合麻醉對(duì)POD的發(fā)生沒有顯著差異，但發(fā)現(xiàn)全麻與POCD率的增加有輕微關(guān)聯(lián)。最新研究表明，腸道菌群同樣可以調(diào)控中樞神經(jīng)功能，存在于血漿中各類細(xì)胞的Toll樣受體(TLR)可被腸道中的脂多糖(LPS)所激活，誘導(dǎo)促炎細(xì)胞因子釋放進(jìn)而導(dǎo)致認(rèn)知障礙[10]。麻醉過程可促使或加劇腸道菌群紊亂，使毒性較大的革蘭氏陰性腸菌所占比例增加[11]。麻醉后腸道內(nèi)大腸桿菌比例升高可促進(jìn)產(chǎn)生與腦內(nèi)Aβ三級(jí)結(jié)構(gòu)相似的腸源性Aβ蛋白，引發(fā)交叉免疫反應(yīng)。Aβ蛋白在神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)外沉積，可導(dǎo)致膠質(zhì)細(xì)胞的改變，引發(fā)中樞神經(jīng)系統(tǒng)細(xì)胞突觸功能障礙，甚至導(dǎo)致細(xì)胞死亡，造成認(rèn)知障礙的發(fā)生[12]。

2 神經(jīng)系統(tǒng)炎癥與PND的關(guān)系

2.1 炎性標(biāo)志物

Stenvall M等[13]證實(shí)PND的發(fā)生可能與中樞炎癥反應(yīng)有關(guān)。麻醉、應(yīng)激、感染、創(chuàng)傷及腸道菌群紊亂都可以促使外周炎癥介質(zhì)的釋放，進(jìn)而跨越受損的BBB，進(jìn)入到中樞神經(jīng)系統(tǒng)中，引起中樞炎癥反應(yīng)。早期炎癥可以幫助身體對(duì)抗外部損傷，但過度活躍的炎癥反應(yīng)可能會(huì)破壞免疫平衡，進(jìn)而發(fā)展為全身炎癥反應(yīng)綜合征[14]。當(dāng)這種嚴(yán)重的全身炎癥被引發(fā)時(shí)，大腦的炎癥反應(yīng)同樣會(huì)被引發(fā),促使神經(jīng)毒性反應(yīng)的發(fā)生,使神經(jīng)系統(tǒng)功能受影響,進(jìn)而導(dǎo)致認(rèn)知圍術(shù)期功能障礙的發(fā)生。臨床研究表明，PND 患者血液樣本中IL-1β、高遷移率族蛋白B-1、S100鈣結(jié)合蛋白β的濃度在術(shù)后較長時(shí)間內(nèi)仍處于較高水平，證明PND 患者存在長期性炎癥以及BBB的破壞。大量研究表明，麻醉及手術(shù)應(yīng)激均會(huì)引起內(nèi)皮細(xì)胞及吞噬細(xì)胞釋放炎性標(biāo)志物，例如白細(xì)胞介素-1(IL-1)以及腫瘤壞死因子-α(TNF-α )，繼而引發(fā)中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎癥級(jí)聯(lián)。其中IL-1對(duì)海馬神經(jīng)元有較強(qiáng)的直接作用，能引起膜電位的過度激發(fā)和不可逆的損失，使神經(jīng)元功能發(fā)生障礙，并有可能造成神經(jīng)元的死亡。同時(shí)，當(dāng)前的研究表明調(diào)控凋亡相關(guān)蛋白caspase-3可受TNF-α的調(diào)控而被表達(dá)，從而激活細(xì)胞凋亡的級(jí)聯(lián)反應(yīng)，誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞凋亡，并最終導(dǎo)致PND的發(fā)生[15]。IL-6被認(rèn)為是與人類執(zhí)行功能障礙抑郁癥關(guān)聯(lián)最強(qiáng)的炎癥因子[16]，其水平通常隨IL-1和TNF-α含量的升高而升高。多項(xiàng)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，手術(shù)后實(shí)驗(yàn)動(dòng)物海馬內(nèi)IL-6表達(dá)顯著升高，并伴隨著術(shù)后記憶功能減退。S-100B是一種低分子量鈣結(jié)合蛋白，在腦組織中含量豐富，在促進(jìn)細(xì)胞凋亡、誘導(dǎo)細(xì)胞分化及協(xié)助基因表達(dá)的過程中有重要作用。當(dāng)麻醉藥的神經(jīng)毒性或其他原因損傷到中樞神經(jīng)系統(tǒng)細(xì)胞時(shí)，腦組織細(xì)胞液中的S-100B會(huì)因此進(jìn)入腦脊液，隨后經(jīng)過受損的BBB進(jìn)入血液，導(dǎo)致S-100B在血清中的含量增加，并由此可以通過檢測(cè)血清S-100B水平判斷神經(jīng)系統(tǒng)的損傷程度。高遷移率族蛋白1(HMGB1)是一種在進(jìn)化上高度保守的蛋白，被認(rèn)為廣泛分布于諸如腦、肝、肺、心、脾及淋巴等組織內(nèi)。大量研究證實(shí)，HMGB1在許多炎性疾病的發(fā)病機(jī)制中至關(guān)重要。當(dāng)細(xì)胞死亡時(shí)，其中的HMGB1會(huì)被釋放到細(xì)胞外環(huán)境中，并成為一種強(qiáng)大的炎癥介質(zhì)[17]。細(xì)胞外HMGB1與其他炎癥分子如IL-1b和LPS等形成復(fù)合物，并通過HMGB1受體RAGE進(jìn)入內(nèi)吞溶酶體系統(tǒng)，使溶酶體膜的穩(wěn)定性下降、易于破壞。而溶酶體膜穩(wěn)定性的下降會(huì)導(dǎo)致溶酶體的泄漏，釋放出細(xì)胞質(zhì)受體TLR與HMGB1接觸，發(fā)生正反饋調(diào)節(jié)，此外，LPS和核酸需要HMGB1才能表達(dá)完全毒性[18]，這些均加重了神經(jīng)系統(tǒng)炎癥并提高了PND的發(fā)生幾率。麻醉及手術(shù)應(yīng)激都會(huì)引起海馬體中HMGB1表達(dá)的升高,進(jìn)而導(dǎo)致神經(jīng)炎癥和PND的產(chǎn)生。因此阻斷過量的細(xì)胞外HMGB1，特別是二硫鍵亞型，可能對(duì)PND的治療有很大參考意義[19]。除了上述炎癥因子，C反應(yīng)蛋白(CRP)會(huì)在炎癥、感染和組織損傷中的急性反應(yīng)期升高，盡管CRP的升高缺乏特異性，但同樣是炎癥反應(yīng)的標(biāo)志。同時(shí)，目前有多項(xiàng)研究顯示高CRP水平與圍術(shù)期認(rèn)知功能障礙之間存在關(guān)聯(lián)。

2.2 PND的中樞機(jī)制

BBB的存在可以穩(wěn)定腦內(nèi)的內(nèi)環(huán)境，保障中樞神經(jīng)系統(tǒng)能夠正常進(jìn)行各項(xiàng)機(jī)能活動(dòng)，同還能保護(hù)中樞神經(jīng)系統(tǒng)不受外來異常物質(zhì)的侵襲。BBB能夠精準(zhǔn)的調(diào)節(jié)包括炎癥因子在內(nèi)的各種物質(zhì)向中樞神經(jīng)系統(tǒng)的轉(zhuǎn)運(yùn)。當(dāng)機(jī)體因麻醉或手術(shù)創(chuàng)傷導(dǎo)致外周炎性細(xì)胞因子升高，增加存在于腦血管中的基質(zhì)金屬蛋白酶9(MMP9) 的活性，并可以使BBB 緊密連接成分的表達(dá)降低，使BBB 的通透性增加，破壞BBB的完整性，導(dǎo)致神經(jīng)炎癥的發(fā)生，提高PND的發(fā)生幾率[20]。損傷相關(guān)分子模式(DAMP)和模式識(shí)別受體(PRRs)會(huì)因?yàn)槁樽硭幬锏纳窠?jīng)毒性或者手術(shù)創(chuàng)傷而相互結(jié)合。由此產(chǎn)生的免疫反應(yīng),能夠使單核細(xì)胞因?yàn)镹F-κB依賴信號(hào)通路而加速合成和釋放TNF -α,從而破壞BBB。膽堿能抗炎通路(CAP)與神經(jīng)炎癥和認(rèn)知障礙方面的重要關(guān)聯(lián)已被廣泛研究。一項(xiàng)動(dòng)物研究表明老年小鼠持續(xù)的認(rèn)知能力下降和炎癥反應(yīng)與CAP功能障礙有關(guān)，可以通過服用抗抑郁藥物得到逆轉(zhuǎn)[21]。該實(shí)驗(yàn)認(rèn)為趨化因子MCP-1通過被破壞的BBB吸引表達(dá)ccr2的骨髓巨噬細(xì)胞(BM-DM)進(jìn)入海馬，活化的巨噬細(xì)胞釋放促炎細(xì)胞因子并破壞與學(xué)習(xí)記憶密切相關(guān)的神經(jīng)元，最終導(dǎo)致認(rèn)知功能障礙。中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎癥引起的γ-氨基丁酸(GABA)能和谷氨酸能之間的傳遞顯著失衡和突觸喪失，會(huì)引發(fā)突觸喪失而導(dǎo)致PND[22]。腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(BDNF)受體分布于大腦皮質(zhì)中，因此腦內(nèi)炎癥反應(yīng)可明顯影響其含量。Netto等[23]的一項(xiàng)老年大鼠的研究顯示，手術(shù)組氧化應(yīng)激導(dǎo)致BDNF濃度降低，誘導(dǎo)了認(rèn)知障礙的發(fā)生。當(dāng)前研究表明小膠質(zhì)細(xì)胞、星形膠質(zhì)細(xì)胞、少突膠質(zhì)細(xì)胞等膠質(zhì)細(xì)胞可參與免疫應(yīng)答反應(yīng)，維持BBB的完整性，以及營養(yǎng)支持神經(jīng)元并影響突觸功能，因此膠質(zhì)細(xì)胞在PND 的發(fā)病中有舉足輕重的地位[24]。

3 PND的防治

PND時(shí)間跨度較長，涵蓋術(shù)前、術(shù)中及術(shù)后，因此對(duì)于PND要做到術(shù)前和術(shù)中的預(yù)防和術(shù)后的治療。當(dāng)前研究顯示，高齡、酒精過量、長期認(rèn)知障礙以及腦萎縮和癡呆癥與PND關(guān)聯(lián)密切。因此術(shù)前預(yù)防應(yīng)以生活習(xí)慣改善為主，戒酒并治療患者的基礎(chǔ)疾病，改善患者各方面身體狀況，減少麻醉及手術(shù)對(duì)身體的打擊?；颊叩穆樽砑笆中g(shù)前的禁食水時(shí)間應(yīng)當(dāng)引起注意，避免因過長時(shí)間的禁飲食及水導(dǎo)致血容量不足、血糖過低及內(nèi)環(huán)境的紊亂。吸入類全身麻醉藥物可激活NF-κB信號(hào)通路介導(dǎo)的海馬區(qū)域促炎因子的升高，而米諾環(huán)素可抑制因吸入麻醉藥激活的 NF-κB 信號(hào)通路，進(jìn)而有效降低神經(jīng)炎癥反應(yīng)，減少PND的發(fā)生[25]。有臨床試驗(yàn)表明地塞米松對(duì)炎癥的抑制作用可以用來預(yù)防認(rèn)知功能障礙，接受地塞米松治療的那組患者認(rèn)知功能的恢復(fù)更為迅速[26]。GABA的結(jié)構(gòu)類似物(如氨烯己酸、加巴噴丁)和環(huán)氧合酶(COX)抑制劑(如美洛昔康、帕瑞昔布)，降低了小膠質(zhì)細(xì)胞的激活和前列腺素的合成，從而減輕炎癥反應(yīng)來預(yù)防認(rèn)知功能障礙[27]。非編碼RNA (ncRNAs)是一種被認(rèn)為是無法翻譯成蛋白質(zhì)的RNA分子，其與炎癥反應(yīng)之間的關(guān)系已被廣泛研究。長鏈非編碼RNA(lncRNA)NR_024187，即lncRNA PCAI (Protect cells from apoptosis and inflammation)，是新近研究的熱點(diǎn)。lncRNA PCAI的靶點(diǎn)是其具有促炎作用的臨近基因SUZ12，并能通過負(fù)向調(diào)控SUZ12的表達(dá)，減輕LPS誘導(dǎo)的炎癥反應(yīng)和細(xì)胞死亡，防治PND的發(fā)生[28]。因此lncRNA PCAI可能為今后的PND防治提供新的思考思路和作用靶點(diǎn)。黃連素在我國使用有著悠久歷史，小檗堿(2,3-甲基二氧基-9,10維氧基原小檗堿氯)是其有效成分，經(jīng)研究被認(rèn)為具有抗菌、抗炎、抗焦慮、抗氧化、降血壓、降血糖及降血脂等藥理作用[29]。有研究表明黃連素通過調(diào)控包括miRNAs和lncRNAs在內(nèi)的非編碼RNA的表達(dá)和降低IL-1、IL-6和TNF-α的含量來降低細(xì)胞凋亡和炎癥反應(yīng)[30-31]。表明黃連素在細(xì)胞凋亡誘導(dǎo)的神經(jīng)毒性中能起到保護(hù)作用，因此在PND治療上有很好前景。HMGB1可以通過TLR4介導(dǎo)的TNF-α的增加和MBP的減少，以及體內(nèi)轉(zhuǎn)化產(chǎn)生促炎細(xì)胞因子，繼而引發(fā)抑郁樣行為和認(rèn)知障礙的發(fā)生。因此抑制HMGB1誘導(dǎo)的神經(jīng)炎癥反應(yīng)可能對(duì)PND有治療作用。目前許多研究報(bào)道抗HMGB1多克隆或單克隆抗體在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)上成功表現(xiàn)出了治療PND的作用[32]。各種研究表明單磷酸腺苷激活的蛋白激酶AMPK通路可以通過下調(diào)各種炎癥因子如IL-1β、NF-κB和TNF-α的表達(dá)水平來減少活化的小膠質(zhì)細(xì)胞數(shù)量，從而起到抗炎的功效[33]。他汀類藥物被發(fā)現(xiàn)能夠有效地減輕神經(jīng)炎癥，并有效防治PND的發(fā)生。例如大量研究表明阿托伐他汀可以改善實(shí)驗(yàn)小鼠依賴海馬體的記憶力，同時(shí)加強(qiáng)了小鼠的空間學(xué)習(xí)能力。阿托伐他汀的抗炎和神經(jīng)保護(hù)特性為其在治療PND的應(yīng)用上提供了理論依據(jù)。右旋美托咪定是一種具有高度選擇性的 α2 腎上腺素能受體激動(dòng)劑，并經(jīng)學(xué)者研究表明，非心臟手術(shù)后患者使用低劑量右美托咪定輸注可以降低術(shù)后譫妄的風(fēng)險(xiǎn)[34]。右旋美托咪定可能通過抑制TLR4/NF-κB信號(hào)通路，抑制N9小膠質(zhì)細(xì)胞釋放NO、iNOS、 TNF-α等炎癥介質(zhì)，并能夠抑制細(xì)胞的凋亡，起到保護(hù)神經(jīng)細(xì)胞，減輕炎癥反應(yīng)，改善認(rèn)知障礙的作用[35]。Tourrel等[36]發(fā)現(xiàn)Bax蛋白、caspase-3以及caspase-9的表達(dá)可以被瑞芬太尼所抑制，并可以使線粒體保持完整，并減少神經(jīng)細(xì)胞的凋亡，從而減少PND的發(fā)生。氯胺酮是被明確擁有止痛作用的全身麻醉藥，并可減少中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的膠質(zhì)細(xì)胞釋放 IL-6等促炎因子，進(jìn)而被認(rèn)為可以通過抑制炎癥反應(yīng)而預(yù)防PND的發(fā)生[37]。此外,局部麻醉藥如利多卡因可以通過阻斷 p38-MAPK 以及 NF-κB 信號(hào)通路從而減輕炎癥反應(yīng)，從而起到預(yù)防PND的作用。糞便微生物群移植(FMT) 是一種新型的治療手段，可以改善腸道的菌群分布，減少有毒菌群的數(shù)量，有望用于治療PND。Sun[38]研究表明，給實(shí)驗(yàn)小鼠進(jìn)行FMT 治療后，其空間學(xué)習(xí)能力障礙得到改善，并且測(cè)得其腦內(nèi)Aβ蛋白聚集減少，因此專家們認(rèn)為此方案可能為治療PND提供新的思路。上述藥物的神經(jīng)保護(hù)作用與其抗炎特性密切相關(guān)，這證實(shí)了神經(jīng)炎癥與圍術(shù)期認(rèn)知能力下降密切相關(guān)，也提示炎癥是預(yù)防和治療PND的重要靶點(diǎn)。

4 結(jié)語

綜上所述，PND的發(fā)生被認(rèn)為是許多種因素共同作用的結(jié)果，包括以炎癥為中心，伴有中樞膽堿能系統(tǒng)功能降低、蛋白功能異常、膠質(zhì)細(xì)胞異常激活及其他因素。雖然人們已經(jīng)對(duì)PND的預(yù)防和治療作了大量的探索，但是其病因?qū)W、分子機(jī)制及藥理干預(yù)仍需進(jìn)一步研究。麻醉醫(yī)生應(yīng)當(dāng)重視術(shù)前對(duì)患者生活習(xí)慣的了解及基礎(chǔ)疾病的改善，充分利用各項(xiàng)監(jiān)測(cè)指標(biāo)，盡量縮短麻醉暴露時(shí)間，同時(shí)注重藥物對(duì)認(rèn)知功能的影響，將麻醉方案的復(fù)雜性降至最低，預(yù)防PND的發(fā)生。另外當(dāng)前很多實(shí)驗(yàn)性研究都是動(dòng)物實(shí)驗(yàn)，其結(jié)果是否完全適用于人類有待商榷。因此要繼續(xù)探尋PND的發(fā)病機(jī)制，不斷探索新的預(yù)防策略，新的控制方案，新的作用靶點(diǎn)，希冀在臨床的麻醉工作和研究中尋求防治PND的新的思路與方案。