泌尿系結(jié)石藥物治療新進(jìn)展

邱瑾 劉劍新 鐘薏

隨著人們生活方式及飲食結(jié)構(gòu)的不斷變化，我國(guó)泌尿系結(jié)石的發(fā)病率和復(fù)發(fā)率呈不斷上升趨勢(shì)[1]。藥物治療是治療結(jié)石的基本方法，主要通過(guò)緩解疼痛、減輕輸尿管水腫、解除輸尿管痙攣、控制感染等方式，幫助結(jié)石排出體外。相對(duì)于手術(shù)，藥物治療具有創(chuàng)傷小、更經(jīng)濟(jì)的優(yōu)勢(shì)。根據(jù)中國(guó)泌尿外科疾病診斷治療指南和歐洲泌尿外科學(xué)會(huì)推薦，藥物排石的適應(yīng)證為結(jié)石直徑0.5～1.0 cm，其中以0.6 cm為適宜，結(jié)石表面光滑，結(jié)石以下無(wú)尿路梗阻，或未引起尿路完全梗阻，停留于局部＜2周；對(duì)于特殊成分的結(jié)石，如尿酸結(jié)石、胱氨酸結(jié)石等，則推薦采用溶石療法；此外，藥物治療也可作為經(jīng)皮腎鏡取石、輸尿管鏡碎石及體外沖擊波碎石等術(shù)后的輔助治療[2-4]。本文將從從排石療法、溶石療法、中藥療法等方面對(duì)泌尿系結(jié)石藥物治療新進(jìn)展作一綜述。

1 排石療法

1.1 α受體阻滯劑 α受體阻滯劑可有效作用于遠(yuǎn)端輸尿管結(jié)石的排出，特別是對(duì)于0.5～1.0 cm的輸尿管遠(yuǎn)端結(jié)石。它能顯著提高排石率，縮短排石時(shí)間，減少鎮(zhèn)痛劑的使用，且無(wú)明顯不良反應(yīng)，可作為藥物排石的首選用藥。在歐洲泌尿外科學(xué)會(huì)指南中，α受體阻滯劑被推薦為1b類排石藥物[5]。α受體阻滯劑可作用于輸尿管上的α受體，促進(jìn)輸尿管平滑肌松弛、輸尿管蠕動(dòng)，從而促進(jìn)結(jié)石的排出。α-1型受體可分為 A、B、D 3個(gè)亞型，α-1D型受體在輸尿管內(nèi)分布最為廣泛，主要分布于輸尿管下段。目前，應(yīng)用α1受體阻滯劑進(jìn)行藥物排石治療已成為治療輸尿管結(jié)石的一種有效方法。

1.1.1 坦索羅辛 它具有減少輸尿管痙攣的發(fā)作次數(shù)、提高結(jié)石排出率、縮短結(jié)石排出時(shí)間、減少鎮(zhèn)痛藥劑量等作用。Cui等[6]研究結(jié)果顯示，坦索羅辛有助于提高患者排石率，縮短結(jié)石排出時(shí)間，特別是直徑0.5～1.0 cm的輸尿管結(jié)石。另有研究表明，坦索羅辛在妊娠中期短期使用并不會(huì)導(dǎo)致母體或嬰兒的不良結(jié)局[7]。此外，坦索羅辛作為體外沖擊波碎石術(shù)后結(jié)石排出的輔助治療，療效確切[8]。他達(dá)拉非為5型磷酸二酯酶抑制劑，可通過(guò)抑制酶活性、促進(jìn)輸尿管平滑肌舒張，進(jìn)而發(fā)揮排石作用。研究表明，坦索羅辛聯(lián)合他達(dá)拉非治療具有更高的結(jié)石排出率，可明顯減少患者的疼痛發(fā)作，且安全有效[9]。

1.1.2 多沙唑嗪 Yu等[10]研究顯示，與安慰劑組比較，接受多沙唑嗪治療的患者結(jié)石排出率更高，結(jié)石排出時(shí)間明顯縮短，患者疼痛發(fā)作更少。藥物研究顯示，多沙唑嗪用于治療＜1.0 cm的輸尿管遠(yuǎn)端結(jié)石安全有效[11]。

1.1.3 西洛多辛 它是選擇性α受體阻斷劑，其對(duì)α-1A受體具有更高的選擇性，目前已批準(zhǔn)用于治療良性前列腺增生（benign prostatic hyperplasia，BPH），不僅可以改善下尿路癥狀，還可以改善繼發(fā)于BPH的尿路損傷。Villa等[12]Meta分析顯示，西洛多辛具有促進(jìn)遠(yuǎn)端輸尿管結(jié)石排出的功效，對(duì)于直徑0.5～1.0 cm的結(jié)石具有更高的排石率。研究表明，對(duì)于輸尿管下段結(jié)石，從排石率及排石時(shí)間等方面考慮，西洛多辛聯(lián)合他達(dá)拉非是最佳的藥物干預(yù)組合[9，13]。

1.1.4 萘哌地爾 它作為高選擇性α-1D受體阻滯劑，目前越來(lái)越多應(yīng)用于輸尿管遠(yuǎn)端結(jié)石的治療。研究表明，萘哌地爾與一種解痙劑和一種促進(jìn)結(jié)石排出的補(bǔ)充劑相結(jié)合應(yīng)用，可以提高輸尿管結(jié)石的排出率，如萘甲地爾聯(lián)合皮質(zhì)類固醇的結(jié)石排出率更高[9，13-14]。

1.2 鈣離子通道阻滯劑 它可以降低輸尿管平滑肌內(nèi)鈣離子濃度，促進(jìn)輸尿管平滑肌舒張，進(jìn)而抑制結(jié)石刺激引起的輸尿管痙攣。鈣離子通道阻滯劑作為藥物排石治療的輔助用藥，能提高排石率，縮短排石時(shí)間，但其療效可能不及α受體阻滯劑[13]。此外，研究顯示經(jīng)尿道輸尿管鏡碎石術(shù)后，硝苯地平聯(lián)合特拉唑嗪輔助排石，可提高結(jié)石排出率，縮短結(jié)石排出時(shí)間，減輕患者術(shù)后疼痛感，減少術(shù)后水腫的發(fā)生[15]。

2 溶石療法

根據(jù)指南推薦，對(duì)于特殊成分的結(jié)石，如胱氨酸結(jié)石、尿酸結(jié)石等，推薦采用溶石療法。

2.1 胱氨酸結(jié)石治療 胱氨酸尿癥是近端腎小管上皮細(xì)胞對(duì)胱氨酸重吸收障礙導(dǎo)致的常染色體遺傳性疾病，常導(dǎo)致腎結(jié)石反復(fù)形成。胱氨酸在酸性和中性尿中溶解度低，當(dāng)其濃度異常增高時(shí)可形成胱氨酸結(jié)石。堿化尿液是胱氨酸尿癥一線治療措施，尿pH達(dá)到7.5～8.0、尿比重≤1.005是治療目標(biāo)。此外，還可以采取增加液體攝入、飲食調(diào)整（如低蛋氨酸飲食）、硫醇類等藥物治療[16]。

2.1.1 硫醇類藥物 D-青霉胺、硫普羅寧是二線治療藥物，應(yīng)用時(shí)應(yīng)密切監(jiān)測(cè)患者不良反應(yīng)[17]。研究表明，與D-青霉胺相比，硫普羅寧的不良反應(yīng)更小，患者生活質(zhì)量更高[18-19]。

2.1.2 α-硫辛酸及托伐普坦 通過(guò)對(duì)半胱氨酸尿癥患者進(jìn)行檢測(cè)發(fā)現(xiàn)，托伐普坦、α-硫辛酸能減少腎結(jié)石的形成和細(xì)胞損傷，降低復(fù)發(fā)率。對(duì)于腎結(jié)石，藥物溶石療法是一種有效的選擇[20]。

α-硫辛酸是人體內(nèi)和許多食物中自然存在的一種抗氧化劑，被用于治療多種疾病。Zee等[21]報(bào)道α-硫辛酸通過(guò)增加尿胱氨酸的溶解度來(lái)抑制胱氨酸尿癥Slc3a1小鼠模型的胱氨酸結(jié)石形成；對(duì)于未形成結(jié)石的Slc3a1基因敲除胱氨酸尿癥小鼠模型，經(jīng)α-硫辛酸治療后結(jié)石形成速度明顯減緩，結(jié)石負(fù)荷和數(shù)量明顯降低；對(duì)于已形成結(jié)石的小鼠模型，同樣具有減緩結(jié)石形成的作用。另有研究表明，α-硫辛酸對(duì)乙二醇誘導(dǎo)的大鼠草酸鈣晶體沉積具有預(yù)防和治療作用[22]。托伐普坦是血管加壓素受體2拮抗劑。目前研究表明，托伐普坦不僅可以有效減少常染色體顯性遺傳多囊腎病的進(jìn)展，還可以降低腎結(jié)石的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)；這與草酸鈣、磷酸鈣和尿酸的相對(duì)過(guò)飽和率降低，以及尿檸檬酸、尿鈣排泄增加有關(guān)[23]。此外，小鼠膀胱切開(kāi)取石術(shù)后應(yīng)用托伐普坦，可抑制小鼠結(jié)石的形成和生長(zhǎng)[24]。

2.2 尿酸結(jié)石治療 尿酸是一種弱有機(jī)酸，在尿液中以游離尿酸和尿酸鹽兩種形式存在。尿酸結(jié)石的最主要病因是尿液pH值持續(xù)＜5.5，最常見(jiàn)的治療方法是檸檬酸堿化。

對(duì)于尿酸結(jié)石，可采取枸櫞酸鉀治療。它可以通過(guò)增加尿枸櫞酸水平、堿化尿液等方式有效抑制含鈣結(jié)晶的形成，并通過(guò)提高尿液的pH值，促使微小尿酸結(jié)石溶解，并經(jīng)尿液排出。檸檬酸鹽是三羧酸和Krebs循環(huán)的中間代謝產(chǎn)物，有助于腎臟和肝臟的氧化代謝，它在能與鈣形成可溶性復(fù)合物并干擾晶體的形成，起到治療尿酸結(jié)石的作用。通過(guò)堿化作用使尿酸結(jié)石患者尿液pH值維持在6.5～6.8，胱氨酸結(jié)石患者尿液pH值維持在7.0以上，可以誘導(dǎo)結(jié)石的溶解。此外，對(duì)于鈣微粒形成的患者，檸檬酸鉀鈉可防止進(jìn)一步發(fā)生腎微小鈣化成癥狀結(jié)石，也可用于預(yù)防結(jié)石的復(fù)發(fā)[25]。最近研究表明，可可堿是尿酸結(jié)晶的有效抑制劑；檸檬酸鹽聯(lián)合可可堿可能是預(yù)防尿酸結(jié)石的一種新策略[26]。

2.3 其他類型結(jié)石治療 檸檬酸鹽是目前治療腎結(jié)石的標(biāo)準(zhǔn)療法，可提高患者尿液pH值并螯合鈣，通常以鉀鹽或鈉鹽的形式使用。最近一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，六偏磷酸鹽是一種有效的鈣螯合劑，其溶解草酸鈣的功效是檸檬酸鹽的12倍。此外，還觀察到六偏磷酸鹽對(duì)其他常見(jiàn)的腎結(jié)石成分，如磷酸鈣和鳥(niǎo)糞石（磷酸鎂銨）等均有效。因此，六偏磷酸鹽可能是溶解和預(yù)防腎結(jié)石有效的潛在藥物，但仍需更多臨床實(shí)驗(yàn)證實(shí)[27]。

3 中醫(yī)療法

對(duì)于泌尿系結(jié)石，中醫(yī)治療原則以清熱利濕、通淋排石為主，輔以理氣活血、軟堅(jiān)散結(jié)；常用方劑如三金排石湯加減、中成藥如復(fù)方金錢草顆粒，均對(duì)促進(jìn)結(jié)石排出具有良好的療效[28]。此外，中藥聯(lián)合針灸治療也能促進(jìn)結(jié)石排出，且無(wú)不良反應(yīng)和成癮性。

4 小結(jié)

隨著科技的進(jìn)步，目前微創(chuàng)手術(shù)治療成為泌尿系結(jié)石的主流方法，但藥物保守治療因其無(wú)創(chuàng)性仍被廣大患者所接受，其中α受體阻滯劑、鈣離子通道阻滯劑等藥物排石效果明顯，能縮短排石時(shí)間，特別是對(duì)于直徑＜1.0 cm的遠(yuǎn)端輸尿管結(jié)石療效更為顯著，同時(shí)可輔以小劑量非甾體抗炎藥、類固醇皮質(zhì)激素、平滑肌解痙藥或中藥來(lái)增加排石效果。對(duì)于特殊成分的結(jié)石，如胱氨酸結(jié)石、尿酸結(jié)石等，推薦采用溶石療法，主要有硫醇類藥物、α-硫辛酸及托伐普坦。