KAI1/CD82基因與惡性腫瘤關(guān)系的研究進(jìn)展

張 萌，李春鳴，梁 娜

(1.遵義醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院 病理科，貴州 遵義 563099；2.遵義醫(yī)科大學(xué) 組織胚胎學(xué)教研室，貴州 遵義 563099)

分子生物學(xué)研究表明，腫瘤的發(fā)生發(fā)展是多因素參與的復(fù)雜過(guò)程，包括原癌基因的激活、抑癌基因的失活或表達(dá)的下調(diào)，腫瘤轉(zhuǎn)移抑制基因與腫瘤的發(fā)生發(fā)展具有密切聯(lián)系[1]。1995年Dong[2]等從大鼠AT6.1前列腺癌細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)并分離出一種腫瘤轉(zhuǎn)移抑制基因—KAI1/CD82，屬于4跨膜超家族(TM4SF)成員。許多研究發(fā)現(xiàn)，在人類(lèi)實(shí)體惡性腫瘤的轉(zhuǎn)移與侵襲中，包括喉鱗癌、肺癌、胃癌、大腸癌、前列腺癌、乳腺癌、黑色素瘤[3-10]等，均伴有KAI1/CD82表達(dá)的下降或缺失。本文將對(duì)KAI1/CD82基因與惡性腫瘤關(guān)系的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 KAI1/CD82基因的結(jié)構(gòu)

KAI1/CD82基因位于人類(lèi)染色體11p11.2，全長(zhǎng)約80kb。其cDNA片段長(zhǎng)為24kb，由8kb的5'端、8kb的3' 端、9個(gè)內(nèi)含子和10個(gè)外顯子組成。第1個(gè)內(nèi)含子長(zhǎng)度為29kb，幾乎相當(dāng)于其它所有內(nèi)含子長(zhǎng)度之和，第10外顯子后有8kb的拖尾。KAI1/CD82 基因的5' 端啟動(dòng)子長(zhǎng)約735bp，內(nèi)含CpG島并一直延伸到外顯子1和內(nèi)含子1，無(wú)TATA盒和CCAAT盒，但含有9個(gè)轉(zhuǎn)錄因子特異蛋白(SPl)結(jié)合位點(diǎn)和5個(gè)AP2結(jié)合位點(diǎn)，以及與TCF-1、Myb和MEp-1等結(jié)合位點(diǎn)。KAI1/CD82基因編碼區(qū)始于第3外顯子的第25個(gè)堿基，并一直延伸到第10外顯子的第75個(gè)堿基。KAI1/CD82 基因的轉(zhuǎn)錄起始密碼子位于第一核苷酸上游181bp處[11]。KAI1/CD82基因最小啟動(dòng)子有兩個(gè)區(qū)域，第一區(qū)域起始于5’端，長(zhǎng)約197bp含轉(zhuǎn)錄起始點(diǎn)，第二區(qū)域包括第一外顯子和部分第一內(nèi)含子(即+1～+351bp)，起正調(diào)控作用[12]。

2 KAI1/CD82蛋白的結(jié)構(gòu)與功能

KAI1/CD82蛋白由267個(gè)氨基酸構(gòu)成，分子量為29.6 kD。KAI1/CD82蛋白包含4個(gè)跨膜區(qū)(TM1-TM4)，均為高度保守的疏水區(qū)。并含有膜外半環(huán)樣結(jié)構(gòu)(EC1,EC2)，由20～27個(gè)氨基酸構(gòu)成的大膜外半環(huán)樣結(jié)構(gòu)位于TM1與TM2之間，由75～130個(gè)氨基酸構(gòu)成的小膜外半環(huán)樣結(jié)構(gòu)位于TM3和TM4之間。有潛在的3個(gè)糖基結(jié)合點(diǎn)：Asn129、Asn157、Asn198位于胞外結(jié)構(gòu)域CD82和EC2區(qū)。KAI1/CD82主要定位于白細(xì)胞和其它組織細(xì)胞表面，基于廣泛的糖基化和其細(xì)胞膜上的定位，其可參與細(xì)胞間以及細(xì)胞與細(xì)胞外基質(zhì)間的相互作用[13]。并且KAI1具有高度保守性，提示其在腫瘤的侵襲與轉(zhuǎn)移中具有重要作用。

3 KAI1/CD82與惡性腫瘤的關(guān)系

3.1 KAI1/CD82與喉鱗癌 Zheng[14]等通過(guò)免疫組織化學(xué)染色法和MLVD法，發(fā)現(xiàn)KAI1/CD82在喉鱗癌中的陽(yáng)性表達(dá)率低于在正常喉黏膜組織中的陽(yáng)性表達(dá)率，并且有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移喉鱗癌組織的陽(yáng)性表達(dá)率明顯低于無(wú)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移喉鱗癌組織。Yu[15]等研究結(jié)果表明KAI1/CD82的表達(dá)與腫瘤分級(jí)、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、PTNM分期呈負(fù)相關(guān)，且KAI1/CD82陽(yáng)性組與喉鱗癌患者較長(zhǎng)的生存時(shí)間密切相關(guān)。

3.2 KAI1/CD82與非小細(xì)胞肺癌 Ci[16]等通過(guò)免疫組織化學(xué)染色法，發(fā)現(xiàn)KAI1/CD82通過(guò)降低非小細(xì)胞肺癌細(xì)胞對(duì)血管的粘附能力，阻斷非小細(xì)胞肺癌細(xì)胞脫離并抑制其轉(zhuǎn)移，KAI1/CD82的表達(dá)水平與腫瘤的分化程度、腫瘤體積、臨床分期呈負(fù)相關(guān)，生存分析顯示KAI1/CD82表達(dá)陰性的非小細(xì)胞肺癌患者生存時(shí)間明顯短于KAI1/CD82表達(dá)陽(yáng)性的非小細(xì)胞肺癌患者。Wang[17]等采用組織化學(xué)和免疫組織化學(xué)染色法，發(fā)現(xiàn)KAI1/CD82的表達(dá)與非小細(xì)胞肺癌腫瘤的分級(jí)、LNM、DM和TNM分期等呈負(fù)相關(guān)，KAI1/CD82在非小細(xì)胞肺癌患者中的表達(dá)明顯低于在正常組織中的表達(dá)，提示KAI1/CD82表達(dá)的下調(diào)能促進(jìn)非小細(xì)胞肺癌的進(jìn)展和轉(zhuǎn)移。

3.3 KAI1/CD82與胃癌 Lu[18]等研究發(fā)現(xiàn)KAI1/CD82的表達(dá)與腫瘤分級(jí)、浸潤(rùn)深度、LNM和TNM分期呈負(fù)相關(guān)，生存分析表明KAI1/CD82在胃癌的發(fā)生、侵襲轉(zhuǎn)移及預(yù)后中起重要作用。Guo[19]等應(yīng)用免疫組織化學(xué)染色法、原位雜交技術(shù)和統(tǒng)計(jì)分析法，發(fā)現(xiàn)KAI1/CD82表達(dá)的降低與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、TNM分期、患者生存時(shí)間、浸潤(rùn)深度和分化程度密切相關(guān)，KAI1/CD82表達(dá)降低顯著促進(jìn)胃癌細(xì)胞的遷移和侵襲。生存分析顯示KAI1/CD82的表達(dá)與患者生存時(shí)間呈正相關(guān)，且KAI1/CD82表達(dá)下調(diào)與胃癌的進(jìn)展以及患者5年生存率低下有顯著相關(guān)性。

3.4 KAI1/CD82與大腸癌 Zhu[20]等通過(guò)Kaplan-Meier生存分析法，發(fā)現(xiàn)KAI1/CD82高表達(dá)大腸癌患者的生存時(shí)間明顯長(zhǎng)于KAI1/CD82低表達(dá)患者的生存時(shí)間，KAI1/CD82在大腸癌組織中的表達(dá)明顯低于正常組織，其高表達(dá)與腫瘤分級(jí)、浸潤(rùn)深度、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移、LNM及TNM分期密切相關(guān)，提示KAI1/CD82表達(dá)的下調(diào)或缺失能促進(jìn)大腸癌的進(jìn)展和轉(zhuǎn)移。Wu[21]等通過(guò)免疫組織化學(xué)染色法，發(fā)現(xiàn)KAI1/CD82的表達(dá)與大腸癌腫瘤分期呈負(fù)相關(guān)，并且KAI1/CD82在大腸癌早期中的表達(dá)增高，在大腸癌晚期的表達(dá)降低或者缺失。

3.5 KAI1/CD82與前列腺癌 KAI1/CD82在前列腺癌中的作用已得到公認(rèn)。近期Lee[22]等通過(guò)免疫熒光抗體染色法和免疫印跡法，發(fā)現(xiàn)KAI1/CD82通過(guò)抑制生長(zhǎng)轉(zhuǎn)化因子β1和wnt信號(hào)通路，阻斷前列腺癌細(xì)胞上皮間充質(zhì)轉(zhuǎn)化，KAI1/CD82表達(dá)的降低或缺失使前列腺癌細(xì)胞通過(guò)上皮間充質(zhì)轉(zhuǎn)化，導(dǎo)致其運(yùn)動(dòng)和侵襲的發(fā)生，在KAI1/CD82高表達(dá)的前列腺癌細(xì)胞中既不誘導(dǎo)上皮間充質(zhì)轉(zhuǎn)化，也不提高其侵襲性。Lee[23]等發(fā)現(xiàn)KAI1/CD82的表達(dá)下降會(huì)導(dǎo)致其抑制作用減弱，提示KAI1/CD82高表達(dá)可以抑制前列腺癌的發(fā)生發(fā)展，而KAI1/CD82低表達(dá)會(huì)增加前列腺癌的浸潤(rùn)和轉(zhuǎn)移能力。

3.6 KAI1/CD82與乳腺癌 Mooez[24]等認(rèn)為KAI1/CD82高表達(dá)是低轉(zhuǎn)移乳腺癌組織的一個(gè)特征，并且在侵襲性和轉(zhuǎn)移性乳腺癌組織中KAI1/CD82的表達(dá)顯著降低。Latha[25]等通過(guò)PT-PCR法和免疫組織化學(xué)染色法，發(fā)現(xiàn)KAI1/CD82異常表達(dá)與乳腺癌的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和晚期TNM分期有關(guān)，在乳腺癌組織中，KAI1/CD82mRNA及蛋白的表達(dá)均明顯下調(diào)，并且KAI1/CD82在有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移患者中的表達(dá)降低。

3.7 KAI1/CD82與黑色素瘤 Khanna[26]等認(rèn)為KAI1/CD82的表達(dá)可以抑制黑色素瘤轉(zhuǎn)移，敲除KAI1/CD82增加黑色素瘤細(xì)胞的侵襲能力，KAI1/CD82的表達(dá)減少了體內(nèi)95%的轉(zhuǎn)移病灶，并且限制黑色素瘤的侵襲。Zhang[27]等研究發(fā)現(xiàn)KAI1/CD82通過(guò)干擾U2AF2介導(dǎo)的CD44v8-10剪接抑制黑色素瘤轉(zhuǎn)移，并且高侵襲性黑色素瘤的KAI1/CD82表達(dá)水平最低，證實(shí)KAI1/CD82的表達(dá)水平與患者預(yù)后呈負(fù)相關(guān)，KAI1/CD82表達(dá)的丟失導(dǎo)致原發(fā)性黑色素瘤轉(zhuǎn)移潛能增強(qiáng)，而恢復(fù)KAI1/CD82的表達(dá)可以抑制黑色素瘤的侵襲與轉(zhuǎn)移。

4 展望

最近許多研究發(fā)現(xiàn)，KAI1/CD82基因在腫瘤轉(zhuǎn)移中具有極其重要的生物學(xué)作用，已被證實(shí)參與惡性腫瘤的生長(zhǎng)、轉(zhuǎn)移和侵襲等過(guò)程，并與惡性腫瘤的預(yù)后密切相關(guān)。通過(guò)檢測(cè)其在惡性腫瘤中的表達(dá)水平，可能為對(duì)臨床早期診斷和預(yù)后提供分子生物學(xué)參考依據(jù)。但到目前為止，KAI1/CD82的表達(dá)調(diào)控機(jī)制，抑制腫瘤轉(zhuǎn)移的機(jī)制等仍未明確，如何有效地在臨床診斷中進(jìn)行體內(nèi)的定量檢測(cè)，如何在臨床治療中提高KAI1/CD82的表達(dá)，仍未闡明。隨著對(duì)KAI1/CD82基因更深入的研究，有望為惡性腫瘤的基因治療、預(yù)后評(píng)估以及抗癌藥的研發(fā)提供新思路。