特瑞普利單抗致重癥肌無力1例

王偉蘭，丁 紅，李 瑛（.解放軍總醫(yī)院醫(yī)療保障中心藥劑科，北京 00853；.解放軍總醫(yī)院第五醫(yī)學(xué)中心腫瘤內(nèi)科，北京 0007）

1 臨床資料

患者，男性，58歲，2020年6月診斷為胰腺癌，肝臟、脾臟及左側(cè)腎上腺轉(zhuǎn)移，給予白蛋白結(jié)合型紫杉醇聯(lián)合替吉奧治療2周期，療效評價為疾病穩(wěn)定（stable disease，SD）。2020年8月13日在原化療方案基礎(chǔ)上聯(lián)合特瑞普利單抗治療，具體方案為：注射用紫杉醇（白蛋白結(jié)合型）400 mg，st，ivgtt，d1；替吉奧膠囊60 mg，bid，d1 - d14；特瑞普利單抗注射液240 mg，q 3 w，ivgtt，d2，已治療3個周期，2周期后評價療效為SD。近10 d患者出現(xiàn)左眼睜開困難，自訴有晨輕暮重表現(xiàn)，雙眼球視物時不能隨物體轉(zhuǎn)動方向，進食有嗆咳，四肢活動可，2020年10月29日為進一步治療及檢查入院。

患者有糖尿病病史15年，目前使用胰島素治療，血糖控制可，否認(rèn)其他病史，否認(rèn)食物藥物過敏史。

入院查體：T 36.7 ℃，P 86次·min-1，R 19次·min-1，BP 136/84 mm Hg（1 mm Hg = 0.133 kPa），身高178 cm，體重68 kg，體表面積1.8 m2，KPS評分90分。呼吸運動正常，意識清楚，雙眼球各方向活動差，左眼瞼下垂，右側(cè)鼻唇溝略淺，構(gòu)音不清，四肢肌力尚可，腱反射偏低，四肢末端痛覺減退，病理征未引出。

入院后行腦部MRI平掃及MRI增強提示未見轉(zhuǎn)移征象；肺CT平掃未見明顯異常。重癥肌無力譜檢測：抗骨骼肌特異性受體酪氨酸激酶抗體IgG陰性，人低密度脂蛋白受體相關(guān)蛋白4抗體IgG陰性，抗乙酰膽堿受體（acetylcholine receptor，AchR）抗體IgG陽性（0.62 nmol·L-1）。血生化檢測：丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶12.2 U·L-1，天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶24.1 U·L-1，肌酸激酶150.5 U·L-1。心電圖提示竇性心律，心電圖正常范圍?？紤]為特瑞普利單抗所致的重癥肌無力，給予甲潑尼龍琥珀酸鈉（80 mg，q 12 h，ivgtt）治療，6 d后患者左眼睜開困難癥狀較前好轉(zhuǎn)，此后激素逐漸減量，患者癥狀進一步改善。2020年11月13日給予原方案化療，未應(yīng)用特瑞普利單抗治療，患者未再出現(xiàn)肌無力表現(xiàn)。

2 討論

免疫檢查點抑制劑（immune check point inhibitors，ICIs）通過阻斷免疫系統(tǒng)中的抑制劑信號通路，重新激活并促進機體對腫瘤的免疫應(yīng)答，起到殺傷腫瘤細(xì)胞的作用[1]。常用的ICIs包括細(xì)胞毒T淋巴細(xì)胞相關(guān)抗原-4（cytotoxic T lymphocyte associated antigen-4，CTLA-4）單克隆抗體和程序性細(xì)胞死亡蛋白-1（programmed cell death-1，PD-1）單克隆抗體。正常情況下，免疫檢查點在防止免疫系統(tǒng)過度活化及維持自身穩(wěn)態(tài)方面起著至關(guān)重要的作用。因此，使用ICIs阻斷免疫檢查點的作用可能導(dǎo)致免疫相關(guān)不良事件（immune-related adverse events，irAEs）的發(fā)生[2]。其中神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)雖不常見，但若未及時干預(yù)，嚴(yán)重時可危及生命。重癥肌無力（myasthenia gravis，MG）是一種神經(jīng)肌肉接頭傳遞功能障礙所引起的疾病，屬于最常導(dǎo)致死亡的神經(jīng)系統(tǒng)irAEs。特瑞普利單抗為國產(chǎn)PD-1抑制劑，于2018年12月17日獲得國家藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)上市。本文通過1例使用PD-1抑制劑致MG的病例，探討ICIs相關(guān)MG的臨床表現(xiàn)、危險因素、發(fā)生機制及處理原則，為臨床安全用藥提供參考。

2.1 關(guān)聯(lián)性評價

一項回顧性研究[3]發(fā)現(xiàn)，ICIs單藥治療出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)的發(fā)生率為1.6%，其中PD-1抑制劑為3%。有文獻(xiàn)報道ICIs相關(guān)MG的發(fā)病率僅為0.12% ～0.20%[4]。ICIs治療后，患者首次出現(xiàn)MG癥狀的中位時間為4周（6 d ～ 16周），大部分出現(xiàn)在ICIs治療2周期后[5]。ICIs相關(guān)MG的常見臨床表現(xiàn)為眼部癥狀（50%以上的患者有上瞼下垂和/或復(fù)視）、四肢肌力減退、呼吸困難和吞咽困難[6]。59%的患者存在AchR陽性[7]。在具有典型MG臨床特征（波動性肌無力）的基礎(chǔ)上，滿足以下任意一點即可做出診斷，包括藥理學(xué)檢查、電生理學(xué)特征以及血清抗AchR等抗體檢測。故該患者重癥肌無力診斷明確。

本例患者給予特瑞普利單抗2個月余出現(xiàn)免疫相關(guān)MG，用藥與不良反應(yīng)的發(fā)生具有時間相關(guān)性；特瑞普利單抗說明書及相關(guān)文獻(xiàn)顯示該藥可致免疫相關(guān)MG，屬于已知的不良反應(yīng)類型[8]；特瑞普利單抗停藥后，經(jīng)大劑量糖皮質(zhì)激素治療，患者癥狀緩解；聯(lián)合使用的化療藥物紫杉醇（白蛋白結(jié)合型）及替吉奧既往已應(yīng)用2周期，未發(fā)生MG，且說明書及相關(guān)文獻(xiàn)亦無MG報道，也不能用其他治療、疾病進展來解釋；患者未再使用特瑞普利單抗治療。根據(jù)國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測中心《藥品不良反應(yīng)術(shù)語使用指南》[9]中藥品不良反應(yīng)關(guān)聯(lián)性評價標(biāo)準(zhǔn)，可判斷本例不良反應(yīng)的關(guān)聯(lián)性評價為“很可能”。

2.2 ICIs相關(guān)重癥肌無力的發(fā)生機制

ICIs致MG的發(fā)病機制目前尚不明確，推測可能與免疫系統(tǒng)的過度活化、抗AchR抗體的產(chǎn)生以及CTLA-4基因多態(tài)性相關(guān)[10]。有研究[11]發(fā)現(xiàn)1例納武利尤單抗治療后發(fā)展為MG的患者，其外周血中CD8+T細(xì)胞增多，而CD4+T細(xì)胞數(shù)量減少，調(diào)節(jié)性T細(xì)胞活性受到抑制，提示ICIs引起了免疫系統(tǒng)的過度激活。此外，ICIs可通過誘導(dǎo)T細(xì)胞，介導(dǎo)產(chǎn)生AchR抗體，導(dǎo)致MG的發(fā)生或惡化[12]。

2.3 ICIs致重癥肌無力的危險因素

有自身免疫性疾病病史的患者，有可能在接受ICIs治療后出現(xiàn)原發(fā)病癥狀惡化，或出現(xiàn)新的免疫相關(guān)癥狀，有時會危及生命（例如重癥肌無力）[13]。此外，與其他ICIs所致免疫相關(guān)不良事件一樣，PD-1抑制劑與CTLA-4抑制劑的聯(lián)合應(yīng)用會增加神經(jīng)系統(tǒng)不良事件的發(fā)生率[14]。

2.4 ICIs相關(guān)重癥肌無力的處理原則

當(dāng)患者發(fā)生免疫相關(guān)MG，應(yīng)立即停用ICIs治療，除輕癥患者可單獨使用膽堿酯酶抑制劑，絕大多數(shù)患者需要聯(lián)合激素和免疫抑制劑治療。對于2級重癥肌無力，對類固醇敏感的患者，可考慮重啟免疫治療。若發(fā)生3 ～ 4級不良事件，應(yīng)永久停止免疫治療。該患者只有眼部癥狀和體征，為2級重癥肌無力，雖然激素治療敏感，但在權(quán)衡利弊后未再給予特瑞普利單抗治療。

綜上，隨著ICIs的廣泛應(yīng)用，越來越多的患者出現(xiàn)irAEs。免疫相關(guān)性重癥肌無力是一種較為嚴(yán)重的irAEs，具有癥狀特異性不強、發(fā)病急、進展迅速等特點，這就要求臨床應(yīng)了解ICIs致MG的發(fā)病特點、臨床表現(xiàn)、診斷及處理原則，加強監(jiān)測，以降低用藥風(fēng)險，改善患者預(yù)后。