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    原發(fā)性心臟血管肉瘤化療聯(lián)合免疫治療1例并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

    2021-01-03 02:26:51首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院北京100053
    關(guān)鍵詞:手術(shù)

    趙 昕,錢 坤,張 毅(首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院,北京 100053)

    1 臨床資料

    患者,女性,43歲,于2021年1月無明顯誘因出現(xiàn)胸悶、胸痛,每次持續(xù)5 ~ 10 min,疼痛可放射至下頜,吸氣及活動后加重,休息后可緩解。于外院就診,行心臟超聲提示,心包少量積液。給予利尿消腫、補鉀維持電解質(zhì)平衡治療。治療后癥狀好轉(zhuǎn)?;颊哂?021年2月再次出現(xiàn)胸悶、胸痛癥狀,并伴有發(fā)熱、咳嗽、乏力等,于外院行胸部CT提示右心房可見軟組織腫塊,雙肺多發(fā)大小不等結(jié)節(jié)影,部分結(jié)節(jié)周圍可見暈征,心包積液及雙側(cè)胸腔積液。遂予心包積液及左側(cè)胸腔積液穿刺,查心包積液為血性,心包積液涂片抗酸桿菌陰性,心包積液結(jié)核分子檢測(-),利福平耐藥陰性;胸腔積液為血性,胸腔積液涂片抗酸桿菌陰性,胸水結(jié)核分子檢測(-),利福平耐藥陰性。行抗感染及對癥治療,癥狀略有緩解。行PET-CT提示右心房可見軟組織腫塊,大小約為4.4 cm×3.3 cm,放射性攝取呈環(huán)形明顯增高,最大標(biāo)準(zhǔn)攝取值(standard uptake value,SUV)為10.05,考慮惡性腫瘤,伴雙肺多發(fā)高代謝轉(zhuǎn)移灶。遂就診于我院。入院查體:生命體征平穩(wěn),頸靜脈無怒張,心肺聽診未見明顯異常。2021年3月于我院行CT引導(dǎo)下肺腫物穿刺活檢,病理提示:血管肉瘤;免疫組化結(jié)果:細(xì)胞角蛋白(cytokeratin,CK)(-),上皮膜抗原(epithelial membrane antigen,EMA)(-),波形蛋白(+),分化簇(cluster differentiation,CD)34(+),CD31(+),CD68(-),CK7(-),甲狀腺轉(zhuǎn)錄因子-1(thyroid transcription factor-1,TTF-1)(-),P40(-),S100(-),D2-40(-),Ki-67(約30%+);網(wǎng)織纖維(+)。實體瘤全靶點基因檢測結(jié)果提示:未檢測出靶向用藥相關(guān)基因變異;腫瘤突變負(fù)荷(TMB):71.46 muts·Mb-1;微衛(wèi)星不穩(wěn)定性(MSI):MSS;PD-L1表達(dá)水平:TPS < 1%;CPS < 1; 腫瘤新抗原負(fù)荷(TNB):0.63 muts·Mb-1?;颊咧委熐爸饕\斷為:原發(fā)性心臟血管肉瘤伴雙肺轉(zhuǎn)移。于2021年4月行化療聯(lián)合免疫治療,即紫杉醇(白蛋白結(jié)合型)+卡鉑+帕博利珠單抗,具體方案劑量為:紫杉醇(白蛋白結(jié)合型):400 mg,ivgtt;卡鉑:AUC = 5,ivgtt;帕博利珠單抗:200 mg,ivgtt?;颊咝?個周期化療聯(lián)合免疫治療后不良反應(yīng)較小,復(fù)查胸部CT提示病灶穩(wěn)定未見明顯進(jìn)展,治療后因患者主動選擇保守觀察,遂未行進(jìn)一步治療,目前臨床隨訪中,無進(jìn)展生存期(progression free survival,PFS)6個月。

    2 討論

    血管肉瘤(angiosarcoma,AS)是一種極為罕見且預(yù)后極差的軟組織腫瘤,多來源于血管或淋巴管內(nèi)皮細(xì)胞,其可發(fā)生在身體的各個器官和軟組織[1]。原發(fā)性心臟血管肉瘤是來源于血管內(nèi)皮的惡性腫瘤,好發(fā)于右心房[2-3]。其具有高侵襲性、進(jìn)展快、預(yù)后差等特點。該病缺乏特異性臨床表現(xiàn),心臟壓塞、心力衰竭為其常見臨床表現(xiàn),且明確診斷時多已發(fā)生轉(zhuǎn)移,以肺部轉(zhuǎn)移最為常見[4]。筆者將1例原發(fā)性心臟血管肉瘤伴雙肺轉(zhuǎn)移患者的臨床表現(xiàn)、影像學(xué)特征、治療方案等進(jìn)行整理分析,并復(fù)習(xí)相關(guān)文獻(xiàn),以期為臨床診治此類患者提供參考。

    2.1 臨床表現(xiàn)

    原發(fā)性心臟腫瘤的發(fā)病率極低,約為0.002% ~0.003%[5],其中惡性腫瘤的概率在25%。且肉瘤是原發(fā)性心臟惡性腫瘤中最常見的一種,其包括血管肉瘤、橫紋肌肉瘤等。血管肉瘤的好發(fā)年齡在30 ~ 50歲,且多見于男性[6]。研究[7]表明約89%心臟血管肉瘤最常見于右心房,多累及心包,因此多伴有心包積液,且一半的患者合并有心包填塞,上述病理性改變可導(dǎo)致胸悶、胸痛等相關(guān)癥狀。此類病人早期癥狀及體征較輕微,特異性不強,不易與其他疾病鑒別診斷,明顯臨床癥狀出現(xiàn)較晚,研究[4]表明66% ~ 89%的患者首診時已出現(xiàn)轉(zhuǎn)移,且容易沿肺動脈系統(tǒng)播散至雙肺,故肺部是最常見的轉(zhuǎn)移部位。本例患者反復(fù)出現(xiàn)胸悶、胸痛等癥狀,且發(fā)病時即出現(xiàn)心包積液及雙肺的多發(fā)轉(zhuǎn)移,這與文獻(xiàn)報道相符。

    2.2 輔助檢查

    早期發(fā)現(xiàn)心臟腫瘤的首選方法是超聲心動圖,可以明確腫瘤的大小、位置、活動度及與心內(nèi)各結(jié)構(gòu)的關(guān)系,經(jīng)胸超聲心動圖對原發(fā)性心臟腫瘤的診斷敏感性約為75%[8],但由于該病極為罕見,受限于操作者經(jīng)驗,難以第一時間準(zhǔn)確判斷,且超聲在顯示腫瘤向心腔內(nèi)外擴展情況及與周圍組織關(guān)系方面也并不全面。CT上血管肉瘤通常表現(xiàn)為不規(guī)則分葉狀腫塊,常起源于右心房游離壁。胸部CT具有掃描成像快、結(jié)果客觀等特點,且可同時顯示雙肺轉(zhuǎn)移情況,故經(jīng)常用于原發(fā)性心臟腫瘤的初步診斷及肺轉(zhuǎn)移的初篩。MRI典型表現(xiàn)為不均質(zhì)軟組織信號影,其內(nèi)可見出血及壞死信號,T1加權(quán)像常表現(xiàn)為與心肌等信號,T2加權(quán)像表現(xiàn)為高信號,MRI在原發(fā)性心臟血管肉瘤對周圍組織侵犯及浸潤方面的評估存在優(yōu)勢,推薦用于心臟腫瘤手術(shù)前的評估[9-10]。PET-CT對心臟腫瘤良惡性的鑒別以及評估全身轉(zhuǎn)移的情況具有重要意義。本例患者超聲心動圖結(jié)果未提及心臟腫物,可能與當(dāng)時腫物較小,且存在心包積液的干擾,以及該病發(fā)病率低,操作者經(jīng)驗不足等因素相關(guān)。行胸部CT提示右心房可見軟組織腫塊,雙肺多發(fā)疑似轉(zhuǎn)移灶,后進(jìn)一步行PETCT提示右心房腫物及雙肺轉(zhuǎn)移灶高代謝,均提示心臟惡性腫瘤伴雙肺轉(zhuǎn)移。由于該患者已出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移故不首先考慮手術(shù)切除,且患者拒絕姑息性手術(shù)切除,故未行進(jìn)一步MRI評估腫物與周圍組織的關(guān)系。

    2.3 病理特征

    人凝血因子Ⅷ相關(guān)抗原(Ⅷ-R Ag)、CD34、CD31、Vimentin是診斷血管肉瘤的常用抗體,CD34和CD31的敏感性及特異性高于Ⅷ-R Ag,CD31的特異性高于CD34。而S-100、HMB-45、EMA、CK以及TTF等也常用于血管肉瘤與其他病變的鑒別診斷。該病例免疫組化結(jié)果顯示Vimentin、CD34、CD31均為陽性,而CK、EMA、CD、CK7、TTF-1、P40、S100、D2-40均為陰性,符合血管肉瘤的免疫組化特點。

    2.4 手術(shù)治療

    由于心臟血管肉瘤生長迅速,易浸潤心臟及其鄰近器官,以及目前暫無非常有效地治療方法,所以預(yù)后較差。目前對于原發(fā)性心臟血管肉瘤尚無明確統(tǒng)一的最佳治療方案,大多數(shù)研究報道都比較傾向于包括手術(shù)在內(nèi)的化療、靶向治療、免疫治療在內(nèi)的全身治療及放療的綜合療法[11],其效果優(yōu)于單一治療方案[12]。如無明顯轉(zhuǎn)移,無明顯手術(shù)禁忌癥,根治性手術(shù)被認(rèn)為是最重要的治療方法,術(shù)后患者中位生存期為17 ~24個月[13-14]。對已發(fā)生轉(zhuǎn)移的患者,單純姑息性手術(shù)切除效果較差,其中位生存期僅為6 ~ 7個月[14-15]。故是否進(jìn)行根治性切除是影響預(yù)后的重要因素,其他影響預(yù)后的因素還包括病變部位,是否壞死或轉(zhuǎn)移,治療方案的選擇等。而年齡、性別和病理分級并不影響預(yù)后[16]。該例患者由于確診時已發(fā)現(xiàn)有雙肺的轉(zhuǎn)移,考慮到姑息性手術(shù)切除創(chuàng)傷較大且預(yù)后不佳,且患者本人及家屬拒絕手術(shù)方案,故未行手術(shù)切除。

    2.5 化療方案

    血管肉瘤化療方案目前尚無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn),有研究[14]表明不能行根治性手術(shù)治療的患者,可選擇鉑類、多柔比星、紫杉醇、甲氨蝶呤等細(xì)胞毒性藥物進(jìn)行治療。紫杉烷具有較好的抗血管生成活性,故在血管肉瘤的治療中起到重要作用。研究[17]表明紫杉烷類藥物(如紫杉醇)的化療效果較好,與手術(shù)和放療相比,總體生存率也有顯著提高。鉑類藥物可導(dǎo)致脫氧核糖核酸合成受阻從而達(dá)到抗腫瘤作用,且二代鉑類(如卡鉑)由于其具有較低的毒副作用,因此在臨床治療中多為首選。但一般單獨應(yīng)用鉑類效果并不顯著,多采用與紫杉醇的聯(lián)用從而達(dá)到最佳治療效果。以此為基礎(chǔ),本例患者的化療藥物選擇為紫杉醇(白蛋白結(jié)合型)+卡鉑,用藥后化療的相關(guān)不良反應(yīng)較小,且目前情況表明其化療反應(yīng)性及臨床療效較好,與相關(guān)文獻(xiàn)報道相符。

    2.6 免疫治療

    隨著腫瘤學(xué)、免疫學(xué)等相關(guān)學(xué)科的迅速發(fā)展和交叉滲透,腫瘤免疫治療取得了突飛猛進(jìn)的發(fā)展,成為繼手術(shù)、放療、化療后又一種重要的抗腫瘤手段。其中程序性死亡受體-1(programmed cell death receptor-1,PD-1)及其配體1(programmed cell death ligand,PD-L1),在腫瘤治療中取得了突破性進(jìn)展[18]。針對腫瘤的免疫治療是當(dāng)前研究的熱點,但目前關(guān)于免疫治療在血管肉瘤方面的研究尚屬起步階段,多為少數(shù)病例的報道,大規(guī)模的臨床研究還有待進(jìn)一步開展。免疫檢查點抑制劑治療血管肉瘤目前依舊處于臨床試驗階段,有研究[19]表明內(nèi)臟及皮膚血管肉瘤的患者在接受PD-1抗體治療后可獲得顯著療效,提示該類藥物在本病治療中的潛力。一項研究[20]表明,血管肉瘤患者的PD-1及PD-L1的表達(dá)與患者預(yù)后呈顯著相關(guān)性。但另一項報道提示1例PD-L1陰性的頭皮血管肉瘤患者,在使用納武利尤單抗治療其伴發(fā)的鱗狀細(xì)胞癌過程中,也意外的達(dá)到了血管肉瘤的臨床癥狀完全緩解的目的[21]。另一項關(guān)于接受免疫治療有效的頭頸部血管肉瘤的病例研究中,約63.4%的病例TMB水平較高,約33%的病例PD-L1表達(dá)[22],表明目前在血管肉瘤的免疫治療中亟需找出準(zhǔn)確性更高的生物標(biāo)志物來預(yù)測療效,這也是未來需要重點研究的方向。上述研究表明采用抗PD-1抗體對血管肉瘤進(jìn)行治療可能是一種全新且積極的治療方向。本例患者的基因檢測免疫治療相關(guān)結(jié)果顯示:TMB:71.46 muts·Mb-1;MSI:MSS;PD-L1表達(dá)水平:TPS < 1%;CPS < 1; 腫瘤新抗原負(fù)荷(TNB):0.63 muts·Mb-1;故考慮選擇PD-1抗體帕博利珠單抗進(jìn)行治療。

    2.7 化療聯(lián)合免疫治療

    目前國內(nèi)外文獻(xiàn)鮮有關(guān)于化療+免疫聯(lián)合治療心臟血管肉瘤的相關(guān)研究,由于該疾病進(jìn)展速度快,且患者已出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移情況,故失去手術(shù)機會。結(jié)合上述關(guān)于該病的化療及免疫治療的相關(guān)文獻(xiàn)報道,考慮采用化療聯(lián)合免疫治療,醫(yī)師充分同患者及家屬交代相關(guān)情況后,患者及家屬考慮采用此種治療方案。截至到本文寫作時,該患者PFS 6個月已基本同接受姑息性切除患者的生存期持平。提示本例患者使用化療聯(lián)合免疫治療方案既是對既往相關(guān)研究結(jié)果的驗證,也是在此基礎(chǔ)上開拓創(chuàng)新,為今后的相關(guān)研究積累寶貴經(jīng)驗。

    綜上,原發(fā)性心臟血管肉瘤由于其罕見發(fā)病率且癥狀出現(xiàn)較晚、特異性差,目前相關(guān)診療難度較大,此外,包括手術(shù)及化療在內(nèi)的傳統(tǒng)治療方案的效果往往不能令人滿意,而傳統(tǒng)化療聯(lián)合新興的免疫治療為該病的治療帶來希望,未來還需通過更多相關(guān)的基礎(chǔ)與臨床實驗研究來進(jìn)一步完善該病的治療方案及共識。

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